阿司匹林乙酰水楊酸的制備

1、阿司匹林（乙酰水楊酸）的制備,1.學(xué)習(xí)酯化反應(yīng)的基本原理2.學(xué)習(xí)簡單的有機(jī)合成及抽濾操作。,一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?二、實(shí)驗(yàn)原理,阿斯匹林是一種止痛、退熱和抗炎藥。早在18世紀(jì)，人們就已經(jīng)從柳樹皮中提取了水楊酸，并發(fā)現(xiàn)它的作用，不過它對人的腸胃刺激作用很大。后來，人們發(fā)現(xiàn)了其中的有效成分為水楊酸，并成功地合成出了替代水楊酸的有效藥物——乙酰水楊酸，并用它與添加劑配合制造了效果更好的藥物阿司匹林。通過醋酸中的羧基（—COOH）與水楊酸中的羥

2、基（—OH）發(fā)生酯化反應(yīng)就可制得阿斯匹林中的有效成分乙酰水楊酸：,由于酯化反應(yīng)為可逆反應(yīng)，故以上反應(yīng)中所得的乙酰水楊酸產(chǎn)率不高。在實(shí)驗(yàn)中若以醋酐代替醋酸，醋酐將與酯化反應(yīng)的產(chǎn)物水作用生成醋酸，從而促進(jìn)酯化反應(yīng)向右進(jìn)行，使產(chǎn)率提高。另外，加入濃磷酸作催化劑可以加快反應(yīng)．,乙酰水楊酸常溫下為固體，微溶于水，可以通過結(jié)晶法分離出來。但是在生成乙酰水楊酸的同時，也生成少量的聚合物副產(chǎn)物。乙酰水楊酸與碳酸氫鈉反應(yīng)生成可溶性鈉鹽，而副產(chǎn)物聚合物不溶

3、于碳酸氫鈉，這種性質(zhì)上的差別可用于純化乙酰水楊酸。沒有發(fā)生反應(yīng)的水楊酸，可以在純化和重結(jié)晶過程中除去。水楊酸可與FeCl3反應(yīng)生成深色配位化合物；而乙酰水楊酸的酚羥基已被?；?，不再與FeCl3發(fā)生反應(yīng)，這種性質(zhì)上的差別可用于鑒定水楊酸雜質(zhì)。本實(shí)驗(yàn)中采用冰醋酸和水樣酸作為反應(yīng)原料。,相關(guān)知識介紹：,拜耳（1863年在德國創(chuàng)建）一個多世紀(jì)前開發(fā)了全球最著名的止痛藥———阿司匹林。中國是拜耳在亞洲的第二大單一市場，年銷售額約為5億歐元，拜耳

4、已與中方組建了12家合資企業(yè)。阿斯匹林從發(fā)明至今已有百年的歷史，在這100年里，它從一個治療頭痛的藥物，直至被飛往月球的“太陽神十號”作為急救藥品之一。人們不斷地發(fā)現(xiàn)阿斯匹林的新效用，它因此被稱為“神奇藥”。 阿斯匹林的發(fā)明起源于隨處可見的柳樹。在中國和西方，人們自古以來就知道柳樹皮具有解熱鎮(zhèn)痛的神奇功效，在缺醫(yī)少藥的年代里，人們常常將它作為治療發(fā)燒的廉價“良藥”，在許多偏遠(yuǎn)的地方，當(dāng)產(chǎn)婦生育時，人們也往往讓她咀嚼柳樹皮，

5、作為鎮(zhèn)痛的藥物。 　　人們一直無法知道柳樹皮里究竟含有什么物質(zhì)，以致于具有這樣神奇的功效，直至1800年，人們才從柳樹皮中提煉出了具有解熱鎮(zhèn)痛作用的有效成分――水楊酸。1898年，德國化學(xué)家霍夫曼用水楊酸與醋酐反應(yīng)，合成了乙酰水楊酸，1899年，德國拜耳藥廠正式生產(chǎn)這種藥品，取商品名為Aspirin，這就是醫(yī)院里最常用的藥物——阿斯匹林。,根據(jù)拜耳公司的官方歷史，霍夫曼的研究動力來源于他的父親服用水楊酸時候?qū)λ幍膹?qiáng)烈味道和副

6、作用的抱怨?；舴蚵€有另一個著名的成就。他用同樣的方法合成了乙酰嗎啡。當(dāng)時的醫(yī)生剛剛開始注意到嗎啡的成癮性，霍夫曼的乙酰嗎啡很快就被拜耳公司以非上癮性嗎啡投入市場。 Aspirin一經(jīng)問世就風(fēng)靡世界，成為最常用的藥物之一，發(fā)現(xiàn)Aspirin作用的1982年諾貝爾獎得主文尼說，全世界每年要消耗45000噸Aspirin 。 　近年來，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展， Aspirin越來越多的新用途被逐步發(fā)現(xiàn)。首先是能降低心肌缺血患

7、者的死亡率，因此，目前以Aspirin為男女性冠心病患者的二級預(yù)防藥。另外它可增加老年人的認(rèn)知功能，國外對65歲以上7671位老年人的研究結(jié)果表明，服阿司匹林組認(rèn)知功能測分結(jié)果高于未服用藥物組，且癡呆癥患病率也低。臨床上，阿司匹林還對直腸癌有良好的治療效果，還可用于治療腳癬、偏頭痛、下肢靜脈曲張引起的潰瘍等。　　需要指出的是，口服小劑量阿司匹林會引起上消化道出血以及過敏反應(yīng)仍是一個在臨床上棘手的問題，盡管阿司匹林這個老藥新用前途廣闊，

8、但慎用仍是不可忽略的。,作用機(jī)制,本品是不可逆花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑，抑制前列腺素的生物合成。它的胃腸道副反應(yīng) 正是由于胃粘膜前列腺素(主要是PGI2)的合成受到抑制，局部血流減少及缺血所致。實(shí) 驗(yàn)表明，高濃度乙酰水楊酸能抑制血管空中環(huán)氧酶，它同時抑制或減少了血小板中具有強(qiáng) 大的血小板聚集及血栓形成功能的血栓素A2 (TXA2)的合成，因而有抗血小板聚集及血栓形成的作用。本品可預(yù)防心肌梗死及動脈血栓。,三、儀器與藥品,儀器：250 cm

9、3錐形瓶（烘干），10 cm3量筒（烘干），布氏漏斗，吸濾瓶，水泵，水浴鍋，溫度計試劑：水楊酸，冰醋酸，85％磷酸，飽和NaHCO3溶液，濃鹽酸，1％ FeCl3溶液,物理常數(shù),四、實(shí)驗(yàn)步驟,1．阿司匹林的制備 取250cm3干燥錐形瓶一只，先后加入2.0g水楊酸，5.0cm3醋酐，再加入5滴85%磷酸作催化劑。將錐形瓶放在75℃左右的水浴鍋內(nèi)加熱，并用玻璃棒不斷攪拌錐形瓶中的液體，保持該溫度15min，使反應(yīng)進(jìn)

10、行得完全。加入2cm3水，在75℃左右的水浴鍋內(nèi)加熱20min，以除去剩余醋酸。 當(dāng)乙酸蒸汽停止放出后，將錐形瓶從水浴中取出，加入20 cm3水，冷卻后即有結(jié)晶生成，把錐形瓶放在冰水中以加速結(jié)晶。如果不結(jié)晶，可用玻棒磨擦錐形瓶的內(nèi)壁并將錐形瓶置于冰浴中冷卻以使結(jié)晶產(chǎn)生。待結(jié)晶完全后減壓過濾，濾渣即為粗產(chǎn)品。待濾液抽干時減慢抽濾速度，將5cm3經(jīng)冰浴冷卻過的去離子水均勻地倒在晶體上，洗滌晶體，如此重復(fù)幾次，繼續(xù)抽吸將

11、溶劑盡量抽干。然后將粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到表面皿上風(fēng)干。,2．阿司匹林的提純 將粗產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到100 cm3燒杯中，在攪拌下慢慢加入25 cm3飽和碳酸鈉溶液，繼續(xù)攪拌幾分鐘，直至無二氧化碳?xì)馀萆?。減壓過濾，副產(chǎn)物聚合物應(yīng)被濾出，用5～10cm3水沖洗漏斗，合并濾液，倒入燒杯中，在攪拌下慢慢加入約15 cm3HCl溶液至pH<2，即有乙酰水楊酸沉淀析出。將燒杯置于冰浴中冷卻，使結(jié)晶完全。減壓過濾，盡量抽去濾液，再用冷

12、水洗滌2～3次，抽干水分。將晶體轉(zhuǎn)移到表面皿上晾干，稱重。3．阿司匹林的檢驗(yàn)與紅外光譜分析 取幾粒晶粒加入盛有5cm3水的試管中，加入1～2滴1％ FeCl3溶液，觀察有無顏色反應(yīng)。 取少許干燥后的晶體進(jìn)行紅外光譜分析。,實(shí)驗(yàn)結(jié)果,產(chǎn)率計算：理論產(chǎn)量：2.6 g實(shí)際產(chǎn)量：？產(chǎn)率：產(chǎn)率 = ？/2.6×100 % = ？,五、注意事項(xiàng),1.儀器要全部干燥，藥品也要實(shí)現(xiàn)經(jīng)干燥處

13、理，醋酐要使用新蒸餾的，收集139~140℃的餾分。 2.本實(shí)驗(yàn)中要注意控制好溫度(水溫<90℃),否則將增加副產(chǎn)物的生成，如水楊酰水楊酸、乙酰水楊酰水楊酸、乙酰水楊酸酐等。 3.冰醋酸和磷酸具有腐蝕性，如不慎濺在手上，可用大量水沖洗后，再用肥皂和水充分洗滌。,六、思考題,1．三次抽濾操作中，目標(biāo)產(chǎn)物分別在濾紙上還是在濾液中？為什么？2．如果有人在合成中使用5.0g水楊酸和過量冰醋酸，產(chǎn)物有多少？3．乙酰化反應(yīng)中