免疫調(diào)節(jié)耐受

1、復(fù)習(xí),體液免疫初再次應(yīng)答比較？抗原提呈途徑？,思考題,固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的主要特點(diǎn)有哪些不同？,第十一章 免疫耐受第十二章 免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié),第十一章 免疫耐受,1959年，Burnet提出克隆排除學(xué)生，解釋自身免疫耐受現(xiàn)象。,在胚胎發(fā)育過(guò)程中，體內(nèi)形成能識(shí)別各種抗原的細(xì)胞系。在胚胎期，免疫細(xì)胞與自身抗原接觸則被清除或抑制，成為“禁忌克隆”。出生后，對(duì)非已抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答是由于非已抗原能選擇具有相應(yīng)受體的免疫細(xì)胞。

2、自身免疫病的發(fā)生是因?yàn)椤敖煽寺　比ヒ种啤?主要內(nèi)容,免疫耐受的概念免疫耐受的發(fā)現(xiàn)和人工誘導(dǎo)的免疫耐受免疫耐受的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)影響免疫耐受形成的因素免疫耐受的機(jī)制免疫耐受與臨床,★,immunological tolerancetolerogen natural toleranceacquired tolerance,一、概念,immunological tolerance ：是機(jī)體免疫系統(tǒng)接受某種抗原作用后產(chǎn)生的特異性免

3、疫無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。 tolerogen：引起免疫耐受的抗原。 自身抗原誘導(dǎo)天然耐受(natural tolerance)。 外來(lái)抗原誘導(dǎo)獲得性耐受(acquired tolerance)。,免疫耐受和免疫抑制的比較,免疫耐受只對(duì)特定的抗原不應(yīng)答，并不影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的整體功能。免疫抑制是對(duì)免疫系統(tǒng)的普遍抑制，針對(duì)任何抗原均不反應(yīng)或反應(yīng)減弱，非特異性。,二、免疫耐受的發(fā)現(xiàn)和人工誘導(dǎo)的免疫耐受,,,Owen于1945年首先報(bào)道了在胚胎

4、期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象,胚胎期、新生期接觸抗原導(dǎo)致免疫耐受,三、免疫耐受的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ),,T、B細(xì)胞接受不同劑量TD抗原或TI抗原刺激后產(chǎn)生的免疫耐受的特點(diǎn)：高劑量TD抗原能使T、B兩種細(xì)胞均產(chǎn)生免疫耐受。低劑量TD抗原只能使T細(xì)胞產(chǎn)生耐受，不能使 B細(xì)胞產(chǎn)生耐受。高劑量TI抗原只能使B細(xì)胞產(chǎn)生耐受。低劑量TI抗原不能使T細(xì)胞也不能使B細(xì)胞產(chǎn)生耐受。,四、影響免疫耐受形成的因素,抗原因素,抗原類型：非聚合形式的可溶性

5、抗原易于誘導(dǎo)免疫耐受?？乖瓌┝浚焊邘褪埽╤igh-zone tolerance）和低帶耐受（low-zone tolerance）。,,抗原的注射途徑：靜脈注射最易誘導(dǎo)耐受，腹腔次之，皮下和肌肉注射最難。另外，口服抗原可形成“耐受分離”即局部粘膜免疫，卻導(dǎo)致全身免疫耐受。抗原的持續(xù)存在抗原決定基的特點(diǎn)：不同抗原其表位的特性不同，誘導(dǎo)耐受的能力也不同,,機(jī)體方面的因素,年齡因素：即與機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育程度有關(guān)，胚胎期最易，新生期次

6、之，成年期最難。遺傳因素：動(dòng)物種屬和品系 免疫抑制措施的聯(lián)合應(yīng)用：常用的方法有全身淋巴組織的照射,應(yīng)用抗淋巴細(xì)胞血清, 抗T細(xì)胞抗體以及使用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素等免疫抑制藥。,五、 免疫耐受的形成機(jī)制,中樞免疫耐受外周免疫耐受,中樞耐受（central tolerance):未成熟T、B淋巴細(xì)胞在中樞免疫器官中與自身抗原結(jié)合相互作用后形成的免疫耐受。,外周耐受（peripheral tolerance):發(fā)育中的和成

7、熟T、B淋巴細(xì)胞，在外周免疫器官中與外源性抗原或自身抗原相互作用后形成的免疫不應(yīng)答狀態(tài)。,,克隆排除學(xué)說(shuō)T細(xì)胞免疫耐受B細(xì)胞免疫耐受,1959年，Burnet提出克隆排除學(xué)生，解釋自身免疫耐受現(xiàn)象。,在胚胎發(fā)育過(guò)程中，體內(nèi)形成能識(shí)別各種抗原的細(xì)胞系。在胚胎期，免疫細(xì)胞與自身抗原接觸則被清除或抑制，成為“禁忌克隆”。出生后，對(duì)非已抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答是由于非已抗原能選擇具有相應(yīng)受體的免疫細(xì)胞。自身免疫病的發(fā)生是因?yàn)椤敖煽寺　比ヒ种?/p>

8、。,,,,,陽(yáng)性選擇和陰性選擇,B細(xì)胞自身耐受: 克隆排除（clonal deletion）,未成熟B cell 識(shí)別多價(jià)自身抗原,凋亡產(chǎn)生克隆排除,,,Y,B細(xì)胞自身耐受: 克隆無(wú)能（clonal anergy),,,,,,,Y,Y,Y,,無(wú)能的 B cell,IgD 正常 IgM 低,未成熟B cell 識(shí)別可溶性自身 Ag,,,,,,,,,,,IgM,IgD,IgD,IgD,,,機(jī)體對(duì)組織特異性自身抗原的免疫耐受,物理或免疫屏

9、障作用(immunity privilege,免疫豁免）：免疫隔離部位的抗原在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答?？寺o(wú)能(clonal anergy)：T細(xì)胞的充分活化需要雙信號(hào)刺激，僅有第一信號(hào)刺激而缺乏第二信號(hào)時(shí), 不能誘導(dǎo)T細(xì)胞充分活化, 處于克隆無(wú)能狀態(tài)。多數(shù)克隆無(wú)能細(xì)胞發(fā)生凋亡, 而被克隆清除。,免疫忽視（immunological ignorance)：體內(nèi)有一類組織特異性抗原, 其濃度不足以誘導(dǎo)初始T細(xì)胞發(fā)生耐受, 即不能導(dǎo)致應(yīng)答

10、克隆的消除或無(wú)能, 但其濃度足以活化效應(yīng)T細(xì)胞, 而有致自身免疫病的危險(xiǎn)。這種自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異性抗原并存, 而在正常情況下, 不致自身免疫的狀態(tài)稱免疫忽視。,機(jī)體對(duì)外源性抗原和自身抗原的免疫耐受,活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡引起的免疫耐受抑制性受體CTLA-4表達(dá)引起的免疫耐受抑制性細(xì)胞因子誘導(dǎo)的免疫耐受,,T細(xì)胞外周耐受機(jī)制,Clonal anergyImmunological ignoranceImmunity pri

11、vilegeRegulatory TcellAICD,B細(xì)胞外周耐受機(jī)制,Clonal deletionLack of the aid of help T cellClonal anergyReceptor editing,前B細(xì)胞再骨髓中發(fā)育至不成熟B細(xì)胞，若后者的BCR能與骨髓細(xì)胞表面的自身抗原發(fā)生反應(yīng)，則該細(xì)胞的成熟被阻滯，被阻滯細(xì)胞通過(guò)Ig輕鏈基因重組，轉(zhuǎn)換機(jī)制可改變其受體特異性，這個(gè)過(guò)程稱為受體編輯,六、免疫耐受與臨

12、床醫(yī)學(xué),建立免疫耐受,口服抗原靜脈注射抗原移植骨髓及胸腺防止感染誘導(dǎo)產(chǎn)生特異拮抗性免疫細(xì)胞使用自身抗原肽拮抗劑,打破免疫耐受,免疫原及免疫應(yīng)答分子用于腫瘤的治療細(xì)胞因子及其抗體的應(yīng)用,本章小結(jié),免疫耐受是T、B細(xì)胞對(duì)抗原的特異不應(yīng)答表現(xiàn)。建立免疫耐受可用于自身免疫病等疾病的治療。打破免疫耐受可在抗感染、抗腫瘤免疫中發(fā)揮作用。,第十二章 Immunoregulation,Page 116,免 疫 調(diào) 節(jié)免疫調(diào)節(jié)（imm

13、une regulation,immunoregulation）是指在免疫應(yīng)答過(guò)程中，免疫系統(tǒng)內(nèi)部各種免疫細(xì)胞和免疫分子之間通過(guò)相互促進(jìn)，相互制約而使機(jī)體對(duì)抗原刺激產(chǎn)生最適應(yīng)答的復(fù)雜生理過(guò)程。在遺傳基因控制和神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)參與下完成。,免疫調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)為： 在排除抗原性異物時(shí)，激活并增強(qiáng)免疫應(yīng)答；抗原異物排除后，使免疫應(yīng)答自限、減弱以至終止。,整體（即神經(jīng)－內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)）；細(xì)胞（如TH、TS、M?等）；分子（Ag－MH

14、C分子復(fù)合體、CD分子、粘附分子、CK、補(bǔ)體系統(tǒng)、Ig獨(dú)特型∕抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)、Fas∕FasL系統(tǒng)等）； 基因（如免疫應(yīng)答基因）,,免疫調(diào)節(jié)涉及以下幾個(gè)不同水平的調(diào)控作用：,一、 抗原、抗體對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)二、免疫細(xì)胞對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)三、細(xì)胞凋亡對(duì)免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié) 四、神經(jīng)--內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用,本章內(nèi)容包括：,一、 抗原、抗體對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié),（一）抗原對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用1、抗原性質(zhì)、劑量和免疫途徑對(duì)免疫應(yīng)

15、答調(diào)節(jié)2、結(jié)構(gòu)相似抗原之間競(jìng)爭(zhēng),* 抗原的性質(zhì)* 人工合成肽段可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。,抗原的調(diào)節(jié)作用 ——是調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的最關(guān)鍵因素,Ag? ?刺激Ag? ?抑制,抗原結(jié)構(gòu)改變引起的免疫抑制,（二）抗體的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用,Ab對(duì)體液免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié)Ag-Ab復(fù)合物對(duì)體液免疫應(yīng)答的負(fù)反饋調(diào)節(jié)獨(dú)特型-抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié),,（1）Ab? ?抑制Ab產(chǎn)生；Ab? ?促進(jìn)Ab產(chǎn)生,（2） AgAb,“封阻”

16、作用受體交聯(lián),二、免疫細(xì)胞對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié),（一）通過(guò)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)1、CD4+Th細(xì)胞和CD4+CD25+Tr細(xì)胞2、CD8+CTL細(xì)胞3、NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞（二）抑制性受體介導(dǎo)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)ITAM；ITIMCTLA-4；Fcγ R-ⅡB；KIR2D/3DL和CD94/NKG2A,活化T細(xì)胞表達(dá)CTLA-4，限制T細(xì)胞過(guò)度激活,FcγRⅡ-B：抑制性受體，胞內(nèi)段帶有ITIM。,KIR與CD94/NKG2A：自然殺傷細(xì)胞