化療后中性粒細(xì)胞缺乏并發(fā)熱的治療

1、化療后中性粒細(xì)胞缺乏并發(fā)熱的治療,,內(nèi) 容,,腫瘤病人感染的特點(diǎn),,中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南要點(diǎn)解讀,,小 結(jié),腫瘤病人感染的特點(diǎn),宿主的易感因素主要的病原學(xué)類型腫瘤并發(fā)感染的臨床特點(diǎn),宿主易感因素,(1)與原發(fā)惡性腫瘤相關(guān)的免疫缺陷(2)中性粒細(xì)胞減少(3)粘膜屏障的破壞(4)皮質(zhì)激素和其它淋巴毒性藥物(5)造血干細(xì)胞移植(6)脾切除和功能性無脾,病原學(xué)特點(diǎn),60s,70s: 以 G-

2、菌(腸桿菌科、銅綠假單胞菌)為主80s—至今：G+菌開始有上升的趨勢 原因?yàn)椋簭V泛應(yīng)用留置靜脈導(dǎo)管 廣泛采用抗G-菌藥物預(yù)防等,,G+菌主要有：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、腸球菌（包括VRE）、鏈球菌屬G-菌依然主導(dǎo)：大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等真菌感染：主要致病菌為念珠菌，曲霉菌耐藥菌增多：綠膿桿菌和腸桿菌對(duì)第三代

3、頭孢菌素的耐藥率均達(dá)到9%～16%，個(gè)別甚至達(dá)30%以上混合感染多,腫瘤并發(fā)感染的臨床特點(diǎn),(1) 臨床表現(xiàn)不典型,炎癥反應(yīng)不完全, 發(fā)熱常為唯一表現(xiàn)(2) 診斷困難,多次血液、體液等標(biāo)本培養(yǎng) 致病菌的陽性率不一致(3) 感染的常見部位是上呼吸道、肺部、消 化道、皮膚軟組織和血流(4) 感染易擴(kuò)散,敗血癥的發(fā)生率、死亡率高,中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南,定義危險(xiǎn)評(píng)估的作

4、用及粒缺性發(fā)熱高危和低?；颊叩淖R(shí)別初次評(píng)估期間應(yīng)做的特殊檢查和培養(yǎng)初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療及其治療場所更換抗菌藥物的時(shí)機(jī)及更換方法經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療療程集落刺激因子在治療中的作用環(huán)境保護(hù)措施,,中性粒細(xì)胞缺乏/中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱定義,中性粒細(xì)胞缺乏（粒缺）的定義： – ANC＜0.5×109/L或預(yù)計(jì)48小時(shí)內(nèi) ANC將＜0.5×109/L術(shù)語“嚴(yán)重的”有時(shí)被用于描述ANC＜0.1×109/L的

5、中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱(粒缺性發(fā)熱)的定義： – 單次口溫測量≥38.3℃或口溫≥38.0℃且持續(xù)＞1h 不主張測腋溫及肛溫 Febrile Neutropenia（FN）,發(fā)熱在粒缺腫瘤患者較為常見 – 化療≥1個(gè)周期的實(shí)體瘤患者約10 ?50%出現(xiàn)發(fā)熱 – 化療≥1個(gè)周期的血液惡性腫瘤患者80%以上出現(xiàn)發(fā)熱,粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，感染發(fā)生率越高,感染比例(%),粒細(xì)胞數(shù)(mm3),&l

6、t;100,粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于100/?l時(shí)，患者發(fā)生感染的比例最高,101-500,501-1000,>1000,,,粒細(xì)胞缺乏,粒細(xì)胞減少,Nirenberg A et al. Oncol Nurs Forum. 2006; 33(6):1193-201.,腫瘤粒缺患者的發(fā)熱多由感染所致,粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者，64.5%的發(fā)熱由感染所致,,64.5%,Sacar S et al. J Infect Developing Countr

7、ies 2008; 2(5):359-363.,粒缺性發(fā)熱的發(fā)病率/死亡率,,絕大多數(shù)中性粒細(xì)胞減少期間出現(xiàn)發(fā)熱的患者，找不到感染部位，也無陽性培養(yǎng)結(jié)果。盡管如此，專家組還是推薦對(duì)每位粒缺性發(fā)熱患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后（例如2小時(shí)內(nèi)）立即應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療，因?yàn)檫@些患者的感染有可能迅速進(jìn)展，早期處理可以大幅改善臨床結(jié)局 。,患者發(fā)生嚴(yán)重感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可確定經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療的方式（口服或靜脈給藥）治療場所（住院或門診）抗

8、菌治療療程 常用評(píng)估方法有臨床評(píng)估和MASCC評(píng)估,臨床評(píng)估,低?；颊咧行粤＜?xì)胞缺乏預(yù)期在7天內(nèi)消失無活動(dòng)性內(nèi)科合并癥良好的肝腎功能這些低危特點(diǎn)最常見于實(shí)體瘤患者不嚴(yán)格符合低危標(biāo)準(zhǔn)的任何患者均應(yīng)按照高?；颊咧改线M(jìn)行治療。,高危患者：符合以下任一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏（≤ 0.1×109/L ） 或預(yù)期中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞7天有任一種內(nèi)科合并癥，包括： 血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定 口腔或胃腸道

9、粘膜炎，妨礙吞咽或引起嚴(yán)重的腹瀉 胃腸道癥狀，包括腹痛、腹瀉 新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)或精神狀態(tài)的改變、血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染新出現(xiàn)的肺部浸潤或低氧血癥，或有慢性肺部疾病肝、腎功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平＞5×正常值、肌酐清除率＜30mL/min) 。,MASCC感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e5

10、6–e93,? 高風(fēng)險(xiǎn)患者：MASCC評(píng)分＜21分，應(yīng)入院給予經(jīng)驗(yàn)性治療? 低風(fēng)險(xiǎn)患者：MASCC評(píng)分≥21分，可口服給藥和/或門診經(jīng)驗(yàn)性治療,,需要著重指出的是，中性粒細(xì)胞減少時(shí)間并未包括于MASCC評(píng)估方案的危險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)之中；但是，專家組認(rèn)為它是一項(xiàng)重要的決定因素。,初次評(píng)估的實(shí)驗(yàn)室檢查及細(xì)菌培養(yǎng),,,,實(shí)驗(yàn)室檢查,全血細(xì)胞計(jì)數(shù)白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)血漿肌酐濃度尿素氮濃度電解質(zhì)濃度肝轉(zhuǎn)氨酶濃度總膽紅素濃度,血培養(yǎng),至少

11、兩組血培養(yǎng)中心靜脈插管：分別來自導(dǎo)管內(nèi)和外周靜脈無中心靜脈插管：來自不同穿刺部位可疑感染部位培養(yǎng)患者體重<40kg時(shí)，血培養(yǎng)體積應(yīng)小于總血容量的1%,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,,對(duì)于有呼吸道癥狀和體征的患者應(yīng)行胸部CT檢查，以排除肺炎。有臨床指征時(shí)，應(yīng)對(duì)其他部位（ 頭、鼻竇、腹部和盆腔）進(jìn)行CT檢查。,,如果經(jīng)驗(yàn)性

12、抗菌治療后發(fā)熱仍持續(xù)，那么可以每間隔2天進(jìn)行1次兩套血培養(yǎng)檢查（經(jīng)導(dǎo)管或外周)。此外，除非患者病情發(fā)生變化，大多數(shù)專家不建議對(duì)持續(xù)發(fā)熱連續(xù)每日進(jìn)行血培養(yǎng)檢查。應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療開始退熱后，如再次發(fā)熱都應(yīng)按可能新發(fā)感染進(jìn)行血培養(yǎng)評(píng)估。,初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療,高?；颊咝枰≡红o脈應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療推薦單藥治療 抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類，例如頭孢吡肟 碳青霉烯類（美羅培南或亞胺培南-西司他?。?哌拉西林

13、-他唑巴坦,,不推薦萬古霉素（或其他抗需氧革蘭氏陽性球菌活性藥物）作為標(biāo)準(zhǔn)初始抗菌藥物的一部分。特定情況下可以考慮使用。,①血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其他嚴(yán)重血流感染證據(jù)；②影像學(xué)確診的肺炎；③在最終鑒定結(jié)果及藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌；④臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染（例如經(jīng)導(dǎo)管輸液時(shí)出現(xiàn)發(fā)冷或寒顫以及導(dǎo)管穿刺部位周圍蜂窩織炎，導(dǎo)管血培養(yǎng)陽性結(jié)果出現(xiàn)時(shí)間早于同時(shí)抽取的外周血標(biāo)本）；⑤任一部位的皮膚或軟組織感染；⑥耐甲氧西林

14、金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植；⑦已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類藥物且經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎。,,有并發(fā)癥（例如低血壓和肺炎）、疑有或確診為抗菌素耐藥： 在初始方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用其他抗菌藥物（氨基糖苷類、氟喹諾酮類、和/或萬古霉素）,MSRA： 早期加用萬古霉素、利奈唑胺或達(dá)托 霉素。VRE： 早期加用利奈唑胺或達(dá)托霉素。ESBLs：考慮早期應(yīng)用碳青霉烯類

15、。KPCs：考慮早期應(yīng)用多黏菌素-黏菌素或替加 環(huán)素。,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐萬古霉素腸球菌（VRE）超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）,,中性粒細(xì)胞缺乏早期初次發(fā)熱原因極少由真菌引起；但可見于長期中性粒細(xì)胞缺乏經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療第1周后。酵母菌，主要是念珠菌屬，可能會(huì)引起黏膜表面的淺表感染（例如鵝口瘡）；化療引起的黏膜炎又可能破壞這一屏障，從而使念珠菌進(jìn)入血

16、液。深部組織念珠菌病，例如肝臟或肝脾疾病、食管炎或心內(nèi)膜炎，較為少見。霉菌，例如曲霉菌，一般在中性粒細(xì)胞減少≥2周后才最有可能引起威脅生命的鼻竇和肺部感染。,IDSA 2002與2010指南對(duì)比,,,02年IDSA指南,10年IDSA指南,亞胺培南美羅培南頭孢吡肟頭孢他啶,亞胺培南美羅培南頭孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦頭孢他啶,,1.Freifeld AG et al. Clinical Infectious Disease

17、s 2011;52(4):e56–e932. Hughes WT et al. Clinical Infectious Diseases 2002;34:730–51,采用靜脈單藥治療的粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者，指南推薦的抗菌藥物對(duì)比,與02年指南相比，10年指南不再推薦頭孢他啶為經(jīng)驗(yàn)性單藥治療的首選藥物,IDSA 2002與2010指南對(duì)比,2010年IDSA指南明確指出：由于頭孢他啶對(duì)革蘭陰性菌的抗菌活性降低，且對(duì)大多數(shù)革蘭陽性菌活性較

18、弱，因此不再推薦頭孢他啶為經(jīng)驗(yàn)性單藥治療粒缺伴發(fā)熱患者的首選藥物,1.Spanik S et al. J Infect Chemother.1999;5:180-1842. Fritsche TR et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2003;47:435–440,,,,,頭孢他啶對(duì)革蘭陰性菌的抗菌活性降低,頭孢他啶對(duì)大多數(shù)革蘭陽性菌的活性較弱,,,低危,高危,,

19、,,,粒缺性發(fā)熱期間更換抗菌藥物的時(shí)機(jī)及更換方法,更改初始抗菌治療方案應(yīng)在臨床和微生物學(xué)資料指導(dǎo)下進(jìn)行。極少需要對(duì)病情穩(wěn)定但有無法解釋的持續(xù)發(fā)熱患者進(jìn)行初始抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性更換。對(duì)于反復(fù)或持續(xù)性發(fā)熱患者，也應(yīng)考慮到非感染性發(fā)熱的可能，例如藥物相關(guān)性發(fā)熱、血栓性靜脈炎、潛在的腫瘤自身、或大血腫的血液吸收。如果發(fā)現(xiàn)感染，則應(yīng)相應(yīng)地調(diào)整抗菌藥物。,,如果首先應(yīng)用萬古霉素或其他覆蓋革蘭氏陽性微生物的抗菌藥物，那么在未發(fā)現(xiàn)革蘭氏陽性微生物感染

20、證據(jù)時(shí)應(yīng)在給藥2天后停用。初始應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗菌藥物治療后血液動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定者，應(yīng)使用抗菌譜廣，包括覆蓋耐藥革蘭氏陰性、革蘭氏陽性和厭氧細(xì)菌及真菌在內(nèi)的抗菌藥物。對(duì)有持續(xù)性發(fā)熱、接受4－7天廣譜抗菌素治療且未找到感染源的高?；颊?，應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性抗真菌覆蓋。,,,經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療療程,對(duì)于有臨床或微生物學(xué)感染證據(jù)的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位；抗菌藥物應(yīng)持續(xù)用于至少整個(gè)中性粒細(xì)胞減少期間（直至ANC≥0.5×109/L

21、 ），如臨床需要，用藥時(shí)間可再延長。 對(duì)無法解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至骨髓有明顯的恢復(fù)跡象；一般終點(diǎn)是ANC增加超過0.5×109/L 。 如果適當(dāng)?shù)寞煶桃呀?jīng)結(jié)束、感染的所有癥狀和體征消失、仍舊有中性粒細(xì)胞減少的患者，可以再次口服氟喹諾酮類預(yù)防性用藥直至骨髓恢復(fù)。,,對(duì)于已確診的感染，抗生素治療時(shí)間應(yīng)適合有效清除確定感染。大多數(shù)細(xì)菌性血行感染、軟組織感染和肺炎，需要10－14天的適當(dāng)抗生素治療。因此抗生素治療可用至

22、發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少消失之后。一旦發(fā)熱消失，抗菌譜應(yīng)適當(dāng)縮窄至針對(duì)性地治療確定感染。,,,粒缺伴發(fā)熱患者，如何確定抗細(xì)菌治療的終點(diǎn)？,,,不明原因發(fā)熱,感染引起的發(fā)熱,治療終點(diǎn)： ANC≥0.5ⅹ109/L或更長；也可根據(jù)病原體或感染部位確定,治療終點(diǎn)：骨髓功能恢復(fù)，常用標(biāo)準(zhǔn)為ANC>0.5ⅹ109/L,,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–

23、e93,抗細(xì)菌治療持續(xù)時(shí)間,集落刺激因子在粒缺性發(fā)熱治療中的作用,預(yù)防性應(yīng)用 （1）應(yīng)考慮對(duì)中性粒細(xì)胞缺乏并發(fā)熱預(yù)期危險(xiǎn)≥20%的患者預(yù)防性使用集落刺激因子（CSFs）。 （2）在提示中性粒細(xì)胞減少期間有較大發(fā)熱和/或嚴(yán)重感染危險(xiǎn)時(shí)，尤其應(yīng)考慮應(yīng)用CSFs預(yù)防。如果危險(xiǎn)≤10%，獲益較低，通常不推薦應(yīng)用CSFs。如果考慮應(yīng)用，CSF治療應(yīng)在化療結(jié)束后立即開始。治療性應(yīng)用 CSFs一般不推薦用于確診的中性粒細(xì)胞缺乏并發(fā)熱

24、治療。,粒細(xì)胞集落刺激因子G-CSF,G-CSF作為初級(jí)預(yù)防,Examples of Disease Settings and Chemotherapy Regimens with a High Risk for FN (>20%),,,,,,,,,,,,Examples of Disease Settings and Chemotherapy Regimens with a High Risk for FN (10-20%),,

25、,,特殊情況,,實(shí)體瘤患者高FN風(fēng)險(xiǎn)G-CSF治療性應(yīng)用,,,In a Cochrane meta-analysis including 1518 patients from 13 trials, Clark and colleagues reported a shorter length of hospitalization (HR = 0.63;95% CI, 0.49 to 0.82; P = 0.0006), shorter t

26、ime to neutrophil recovery (HR = 0.32; 95% CI, 0.23 to 0.46; P < 0.00001), but no improvement in overall survival associated with therapeutic CSF.,,Clark OA et al. J Clin Oncol 2005;23:4198-4214,,治療期間應(yīng)采取的環(huán)境保護(hù)措施,手部衛(wèi)

27、生是預(yù)防醫(yī)院感染傳染最為有效的措施植物及干鮮花不允許帶入中性粒細(xì)胞減少住院患者的病房內(nèi),,粒缺患者的常規(guī)護(hù)理無需專門的防護(hù)裝備(例如衣服、手套和口罩)。但是，由于還有其他住院患者，因此當(dāng)預(yù)計(jì)有體液接觸時(shí)，應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)防措施。粒缺患者，除HSCT受者外，不需放入單獨(dú)病房。HSCT受者應(yīng)置于單人病室中，異體HSCT受者應(yīng)置于>12次換氣/小時(shí)和HEPA過濾的房間里,,,,,,小結(jié),風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,初始經(jīng)驗(yàn)性抗細(xì)菌治療,初始治療的調(diào)整

28、,終止治療,粒缺伴發(fā)熱患者的抗感染治療流程,? 放化療腫瘤患者極易發(fā)生粒缺，粒缺患者感染率高粒缺性發(fā)熱腫瘤患者應(yīng)早期選擇適當(dāng)抗生素開始經(jīng)驗(yàn)性治療,臨床評(píng)估MASCC評(píng)估,推薦單藥治療碳青霉烯頭孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦,根據(jù)病情進(jìn)展和微生物學(xué)結(jié)果調(diào)整,ANC≥0.5×109/L或根據(jù)病原體及感染部位確定終止治療時(shí)機(jī),Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011

29、;52(4):e56–e93,小 結(jié),指南推薦,美國感染病學(xué)會(huì)中性粒細(xì)胞缺乏腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用臨床實(shí)踐指南(2010),癌癥相關(guān)感染防治指南 (2009),亞太癌癥患者伴中性粒細(xì)胞缺乏和不明原因發(fā)熱治療指南 (2005),Freifeld AG, et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93.Prevention and Treatment of Cancer-Rel

30、ated Infections, V.2. 2009, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology [Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2005; 26S: S128-S132.中華血液學(xué)雜志，2012,33（8）693-696,中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科 醫(yī)師分會(huì),,中國中