噬血細胞淋巴組織細胞增生癥

1、噬血細胞淋巴組織細胞增生癥,楊軍霞,噬血細胞淋巴組織細胞增生癥Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH 又名“噬血細胞綜合征” Hemophagocytic Syndrome，HPS1952年，F(xiàn)arquhar與Claireaux首先報道以高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、全血細胞減少為特征主要組織學表現(xiàn)：組織細胞、巨噬細胞過度增生,概 述,分類,原發(fā)性或遺傳相關(guān)性噬血細胞綜合征 家族性噬血

2、細胞綜合征 已知基因缺陷（穿孔素等） 未知基因缺陷 免疫缺陷綜合征（CHS、GS、XLP） 繼發(fā)性或獲得性噬血細胞綜合征 感染相關(guān)HLH 內(nèi)源因素（腫瘤、結(jié)締組織病等）,發(fā)病率瑞典、英國：0.12/100,000意大利：0.006~0.118/100,000 日本、中國發(fā)病率較高發(fā)病年齡原發(fā)性HLH：出生~2.5歲繼發(fā)性HLH：兒童、成人均可發(fā)病病程7天~5年，平均存活時間為4周骨髓移植或造血干

3、細胞移植可明顯延長存活時間,流行病學,家族性噬血細胞綜合征,原發(fā)性免疫缺陷病噬血細胞綜合征,,,,,,,繼發(fā)性HLH,腫 瘤,感 染,其 他,風濕免疫病,,藥 物,,免疫缺陷病,病 因,繼發(fā)性HLH系某種原因活化免疫系統(tǒng)引起的一種反應性疾病感染：包括病毒（如EB病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、腺病毒、流感病毒、人細小病毒B19、副流感病毒等）、細菌、寄生蟲、真菌、立克次體惡性腫瘤 ：如多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、淋巴瘤，其中造血系統(tǒng)腫

4、瘤多見某些自身免疫病 ： 川崎病，SLE，全身性硬皮病、類風濕性關(guān)節(jié)炎藥物 ：苯妥英長時間應用可溶性脂肪進行胃腸外營養(yǎng),病因,基因缺陷,,,,,,,,,,,,,,,,,發(fā)病機制,,T細胞、NK細胞異?；罨⒌蛲鋈毕?活化T細胞、NK細胞,感 染,Th1/Th2,腫瘤細胞,活化巨噬細胞吞噬血細胞,活化T細胞、巨噬細胞浸潤組織細胞因子作用于組織,組織損傷,,,高細胞因子風暴模式,組織病理學特征是多系統(tǒng)的良性淋巴細胞、巨噬細胞增生

5、浸潤伴明顯的噬血細胞增多 （骨髓單個核細胞中，巨噬細胞大于3％或骨髓穿刺巨噬細胞數(shù)大于2500/ul）巨噬細胞增多浸潤常見于淋巴結(jié)、肝、脾、骨髓、肺以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)肝活檢有慢性肝炎樣改變脾組織活檢示白髓萎縮，B淋巴細胞明顯減少神經(jīng)組織病理可見軟腦膜和灰白質(zhì)彌漫地巨噬細胞增生形成血管套，也可見灶性壞死和 廣泛鈣化，壞死灶周圍可見神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生和脫髓鞘改變,病理學,FHL發(fā)病年齡小發(fā)熱肝、脾、淋巴結(jié)腫大皮疹CNS癥狀

6、 嗜睡、激惹、驚厥、顱神經(jīng)麻痹、共濟失調(diào)、昏迷等其他 呼吸、消化、血液系統(tǒng)等,臨床表現(xiàn),sHLH各年齡段均可發(fā)病癥狀、體征與FHL相同感染相關(guān)癥狀：寒戰(zhàn)、肌痛、嗜睡、厭食、呼吸道和消化道癥狀等,臨床表現(xiàn),外周血 溶血性貧血，高脂血癥，高鐵蛋白血癥，低鈉血癥，低纖維蛋白原血癥，轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、膽紅素升高，白蛋白降低，凝血障礙腦脊液檢查 總蛋白增多，淋巴細胞增多，新蝶呤濃度升高骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)活檢

7、 可見噬血細胞，早期可正常,實驗室檢查,免疫學 NK細胞活性降低或缺如 細胞因子IL-10、 INF-γ、 IL-2R、IL-6、TNF-α、M-CSF、 IL-12 、IL-18、IL-6、IL-1升高，且升高比例與疾病嚴重程度成正比免疫缺陷 GS 2、 CHS、 HPS Ⅱ、 XLP 1、 XLP 2,實驗室檢查,國際組織細胞學會HLH-2004 符合以下標準中的一項可診斷HLH：

8、 分子生物學診斷符合HLH 符合以下診斷標準8條中的5條（A和B）,診 斷,臨床標準：1、發(fā)熱（持續(xù)時間≥7天，最高體溫≥38.5℃）2、脾大（肋下≥3cm）,A 初診標準,實驗室標準 3、血細胞減少（2-3系受累，非骨髓增生減低或發(fā)育異常所致） Hb＜90g/L Plt＜100×109/L ANC＜1.0×

9、109/L（4周內(nèi)嬰兒Hb＜100g/L）4、高甘油三酯血癥和／或低纖維蛋白原血癥 空腹甘油三酯≥3.0 mmol/L(≥265mg/dl) Fib≤1.5g/L,組織病理學標準5、骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)活檢 可見噬血細胞，同時無惡性病證據(jù),6、NK細胞活性降低，數(shù)量可正常7、血清鐵蛋白≥500mg/L8、可溶性IL-2R(CD25) ≥2400u/ml,B 新增診斷標準,1次骨髓檢查沒有

10、發(fā)現(xiàn)噬血細胞，應換部位復查骨穿，可考慮行肝、脾、淋巴結(jié)活檢下列陽性發(fā)現(xiàn)支持診斷： 腦脊液單個核細胞增多或/和蛋白增高 肝活檢類似慢性持續(xù)性肝炎,陽性家族史有助于原發(fā)性HLH的診斷感染相關(guān)HLH的明確診斷需要有相關(guān)病原體感染的直接證據(jù)，如EB相關(guān)HLH診斷，需證明EB病毒陽性，或血清EB特異抗體升高,用細胞因子變化判斷診療結(jié)果,HLH的輕重在于細胞因子的多少，尤其γ -干擾素和IL-10

11、，從而了解CD8+T活化程度。有報道通過測定細胞因子水平快速診斷HLH γ -干擾素：>5000ng/L(6.9~17.3ng/L) IL-10：>100ng/L(2.6~4.9ng/L) 敏感和特異性均達90%以上,治療原則早期診斷，早期治療 抑制過度活化的免疫反應，控制高細胞因子血癥病因治療：FHL需造血干細胞移植 sHLH同時治療原發(fā)病,治

12、療,基因缺陷,,,,,,,,,,,,,,,,,IFN-γ、IL-6、GM-CSF,,T細胞、NK細胞異常活化、凋亡缺陷,活化T細胞、NK細胞,感 染,Th1/Th2,細胞因子風暴,腫瘤細胞,活化巨噬細胞吞噬血細胞,活化T細胞、巨噬細胞浸潤組織細胞因子作用于組織,組織損傷,,,,適用于FHL、嚴重sHLH，總療程40周 較HLH-1994突出了CsA 早期應用,HLH-2004方案,早期治療VP16： 150mg／m2 2

13、次/周 （第1～2周） 150mg／m2 1 次/周 （第3～8周） ANC＜0.5×109或BM抑制明顯，停用,Dex： 第1～2周 10 mg/m2.d 第3～4周 5 mg/m2.d 第5～6周 2.5 mg/

14、m2.d 第 7 周 1.25 mg/m2.d 第 8 周 減停 可應用雷尼替丁等保護胃部藥物,CsA：6 mg／kg.d Bid p.o.,據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，有效谷濃度200 mg/L，監(jiān)測腎功能IT：病初2周評估 CNS癥狀進展或CsF細胞、蛋白持續(xù)增高，予MTX

15、+Dex IT4周,參考白血病治療劑量,維持治療 sHLH早期治療病情不穩(wěn)定可予維持治療 VP-16 150mg/m2，1次/2周 Dex 10 mg/m2/d，3天/2周 維持CsA谷濃度200mg/L,監(jiān)測腎功能,復發(fā)HLH治療 從第2周重新開始化療難治性HLH治療 聯(lián)合化療：CHOP 方案、ACOPP 方案、ABV

16、D 方案,抗細胞因子單克隆抗體: 用藥前若相應細胞因子水平升高針對該因子的抗體，實驗證實應用后該細胞因子水平下降臨床癥狀亦有所緩解，如： 抗IL-2 受體單抗：Daclizumab（zanapax) 抗TNF-α單抗: Infliximab造血干細胞移植：FHL、重型sHLH,治療新進展,多病情重、預后差 盡早HLH-2004方案治療 治療效果

17、欠佳者盡快造血干細胞移植,EB病毒相關(guān)HLH治療,腫瘤原發(fā)病治療化療過程中出現(xiàn)MAHS，停止化療，抗感染進展迅速者，停止化療，采用04方案,MAHS治療,臨床療效評價標準,臨床有效性評判（在第2和第4周評估）：需達到以下標準 體溫正常； 脾臟體積縮小； PLT≥100× 109/L； 纖維蛋白原水平正常； 血清鐵蛋白下降大于25%以上。,疾病緩解（non-active disease）,需達到

18、以下標準 體溫正常； 脾臟大小恢復（少數(shù)病人可持續(xù)存在單純性脾臟輕度腫大）； 外周血象恢復 （Hb≥90g/L，PLT≥100× 109/L， ANC≥0.5× 109/L）； 甘油三酯水平恢復（<3mmol/L）； 血清鐵蛋白<500μg/L； 腦脊液正常（針對初診時腦脊液陽性的病例）； （對于有檢測條件者，sCD25水平下降）。未達到上述標準者，為疾病活動（

19、active disease）,疾病復發(fā)（reactivation of diesase）,處于緩解狀態(tài)的患兒再次出現(xiàn)以下8條中的3條以上（包括3條） 發(fā)熱； 脾臟腫大； PLT<100× 109/L; 高甘油三酯血癥（空腹水平≥3mmol/L）； 低纖維蛋白原血癥≤1.5g/L； 發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象； 血清鐵蛋白升高； 血清sCD25≥2400U/ml。出現(xiàn)新的CNS癥狀可以

20、作為疾病復發(fā)的一條標準。,原發(fā)性HLH預后差，多呈進行性發(fā)展或復發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、NK細胞活性持續(xù)降低提示預后差化療和骨髓移植的五年生存率分別為10%~44%和66%繼發(fā)性HLH依個體而不同EB病毒感染引起的HLH預后差HLH常見的死亡原因疾病進行性發(fā)展疾病復發(fā)機會性感染出血腫瘤進行性神經(jīng)系統(tǒng)損傷,預后,病例摘要1,孫**，男，4歲。主因“發(fā)熱2天，皮疹1天，抽搐1次”為主訴入院，入院前2天無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)

21、熱，體溫39-40℃之間，不伴有寒顫，在當?shù)赝藷崽幚?，入院?6小時，體溫在40 ℃時出現(xiàn)抽搐，持續(xù)3分鐘，自行緩解，入院前1天患兒自頸部出現(xiàn)紅色皮疹，漸延至軀干、四肢，不伴癢感來院診治。查體：神清、咽紅、扁桃體Ⅱ°大，心肺未見異常，肝脾淋巴結(jié)不大，入院后化驗檢查：血尿便常規(guī)無異常，肝功、腎功、血生化未見異常，CSF(-)。,診斷：上感、高熱驚厥,入院第4天，病人高熱不退，精神恍惚，易激惹，肝肋下2.5cm，脾肋下3cm，皮疹

22、反復出現(xiàn)，化驗GPT326μ/L，GOT529μ/L。入院5天肝肋下6cm，脾肋下3cm，消化道出血，PT、APTT時間延長，血糖（空腹）26mg/L，血氨269mg/dL，EB病毒抗體IgM(-)，IgG(-)，總膽管造影，B超顯示、膽囊壁增厚到1.2cm。,診斷：1、病腦 2、瑞氏綜合癥 3、膽囊炎？4、EB病毒感染？,入院第9天，出現(xiàn)反復抽搐，呼吸抑制，氣管插管，同時患兒出現(xiàn)貧血，由入院12g下降到4g，同時出現(xiàn)BPC下降，WBC

23、下降，胸骨、髂骨二次骨穿，出現(xiàn)骨髓三系減低。,診斷：骨髓急性增生停滯,入院第17天，骨髓見大量噬血細胞，入院第18天鐵蛋白升高，纖維蛋白原降低0.8g/L，空腹甘油三酯≥480mg/dl，入院第27天，EB病毒抗體IgM(+++)，34天病毒分離EB病毒陽性。,診斷：EB病毒相關(guān)性噬血細胞增多癥。,病例摘要2,男孩，4歲，幼兒期起病，病史遷延。臨床以反復發(fā)熱為主要表現(xiàn)，伴有肝脾腫大1年7月。既往史：反復化膿性中耳炎、鼻竇炎、重癥肺炎

24、3次。查體：神志清楚，稍煩躁，呼吸促，面色蒼黃。雙側(cè)頸部可觸及較多直徑1厘米左右淋巴結(jié)，無壓痛，無粘連，活動度可。咽充血，雙側(cè)扁桃體1度大，雙側(cè)外耳道可見黃色分泌物。鼻扇（＋－），三凹征陽性，呼吸頻率40－50次/分，雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及密集細濕羅音。腹軟，無壓痛及反跳痛。肝臟右肋下4厘米，質(zhì)地中等；脾臟左肋下4厘米，質(zhì)中。,,血常規(guī)：白細胞1~3X109，HGB:80~65g/L， PLT：22~79 × 109/L

25、細胞免疫：免疫紊亂，NK細胞比例降低，CD4/CD8比值倒置， 體液免疫：IgG 3.374g/L↓，IgM 0.311g/L↓ 補體C3,C4正常； 淋巴細胞計數(shù)：正常偏高腹部B超：肝脾彌漫性腫大。肺部CT：雙肺紋理粗重，右上肺大片實變影EB病毒DNA 1.2×106，EB病毒IgM(-)、IgG(+)血清鐵蛋白：1500ng/l, FIB:0.5g/l。骨髓增生活躍，可見較多吞噬