mip1β對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的影響

1、題目：MIP-1β對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的影響,,,關(guān)鍵詞,MIP-1β（巨噬細(xì)胞炎癥因子-1β）；RA，rheumatoid arthritis（類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）；炎癥因子IL-1β,MIP-1β,巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-β（MIP-1β），是CC趨化因子家族中的成員，能特異性趨化淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞向炎癥部位遷移。了解MIP-1β在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制，IL-1β與MIP-1β在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的信號(hào)通路有可能為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療找

2、到新的有效方法。,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)，是一種可累及全身的慢性、炎癥性自身免疫性疾病，病因及其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，以慢性、對(duì)稱(chēng)性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕±硖卣鳌?研究意義：,目前為止,RA的病因及其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。近年來(lái),大量的研究表明,MIP-1β與RA有密切相關(guān)，由此可知，了解MIP-1β及其在RA上的作用機(jī)制有著重要的意義。,全文概要,MIP-1β的結(jié)構(gòu)特

3、點(diǎn)MIP-1β的生物學(xué)活性MIP-1β的 CCR5受體MIP-1β在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的作用IL-1β與MIP-1β在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的信號(hào)通路,,CC趨化因子家族,,,MIP-1,,,,,,,MIP-1α,MIP-1β,,MIP-1β的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),MIP-1β位于人體17號(hào)染色體上，被CCL4基因所編碼，又被命名為CCL4，屬于前炎性趨化因子。,,單核巨噬細(xì)胞,中性粒細(xì)胞,,,淋巴細(xì)胞,單核巨噬細(xì)胞,,,MIP-1β,,趨化,,

4、,,炎癥部位,遷移,MIP-1β與MIP-1β受體CCR5,MIP-1β生物學(xué)效應(yīng)主要是通過(guò)CCR5受體信號(hào)實(shí)現(xiàn)的，CCR5是一個(gè)G蛋白偶聯(lián)的細(xì)胞趨化蛋白受體，表達(dá)在Th1淋巴細(xì)胞，巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞上。MIP-1β與受體CCR5結(jié)合使得鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流，還可以通過(guò)激活P38MAPK和JNK信號(hào)，活化AP-1調(diào)節(jié)炎癥基因的表達(dá)。,MIP-1β相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制,1. 成纖維細(xì)胞 2. 關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞 3.中性粒細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞

5、4.中樞神經(jīng)系統(tǒng),MIP-1β在不同部位的調(diào)節(jié)機(jī)制,MIP-1β相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制,炎癥因子（TNF-α，IL-1β）刺激滑膜成纖維細(xì)胞能高表達(dá)MIP-1β。IL-1β通過(guò)激活NF-κB信號(hào)，誘導(dǎo)人的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞表達(dá)趨化因子（MIP-1β，MIP-1α，MCP-1）。LPS能刺激中性粒細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞分泌IL-1β 和MIP-1β。在中樞系統(tǒng)疾病中，炎癥因子IL-1β能誘導(dǎo)早期的趨化因子（MIP-1β，MIP-1α，）表達(dá)，高表達(dá)

6、的趨化因子能募集炎癥細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),進(jìn)而調(diào)節(jié)HIV對(duì)中樞系統(tǒng)感染。,MIP-1β相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制,IL-1β： 1）IL-1β不但誘發(fā)RA，還可激活破骨細(xì)胞，加速RA的發(fā)展。 2）炎性細(xì)胞因子IL-1β與受體IL-1R結(jié)合，激活核因子（NF-κB），JNK和P38MAPK信號(hào)，從而調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。,MIP-1β相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制,MIP-1β相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制,巨噬細(xì)胞與RA有密切關(guān)系，在RA的滑膜組織中募集大量的巨噬細(xì)

7、胞，被激活的巨噬細(xì)胞能表達(dá)炎癥因子（IL-1β）和分泌趨化因子MIP-1β，同時(shí)巨噬細(xì)胞的表面能表達(dá)趨化因子受體CCR5，趨化因子MIP-1β與其受體結(jié)合能特定趨化巨噬細(xì)胞向炎癥部位募集，從而加速了RA的發(fā)生發(fā)展。,MIP-1β與自身疾病的關(guān)系,1.與艾滋病之間的關(guān)系2.與RA 之間的關(guān)系,MIP-1β在HIV-1誘導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞中高表達(dá)，高表達(dá)的MIP-1β與受體CCR5結(jié)合抵抗HIV-1的感染；HIV感染后HIV gp120激

8、活巨噬細(xì)胞受體CCR5，MIP-1β與激活的CCR5結(jié)合通過(guò)JNK和P38MAPK信號(hào)，從而活化AP-1調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[16]。,與艾滋病之間的關(guān)系,,HIV-1誘導(dǎo) CD8+T細(xì)胞

9、 誘導(dǎo) MIP-1β + CCR5受體 AP-1調(diào)節(jié)基因,,,,,,,,,,,,,HIV感染,HIVgp120,MIP-1β與RA的關(guān)系,研究發(fā)現(xiàn)，在RA的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，MIP-1β在RA病人的外周血,滑膜組織以及滑膜液被檢測(cè)出高表達(dá)，表明

10、MIP-1與RA的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。,,MIP-1β與免疫細(xì)胞 (如巨噬細(xì)胞) 表面受體的CCR5結(jié)合后，激活了JAK的激酶功能，導(dǎo)致對(duì)其自身的磷酸化，STAT-1蛋白結(jié)合到被磷酸化的受體上，STAT-1被JAK磷酸化；被磷酸化的STAT-1蛋白結(jié)合到另一個(gè)被磷酸化的STAT-1蛋白上（二聚化）并易位到細(xì)胞核中，在細(xì)胞核中，結(jié)合到DNA上并啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。,,,,,,MIP-1β,CCR 5 受體,,JAK的激酶功能,STAT-1蛋白,

11、+,,激活,,,自身磷酸化,,+,,二聚化,,易位到細(xì)胞核結(jié)合到DNA上并啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄,其他方面的聯(lián)系,MIP-1β與CCR5結(jié)合后，能趨化Th1細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞等其他炎癥細(xì)胞進(jìn)入滑膜，同時(shí)還能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成和分泌促炎因子（如IL-1β、TNF-α）,,研究顯示，在紅斑狼瘡病人的血清中檢測(cè)到MIP-1β及其受體CCR5的高表達(dá)，MIP-1β與其受體CCR5結(jié)合后趨化細(xì)胞的游動(dòng)，使得炎癥細(xì)胞定向向炎癥部位募集，進(jìn)而使得病情