心律失常藥物治療現(xiàn)狀

1、心律失常藥物治療現(xiàn)狀,,心律失常的治療,目的：消滅心律失常？改善癥狀？改善預(yù)后？方法：抗心律失常？基質(zhì)治療？手段：藥物？非藥物？評(píng)價(jià)：心律失常情況？硬終點(diǎn)？,心律失常的藥物治療,抗心律失常藥應(yīng)用的歷史心律失常治療理念的變化藥物安全性的重要性新的抗心律失常藥,抗心律失常藥應(yīng)用的歷史,抗心律失常藥物在過(guò)去的20年間經(jīng)歷過(guò)一次大的洗牌相當(dāng)多數(shù)的藥物或因沒(méi)有改善預(yù)后的作用，或因明顯的副作用而縮小了使用范圍，甚至走向消失。目前仍在

2、廣泛使用的只有很少的幾個(gè)品種β－阻滯劑的應(yīng)用受到了廣泛的重視新藥的開(kāi)發(fā)十分緩慢,抗心律失常藥應(yīng)用的歷史,奎尼丁是第一個(gè)在臨床正式使用的藥物，用來(lái)治療各種心律失常。該藥曾在這一領(lǐng)域獨(dú)占鰲頭數(shù)十年之久普魯卡因胺和苯妥英鈉也在其后開(kāi)始用于臨床 在上一世紀(jì)70年代開(kāi)始，新的抗心律失常藥開(kāi)始如雨后春筍般地問(wèn)世。Vaughan Williams分類的各類藥物都有新藥用于臨床,I類抗心律失常藥,早期以I類藥物為多： ——IA類的丙吡胺

3、，安博律定； ——IB類的美西律，妥卡尼； ——IC類藥如英卡尼，氟卡尼，普羅帕酮，莫雷西嗪抗心律失常作用強(qiáng)，使用簡(jiǎn)單，曾經(jīng)十分廣泛地用于臨床治療,,,CAST: 心律失常抑制試驗(yàn)設(shè)計(jì),患者：1725 例 ——心肌梗死6 室早/小時(shí)，LVEF 90 天 LVEF<0.40隨訪和終點(diǎn)：平均隨訪10個(gè)月主要終點(diǎn)心律失常死亡治療15天開(kāi)放滴定期：選擇英卡胺，氟卡胺或莫雷西嗪可以抑制心律失常的患者 在選定

4、的患者中隨機(jī)使用 ——安慰劑 ——英卡胺35–50 mg tid ——氟卡胺100 mg tid ——莫雷西嗪200–250mg tid,,CAST: 心律失常抑制試驗(yàn)- 結(jié)果,,,All-cause mortality,Days after randomization,0,50,,,,,100,,150,,200,250,,300,,350,,400,,450,,500,,,,,,,85,90,95,1

5、00,Survival,(%),Placebo (n=725),Encainide or flecainide (n=730),,,CAST Investigators.,N Engl J Med,1989;,321,:406,–,12.,P=0.0003,,,,80,,,,CAST: 心律失常抑制試驗(yàn)- 結(jié)果,,,,,,,,,死亡和心臟驟停,CAST Investigators.,N Engl J Med,1989;,321,:406

6、,–,12.,非致命性心臟驟?；蛐穆墒СＫ劳?其他心臟死亡,非心臟或無(wú)法分類的死亡或心臟驟停,總死亡或心臟驟停,平均暴露時(shí)間,9 (1.2),,6 (0.8),7 (1.0),,,22 (3.0),300,33 (4.5),,14 (1.9),9 (1.2),,,56 (7.7),293,3.6 (1.7,–,8.5),,–,–,,,2.5 (1.6,–,4.5),,,安慰劑,(n=725),No. (%),英卡尼/氟卡尼,(n=730

7、),No. (%),相對(duì)危險(xiǎn)RR,(95% CI),CAST N Engl J Med, 1991, 324: 781-788, 1992, 327：227-233,?結(jié)果 ——1374例進(jìn)入莫雷西嗪試驗(yàn) ——14天心臟驟停安慰劑組0.5%，用藥組2.6%，RR=5.6 ——2

8、年生存率二組無(wú)異 ——莫雷西嗪組非致命性副作用明顯多于安慰劑組?結(jié)論： 在心肌梗死半輕度室性心律失?；颊咧?——英卡尼、氟卡尼可有效地抑制心律失常，但卻使心律失常和再次心肌梗死的死亡率增高 ——莫雷西嗪可有效地抑制心律失常，但有早期死亡率的增高，長(zhǎng)期服用對(duì)預(yù)后無(wú)任何益處,I類抗心律失常藥,1989年CAST試驗(yàn)結(jié)果公布之后，就再也沒(méi)有新藥出現(xiàn)其他沒(méi)有經(jīng)過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的藥物，也都受到“株連”奎尼丁因?yàn)楦弊饔脟?yán)重，目前全球

9、已很少使用除了在無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病的室上性心律失常（如終止室上速和治療心房顫動(dòng)）中應(yīng)用氟卡尼和普羅帕酮，普魯卡因胺的靜脈制劑用于某些急性心律失常外，其他I類抗心律失常藥已很少用于其他心律失常,II類抗心律失常藥：β-阻滯劑,β-阻滯劑曾經(jīng)作為以抗心律失常作用為主的藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)在上世紀(jì)70年代，出現(xiàn)了很多新的品種在后來(lái)的新藥研制和老藥的研究中，β-阻滯劑的抗心律失常以外的作用發(fā)現(xiàn)得越來(lái)越多在后來(lái)的發(fā)展中，β－阻滯劑也經(jīng)歷了一個(gè)“吐

10、故納新”的過(guò)程。早期的非選擇性和具有內(nèi)源性擬交感作用的品種逐漸消失，新出現(xiàn)的品種一般都具有非常充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一部分的開(kāi)發(fā)已經(jīng)逐漸離開(kāi)了心律失常治療的領(lǐng)域，如卡維地洛，主要治療高血壓和心衰,II類抗心律失常藥：β-阻滯劑,β－阻滯劑目前在臨床中占有十分重要的地位其直接抗心律失常作用并不很強(qiáng)，但卻是目前唯一能減少猝死并改善預(yù)后的藥物，在預(yù)防中有十分重要的地位近期的指南中都把β-阻滯劑作為惡性心律失常和猝死預(yù)防的基石，在惡性心律失常

11、的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中都是高度推薦使用的藥物,B-HAT試驗(yàn),Annals of Internal Medicine. 1993;118:99,心衰病人應(yīng)用β-受體阻滯劑多中心臨床試驗(yàn)中死亡率結(jié)果,,,,,β-受體阻滯劑多中心臨床試驗(yàn)中猝死的發(fā)生率,,,,II類抗心律失常藥：β-阻滯劑,“除了β－阻滯劑外，現(xiàn)在所有的抗心律失常藥對(duì)危及生命的室性心律失常和猝死的療效都沒(méi)有經(jīng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)”——《室性心律失常治療的診療和猝死預(yù)防指南》

12、該類藥物作用廣泛，在其他治療領(lǐng)域也有重要的地位，每種藥物都有不止一種適應(yīng)癥現(xiàn)在趨向把β－阻滯劑作為一類單獨(dú)的藥物來(lái)看待。,III類抗心律失常藥,胺碘酮： ——在上世紀(jì)70年代問(wèn)世 ——起初只是作為抗心絞痛藥物使用，后發(fā)現(xiàn)其具有抗心律失常作用 ——80年代中期，美國(guó)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)其有明顯的遠(yuǎn)期副作用，特別是肺間質(zhì)纖維化，胺碘酮的應(yīng)用曾一度跌至谷底 ——CAST試驗(yàn)后又對(duì)其進(jìn)行了大量的重新評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)小劑量

13、規(guī)范使用并加強(qiáng)隨訪，該藥并不使器質(zhì)性心臟病患者預(yù)后變差,,,ATMA(胺碘酮在室性心律失常中的作用薈萃分析）,總死亡率,研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)總括,相關(guān)性檢驗(yàn)P=0.030

14、異源性檢驗(yàn)P=0.058,比數(shù)比,,,1/81/41/21248,,,,,,,0.87(95% Cl 0.78~0.99),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,心律失常/猝死,研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16

15、)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)總括,相關(guān)性檢驗(yàn)P=0.00026異源性檢驗(yàn)P=0.24,比數(shù)比,,,1/81/41/21248,,,,,,,0.71(95% Cl 0.59~0.85),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ATMA,III類抗心律失常藥,胺碘酮： ——該藥不能改善器質(zhì)性心臟病患者的預(yù)后，遠(yuǎn)期副作用仍是一個(gè)問(wèn)題，所以在后來(lái)的指南中，沒(méi)有將

16、其列為嚴(yán)重心律失常預(yù)防猝死的首選藥物 ——經(jīng)過(guò)一些臨床試驗(yàn)，胺碘酮在某些新的領(lǐng)域中重新找到了定位，如減少ICD的放電。 ——在房顫的治療中，該藥是長(zhǎng)期維持竇性心律的有效藥物，此類患者超過(guò)一半是在使用胺碘酮 ——靜脈制劑在多種急性心律失常中有十分出色的表現(xiàn)，一直使用至今,III類抗心律失常藥,索他洛爾 ——具有一定的β-阻滯作用 ——半衰期較短，抗心律失常作用廣泛 ——因?yàn)橛兄麻L(zhǎng)QT和扭轉(zhuǎn)性

17、室速的作用，應(yīng)用受到一定限制 ——目前用于房顫和室性心律失常的治療 ——對(duì)心功能異常者增加死亡率,SWORD病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF≤0.40，心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí),III類抗心律失常藥,伊布利特 ——靜脈應(yīng)用是轉(zhuǎn)復(fù)近期（90天）房顫的有效藥物 ——因長(zhǎng)QT致TdP限制了應(yīng)用 ——2010年ESC房顫指南中將其推薦由I類下降為IIb類多非利特也可治療房顫，但我國(guó)一直沒(méi)有上市其他一些

18、藥物開(kāi)發(fā)了很長(zhǎng)時(shí)間（如替地沙米，阿莫蘭特等）至今沒(méi)有上市本世紀(jì)唯一一個(gè)上市的抗心律失常新藥是根據(jù)胺碘酮結(jié)構(gòu)改變后的III類新藥決奈達(dá)隆。在房顫的長(zhǎng)期試驗(yàn)中證實(shí)其能改善遠(yuǎn)期預(yù)后,IV類抗心律失常藥,鈣拮抗劑作為抗心律失常應(yīng)用的藥物有限，而且沒(méi)有什么新的品種問(wèn)世目前只有維拉帕米和地爾硫卓?jī)煞N，適應(yīng)癥主要是終止室上速和房顫的室率控制這兩種藥物也有治療高血壓和心絞痛的作用,心律失常的藥物治療,抗心律失常藥應(yīng)用的歷史心律失常治療理念的變化

19、藥物安全性的重要性新的抗心律失常藥,心律失常處理的原則,要考慮的問(wèn)題： ——是哪一種心律失常？ ——是否伴有器質(zhì)性心臟?。?——是否存在心肌缺血或心功能不全？ ——是否存在誘發(fā)因素？處理的原則： ——基礎(chǔ)疾病，基礎(chǔ)狀態(tài)和誘發(fā)因素的處理 ——循征醫(yī)學(xué)的證據(jù) ——相應(yīng)指南的建議 ——與具體患者的情況相結(jié)合處理心律失常不能只著眼于心律失常本身,心律失常處理理念的變化,長(zhǎng)期

20、處理： ——室性心律失常的長(zhǎng)期處理 ——房顫的長(zhǎng)期處理急診處理： ——室性心律失常的急診處理 ——房顫的急診處理,長(zhǎng)期處理原則,原發(fā)疾病和誘因的治療重點(diǎn)從長(zhǎng)期預(yù)后的角度處理：根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)預(yù)防各種事件的發(fā)生，包括惡性心律失常事件有所為有所不為,室性心律失常長(zhǎng)期處理：CAST試驗(yàn)的啟示,CAST試驗(yàn)是心律失常治療領(lǐng)域第一個(gè)考慮遠(yuǎn)期預(yù)后的終點(diǎn)試驗(yàn)CAST試驗(yàn)本身無(wú)疑是失敗的，但其引起了心律失常治療理念的

21、革命，功不可沒(méi)對(duì)其結(jié)果的爭(zhēng)論和解釋持續(xù)了數(shù)年長(zhǎng)期抗心律失常治療的理念逐漸明確： ——對(duì)心律失常要進(jìn)行危險(xiǎn)分層 ——明確了不同心律失常的治療目標(biāo)不同：對(duì)器質(zhì)性心臟病，改善預(yù)后是重要的目標(biāo) ——心律失常本身的改變并非預(yù)示著相同的預(yù)后變化 ——治療手段（藥物）不同可能產(chǎn)生不同的結(jié)果,無(wú)器質(zhì)性心臟病的室性早搏,應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)地進(jìn)行心臟檢查，以確定是否合并器質(zhì)性心臟病若無(wú)器質(zhì)性心臟病，首先要使患者明了早搏的良性本質(zhì)，打消

22、其各種顧慮，進(jìn)行心理治療從預(yù)后角度講不支持抗心律失常藥物治療對(duì)癥狀明顯而一時(shí)無(wú)法耐受者，可以首選β-受體阻滯劑可短時(shí)間應(yīng)用抗心律失常藥，可選Ib類（如美西律）和Ic類（如普羅帕酮）以緩解癥狀，以利患者逐漸適應(yīng)和耐受不宜選用Ia類或III類藥物盡量不要用數(shù)早搏或Holter的方法來(lái)評(píng)價(jià)所謂的“治療效果”,無(wú)器質(zhì)性心臟病的室速,預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物治療： ——對(duì)右室流出道室速，β-阻滯劑，維拉帕米和地爾硫卓。如果無(wú)效，可換用Ic

23、類（如普羅帕酮、氟卡尼）或Ia類（如普魯卡因胺，奎尼?。┧幬铮返馔退魉鍫柕挠行蕿?0%左右 ——對(duì)左室特發(fā)性室速，可選用維拉帕米，160-320mg/天 ——特發(fā)性室速（右室流出道和左室分支性）可用射頻消融根治，成功率很高,對(duì)“無(wú)器質(zhì)性心臟病”室性心律失常篩查時(shí)要注意的事項(xiàng),注意先天性（遺傳性）離子通道?。洪L(zhǎng)QT，短QT，Brugada綜合征，特發(fā)性室顫，兒茶酚胺敏感性室速獲得性長(zhǎng)QT綜合征ARVC,猝死一

24、級(jí)預(yù)防的臨床試驗(yàn),HR97.5% CIP-ValueAmiodarone vs. Placebo1.060.86, 1.300.529ICD Therapy vs. Placebo0.770.62, 0.960.007,SCD-HeFT：意向治療患者的死亡率,有器質(zhì)性心臟病的室性早博,基礎(chǔ)心臟病的治療是首要的任務(wù)注意尋找有無(wú)造成早搏的誘因 心肌缺血，交感神經(jīng)和兒茶酚胺系統(tǒng)的過(guò)度興奮，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活，電

25、解質(zhì)紊亂等使猝死的危險(xiǎn)增加。 β-受體阻滯劑和轉(zhuǎn)換酶抑制劑都已證實(shí)有療效一般不要使用I類抗心律失常藥，如果早博很多，或有多形復(fù)雜室早，可以使用III類藥物胺碘酮,有器質(zhì)性心臟病的非持續(xù)性室速,可以誘發(fā)持續(xù)室速，或心肌梗死后伴EF明顯下降： 安裝ICD（MADIT適應(yīng)癥） 無(wú)條件安裝者按持續(xù)性室速進(jìn)行藥物治療未誘發(fā)持續(xù)室速： 藥物治療（同早搏）,,,Trials Therapy

26、 Study Size All-cause mortality Population (F-U duration),CASCADEWever et alAVIDCASHCIDS,Empirical amiodarone vs guided conventional AADImp

27、lantable defibrillator as first choice Implantable defibrillator vs class III(mainly amiodarone)Groups:implantable defibrillator, amiodarone, metoprolol,PropafenoneImplantable defibrillator vs amiodarone,n=202(6 ye

28、ars)n=60(24 months)n=1016(18.2 months)n=346(2 years)n=659(3 years),Including resuscitated VF and syncopal defibrillator shocks 47% vs 60% P=0.007Including sudden circulatory arrest and terminal pump failure

29、 14% vs 35% p=0.0215.8% vs 24.0%(drugs)P<0.02Propafenone limb interrupted due to excess mortality 12.1% vs 19.6% (drug limb) p=0.04725% vs 30% (amiodarone)p=0.072,Cardiac arrest survivorsCardiac arrest surviv

30、ors Pts resuscitated from cardiac arrest or poorly tolerated VT Cardiac arrest survivorsCardiac arrest survivors and patients with poorly tolerated VT,,,,,,,,,,,,,,抗心律失常治療對(duì)猝死二級(jí)預(yù)防的研究匯總,結(jié) 論: 目前支持用ICDs進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，ICDs已

31、成為心臟猝死病人復(fù)蘇后首 選的預(yù)防措施,,關(guān)于惡性心律失常的預(yù)防,猝死二級(jí)預(yù)防,早期的臨床試驗(yàn)中，胺碘酮較其它傳統(tǒng)抗心律失常藥物減少心臟驟?；颊呤倚孕穆墒С５膹?fù)發(fā)，改善長(zhǎng)期生存AVID研究顯示ICD較其它抗心律失常藥物顯著降低總死亡率對(duì)于已經(jīng)有惡性室性心律失常病史的患者，目前已明確二級(jí)預(yù)防應(yīng)該首選ICD在無(wú)條件或無(wú)法置入ICD的患者應(yīng)該使用胺碘酮。單用胺碘酮無(wú)效或療效不滿意者可以合用β受體阻滯劑即使不能完全控制心律

32、失常的發(fā)作，但胺碘酮可使室速的頻率明顯減慢，血流動(dòng)力學(xué)可以耐受引自《胺碘酮抗心律失常應(yīng)用指南》,惡性室性心律失常的預(yù)防——《胺碘酮使用方法與劑量的建議》,起始負(fù)荷量800－1600 mg/d分次服用×2－3周，宜在住院期內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用，也可參考房顫的治療用量維持用量一般不宜超過(guò)400mg/d，女性或低體重者可減至200－300 mg/d維持有惡性室性心律失常病史的患者口服胺碘酮不應(yīng)過(guò)分強(qiáng)調(diào)小劑量靜脈與口服接替沒(méi)有固定的模

33、式。如果病情允許，可以從靜脈使用的當(dāng)天開(kāi)始口服,胺碘酮作為ICD的輔助治療,胺碘酮與β-阻滯劑的聯(lián)合治療比單用索他洛爾或β-阻滯劑明顯減少ICD放電JAMA.2006;295(2):165-171,房顫長(zhǎng)期處理：自然進(jìn)程和處理,房顫處理流程,房顫合并血栓栓塞的危險(xiǎn)因素,瓣膜性心臟病非瓣膜性心臟?。–HADS2評(píng)分）充血性心衰（CHF）1分高血壓（Hypertension）1分年齡 > 75 歲（ Age

34、）1分糖尿?。―M） 1分既往卒中或TIA（Stroke ）2分,ESC房顫指南血栓栓塞危險(xiǎn)分層CHA2DS2 -VASc評(píng)分,主要危險(xiǎn)因素：既往卒中，TIA，體循環(huán)栓塞，年齡≥75歲臨床相關(guān)非主要危險(xiǎn)因素：心衰或中重度左室收縮功能不全（EF≤40%)，高血壓，糖尿病，女性，年齡65-74歲，血管疾病根據(jù)新的分層，ESC提出了新的抗凝治療策略,HAS-BLED 出血危險(xiǎn)評(píng)分,對(duì)≥3分者，無(wú)論使用華法林還是

35、阿司匹林，都要謹(jǐn)慎且密切隨訪,房顫病人中風(fēng)預(yù)防處理流程,已進(jìn)入臨床評(píng)價(jià)的新型抗凝藥物,利伐沙班阿派沙班,Ximelagatran達(dá)比加群,口服制劑,靜脈制劑,,,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,AT,,,,,,,,,,,,Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005,Idraparinux,ESC

36、2010房顫指南心房顫動(dòng)的癥狀EHRA分級(jí),I級(jí)：無(wú)癥狀I(lǐng)I級(jí)：輕度癥狀；日常活動(dòng)不受影響III級(jí)：嚴(yán)重癥狀；日?；顒?dòng)受限IV級(jí)：“致殘癥狀”；不能進(jìn)行任何日?；顒?dòng),ESC2010房顫指南節(jié)律控制還是室率控制,,No. At RiskStrict303 282 273 262 246 212 131Lenient311 298

37、 290 285 255 218 138,Lenient,Strict,Cumulative Incidence (%),14.9%,12.9%,months,RACE-II結(jié)果：寬松和嚴(yán)格室率控制的終點(diǎn)事件發(fā)生率,寬松控制和嚴(yán)格控制的主要終點(diǎn)發(fā)生率滿足非劣效,RACE-II主要終點(diǎn)及其組分,寬松控制嚴(yán)格控制n= 311n=303主要終點(diǎn)12.9%14.9%C

38、V死亡2.9%3.9%心衰3.8%4.1%卒中1.6%3.9%栓塞0.3%0%出血5.3%4.5%室率控制藥物不良反應(yīng)1.1%0.7%起搏器0.8%1.4%暈厥1.0%1.0%ICD0%0.4%,,,,,2010ESC房顫指南：心率控制,寬松標(biāo)準(zhǔn)：靜息心率<110次/分（IIa B）嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)：靜息心率<80次/分（IIa B）,抗心律失常藥維持竇律的治療原

39、則,1.治療的目的是為了減少房顫相關(guān)癥狀2.抗心律失常藥物維持竇律的效力是中等程度的3.臨床上成功的藥物治療是減少房顫的復(fù)發(fā)，而不是使其徹底消除4.若單一藥物治療失敗,用另一種藥物則可能會(huì)達(dá)到治療目的5.藥物的致心律失常作用以及心臟外的副作用非常常見(jiàn)6.選用抗心律失常藥物應(yīng)首先考慮其安全性，其次是療效,根據(jù)基礎(chǔ)病理情況選擇抗心律失常藥,房顫的上游治療,房顫的成因十分復(fù)雜，包括各種致病因素，如RAAS系統(tǒng)，炎癥，氧化應(yīng)激，細(xì)胞因

40、子等由于在一些大規(guī)模臨床試驗(yàn)中作為次級(jí)終點(diǎn)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換酶抑制可減少新發(fā)房顫的發(fā)生率，所以刺激了學(xué)術(shù)界對(duì)這一領(lǐng)域的研究，主要集中在血管緊張素受體拮抗劑(ARB)方面但至今進(jìn)行的幾個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果都令人沮喪，包括GISSI-AF和ACTIVE-I，無(wú)論是對(duì)房顫復(fù)發(fā)還是對(duì)遠(yuǎn)期終點(diǎn)，都沒(méi)有取得陽(yáng)性結(jié)果他汀類藥物，魚(yú)油等也在試驗(yàn)，目前還沒(méi)有明確結(jié)論,57,,,,Healey JS et al. J Am Coll Cardiol 2005;45:

41、1832-1839.,CHF: 0.56 (0.37–0.85)HTN: 0.88 (0.66–1.19)MI: 0.73 (0.43–1.26)AF: 0.52 (0.35–0.79)ACEI: 0.72 (0.56–0.93)ARB: 0.71 (0.60–0.84)Total: 0.71 (0.59–0.85),ACEI/ARB better,Control better,,,11 個(gè)研究

42、47,457 例,CHF: 4 個(gè); 10,314 例 MI: 2 個(gè); 10,441例,HTN: 3 個(gè); 26,403 例AF: 2個(gè); 299 例,預(yù)防房顫的薈萃分析,纈沙坦預(yù)防房顫復(fù)發(fā)試驗(yàn)：GISSI-AF N Engl J Med. 2009 Apr 16;360(16):1606-17.,結(jié)果: 入選 1442 例.

43、所有預(yù)設(shè)亞組分析的結(jié)果均相似結(jié)論: 用纈沙坦治療不能減少房顫的復(fù)發(fā),ACTIVE-I：卒中/心梗/心血管死亡,累積危險(xiǎn)發(fā)生率,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰劑,厄貝沙坦,年,# 危險(xiǎn)人群P 4498I 4518,41954220,39123925,36473669,27362781,21602169,HR = 0.99p = 0.846,5.4％/年,ACTIVE-I：心衰

44、住院,累積危險(xiǎn)發(fā)生率,0.20,0.15,0.10,0.05,0.0,0,1,2,3,4,4.5,安慰劑,厄貝沙坦,年,# 危險(xiǎn)人群P 4498I 4518,41324179,38413896,36093654,26912769,21252161,HR = 0.86p = 0.018,房顫上游治療,雖然沒(méi)有證實(shí)任何治療可以預(yù)防房顫的發(fā)作，但在基質(zhì)疾病治療中起到關(guān)鍵作用ESC2010房顫指南中仍將RAAS系統(tǒng)阻斷劑作為

45、可以改善預(yù)后的措施使用,心律失常急診處理原則,原發(fā)疾病和誘因的治療心律失常：以血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)為處理的根本依據(jù) ——終止心律失常：有些心律失常本身可造成非常嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)障礙，終止心律失常成了首要和立即的任務(wù)。 ——改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)：有些心律失常不容易立刻終止，但快速的心室率會(huì)使血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)惡化，減慢心室率可使病人情況好轉(zhuǎn)，如快速房顫、房撲。處理與心律失常有關(guān)的問(wèn)題,心律失常處理程序不穩(wěn)定：電復(fù)律（2010年

46、心肺復(fù)蘇指南）,心律失常處理程序穩(wěn)定：12導(dǎo)聯(lián)心電圖，用藥（2010年心肺復(fù)蘇指南）,血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的寬QRS心動(dòng)過(guò)速診斷步驟,第一步：評(píng)價(jià)血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài) ——不穩(wěn)定者應(yīng)考慮直接電復(fù)律第二步：血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定——12導(dǎo)聯(lián)心電圖 ——室性心動(dòng)過(guò)速 ——室上性心動(dòng)過(guò)速伴差傳 ——旁路參予的心動(dòng)過(guò)速第三步：心動(dòng)過(guò)速是否規(guī)則 ——規(guī)則：室速，室上速伴差傳 ——不規(guī)則：房顫伴差傳

47、，預(yù)激，多行室速（包括扭轉(zhuǎn)性室速）在診斷不清時(shí)，可以診斷“寬QRS心動(dòng)過(guò)速”,血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的寬QRS心動(dòng)過(guò)速,,,,血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的寬QRS心動(dòng)過(guò)速處理步驟,若考慮為室上性心動(dòng)過(guò)速伴差傳，按室上速處理，可用腺苷有癥狀的單形寬QRS心動(dòng)過(guò)速，可以考慮同步電復(fù)律也可用抗心律失常藥 ——建議使用胺碘酮（IIa) ——也可使用普魯卡因胺或索他洛爾,胺碘酮在寬QRS心動(dòng)過(guò)速中的應(yīng)用方法,采用負(fù)荷劑量+靜脈滴注維持

48、——靜脈負(fù)荷：150 mg，用5%葡萄糖稀釋，10 分鐘注入。10~15分鐘后可重復(fù)150 mg ——靜脈維持：1 mg/min，維持6小時(shí)；隨后以0.5 mg/min 維持18小時(shí) ——第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)用藥一般為1200mg，最高不超過(guò)2000 mg復(fù)發(fā)或?qū)κ讋┲委煙o(wú)反應(yīng)，可以追加負(fù)荷量第二天以后可根據(jù)病情酌情減量。靜脈胺碘酮最好不要超過(guò)3-4天。病情需要可以延長(zhǎng),胺碘酮使用方法與劑量——《胺碘酮抗心律失常應(yīng)用指南》,

49、靜脈胺碘酮的使用劑量和方法要因人而異。應(yīng)根據(jù)心律失常的發(fā)作情況和患者的其他情況進(jìn)行調(diào)節(jié)應(yīng)特別注意使用大靜脈，最好是中心靜脈給藥胺碘酮靜脈使用必須給予負(fù)荷量靜脈注射，需要維持時(shí)立刻給予靜脈滴注。單純使用小劑量靜脈滴注是不能在短時(shí)間內(nèi)發(fā)揮作用的,靜脈胺碘酮的副作用,低血壓：推注快時(shí)可發(fā)生。除了心肺復(fù)蘇外，盡量緩慢注射，必要時(shí)半小時(shí)內(nèi)滴入負(fù)荷量心動(dòng)過(guò)緩：一般不嚴(yán)重，少數(shù)需要處理靜脈炎：尤其是使用小靜脈。發(fā)生后必須更換輸注位置，并用硫酸

50、鎂或如意金黃散外敷肝功能損害：最為嚴(yán)重，發(fā)生率可達(dá)10%。在用藥后第二天或第三天藥復(fù)查肝功能。出現(xiàn)異常要停藥，并給予保肝藥,胺碘酮在寬QRS心動(dòng)過(guò)速中的應(yīng)用歐洲復(fù)蘇理事會(huì)復(fù)蘇指南,,多形性室速,一般血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，可蛻變?yōu)槭翌澭鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者應(yīng)按室顫處理血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定者應(yīng)鑒別有無(wú)QT延長(zhǎng) ——伴QT延長(zhǎng)者為扭轉(zhuǎn)性室速 ——不伴有QT延長(zhǎng)者為多形性室速二者的鑒別十分重要，將直接影響急診處理,Tdp持續(xù)發(fā)作,間

51、歇依賴現(xiàn)象,QT間期，異常u波隨前一次RR間期不等出現(xiàn)規(guī)律的變化，即所謂短——長(zhǎng)——短周期變化 ——長(zhǎng)間歇后QT更長(zhǎng)，T,u波異常更明顯 ——間歇越長(zhǎng)，其后發(fā)生室早或Tdp的可能越大 ——產(chǎn)生這種間歇依賴現(xiàn)象的最常見(jiàn)原因是早搏后的代償間歇，也可由竇停搏，甚至竇性心律不齊所致 ——細(xì)小的RR變化可引起很明顯的T，u異常,間歇依賴現(xiàn)象,,長(zhǎng)間歇,,長(zhǎng)間歇后的Tu波,,短間歇,,短間歇后的Tu波,,長(zhǎng)間歇,,長(zhǎng)

52、間歇后Tu，并誘發(fā)Tdp,QT延長(zhǎng)的原因,先天性QT延長(zhǎng)綜合征 ——為遺傳性疾病，由基因突變所致獲得性QT延長(zhǎng)： ——有誘發(fā)因素 ——部分也與基因表達(dá)有關(guān)：hERG基因表達(dá)的抑制,獲得性長(zhǎng)QT綜合征的原因,心源性 心律失常（完全心臟阻滯，嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩性心律失常），心肌缺血 ，心肌炎，低體溫代謝性 電解質(zhì)紊亂（ 低鉀血癥, 低鎂血癥, 低鈣血癥），酗酒，可卡因或有機(jī)磷化合物中毒，神經(jīng)性厭食癥或貪食癥，甲

53、狀腺功能低下，液體蛋白飲食神經(jīng)源性 腦卒中，腦炎，蜘蛛膜下腔出血，創(chuàng)傷性腦損傷，自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病,人類免疫缺陷疾病,藥源性長(zhǎng)QT：可引起長(zhǎng)QT的藥物,藥源性長(zhǎng)QT：可引起長(zhǎng)QT的藥物,長(zhǎng)QT引起扭轉(zhuǎn)性室速的處理,停用以一切可引起QT藥物：病史，醫(yī)囑——窮追不舍靜脈補(bǔ)鎂：2克/100-250ml液體靜注，以后可持續(xù)靜滴靜脈補(bǔ)鉀，最好補(bǔ)到4.5-5.0心動(dòng)過(guò)緩者可用臨時(shí)起搏器(起搏頻率超過(guò)90次/分）等待起搏時(shí)可用提高

54、心率的藥物，如阿托品，異丙腎上腺素胺碘酮等藥物屬于禁忌,多形性室速的特點(diǎn),一般血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，可蛻變?yōu)槭翌澮话愣加姓T因，如缺血，缺氧，急性心衰等沒(méi)有QT延長(zhǎng)，沒(méi)有短——長(zhǎng)——短特征患者多存在竇速往往是一個(gè)早搏后直接誘發(fā)多形性室速,多形性室速,,,QT=400ms,多形性室速,不伴QT延長(zhǎng)的多形性室速 ——病因治療 ——缺血者可使用β-阻滯劑，利多卡因 ——其他情況可用胺碘酮（Ⅱb）、利多卡因（Ⅱb）等

55、 ——注意觀察病情變化，當(dāng)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)及時(shí)考慮電轉(zhuǎn)復(fù),2010年心肺復(fù)蘇指南心臟驟停搶救,2005年AHA心肺復(fù)蘇指南對(duì)抗心律失常藥物的定位,關(guān)于藥物的使用：優(yōu)先原則在心臟驟停中，基礎(chǔ)心肺復(fù)蘇和早除顫是第一位重要的，用藥是第二位重要的 在心臟驟停的治療中，沒(méi)有很強(qiáng)的證據(jù)支持藥物的使用 在CPR和除顫之后，搶救者可以開(kāi)始建立靜脈通道，考慮藥物治療，建立高級(jí)氣道,室顫/無(wú)脈搏的室速,抗心律失常藥首選胺碘酮利多卡因也

56、可使用（未確定類）若為扭轉(zhuǎn)性室速，考慮使用鎂劑,ARREST試驗(yàn)：胺碘酮或安慰劑治療在院外除顫無(wú)效患者對(duì)入院存活率的療效,所有患者,室顫 心臟停搏或 PEA轉(zhuǎn)成室顫,ROSC,無(wú)ROSC,患者的入院存活率%,胺碘酮,,,安慰劑,ALIVE試驗(yàn)：胺碘酮或利多卡因治療在院外除顫無(wú)效患者對(duì)入院存活率的比較,入院存活率,P=0.009,P=0.04,P=0.04,P=0.03,P=0.08,胺碘酮在室性心律失常中的應(yīng)用方法,胺碘

57、酮的應(yīng)用,如何判定療效？胺碘酮應(yīng)用的主要目的是預(yù)防發(fā)作，因此不應(yīng)以終止效果判斷療效胺碘酮的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)決定其療效出現(xiàn)可能較慢，往往需要到口服維持量時(shí)才能看出效果如果沒(méi)有明顯的副作用，即使心律失常頻繁發(fā)作，也應(yīng)堅(jiān)持使用只要發(fā)作減少，發(fā)作時(shí)間縮短，室速的發(fā)作頻率減慢，就應(yīng)視為有效胺碘酮在惡性心律失常中停藥的原因多是副作用,胺碘酮的應(yīng)用,用藥注意：不同病人用量、反應(yīng)均不同，要因人而異要在嚴(yán)密的臨床和心電圖監(jiān)護(hù)下應(yīng)用劑量要準(zhǔn)確

58、，最好用輸液泵注意避免靜脈炎，最好用中心靜脈給藥用藥期間，應(yīng)該進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)每日常規(guī)做心電圖，測(cè)量各項(xiàng)參數(shù)定期測(cè)定電解質(zhì)每日記錄胺碘酮的靜脈用量，口服用量，合計(jì)用量和累計(jì)總量（每日合計(jì)用量之和）,胺碘酮的應(yīng)用用藥記錄表,胺碘酮靜脈與口服轉(zhuǎn)換,沒(méi)有嚴(yán)格的藥理學(xué)試驗(yàn)指導(dǎo)靜脈與口服的接替方法 靜脈應(yīng)用的時(shí)間越長(zhǎng)，劑量越大，口服的開(kāi)始劑量越小 靜脈用藥一般3-4天可以考慮從靜脈使用的當(dāng)天就開(kāi)始口服 如果患者不具備口服的條件，

59、可以延長(zhǎng)靜脈的使用時(shí)間,胺碘酮的再負(fù)荷,胺碘酮在減量或口服維持治療期間，可能因?yàn)閯┝窟^(guò)小而造成室速?gòu)?fù)發(fā)因?yàn)榘返馔幋鷦?dòng)力學(xué)的特點(diǎn)，在這種情況下，單純改變維持量是不能奏效的，應(yīng)該進(jìn)行再負(fù)荷室速的復(fù)發(fā)一般需要靜脈再負(fù)荷，其用藥方法與開(kāi)始用藥并無(wú)太大差異，但一般用量較起始負(fù)荷小。大約是起始負(fù)荷量的60%，但不能事先根據(jù)起始負(fù)荷量計(jì)算，還應(yīng)根據(jù)情況因人而異再負(fù)荷后改為新的維持量，一般要大于原來(lái)的維持量,抗心律失常聯(lián)合用藥,基礎(chǔ)疾病和誘發(fā)因

60、素的治療十分重要在電轉(zhuǎn)復(fù)之前一般只用一種抗心律失常藥，不主張續(xù)慣用藥，不主張聯(lián)合抗心律失常藥，避免不良的藥物相互作用和促心律失常作用在一種抗心律失常藥無(wú)效后，下一項(xiàng)考慮一般是電轉(zhuǎn)復(fù)只有頑固的反復(fù)發(fā)生的惡性心律失常才考慮聯(lián)合用藥,抗心律失常聯(lián)合用藥,靜脈胺碘酮和利多卡因，不必特別考慮減少每種藥的劑量頑固室性心律失常往往并發(fā)于冠心病，患者常有精神的高度緊張，交感神經(jīng)興奮，聯(lián)合使用β-阻滯劑往往能達(dá)到出其不意的效果β-阻滯劑可以口服

61、，也可以靜脈使用 ——聯(lián)合靜脈胺碘酮和艾司洛爾或美托洛爾 ——長(zhǎng)期口服中，聯(lián)合胺碘酮和β阻滯劑者很常用,AMI合并室早、短陣室速,在應(yīng)用再灌注，抗血小板、β阻滯劑、ACEI治療前被認(rèn)為是VF先兆現(xiàn)代流行病學(xué)資料沒(méi)有顯示短陣室速能明確增加持續(xù)VT、VF除非導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)惡化，否則可以觀察，不需治療,2004年ACC/AHA急性心肌梗死指南持續(xù)室速,,急性的室率和節(jié)律的控制,目的：1，防止血栓-栓塞事件 2

62、，迅速改善心臟的功能方法：1，考慮恢復(fù)患者的竇性節(jié)律（對(duì)于癥狀比較嚴(yán)重的患者）2，緊急控制患者的心室率（對(duì)于大多數(shù)患者）,2010年ESC房顫指南房顫復(fù)律抗凝流程圖,主要變化：緊急轉(zhuǎn)復(fù)，無(wú)論房顫發(fā)生多長(zhǎng)時(shí)間，都要抗凝（肝素或LMWH）,,急診房顫的血栓栓塞預(yù)防,預(yù)防房顫患者的血栓栓塞并發(fā)癥必須提到急診處理的日程 ——考慮復(fù)律時(shí) ——使用有可能復(fù)律的抗心律失常藥控制室率（如胺碘酮） ——有血栓栓塞危險(xiǎn)因素的其

63、他房顫患者,ESC2010房顫指南急性控制心室率,I類適應(yīng)癥：——急性房顫不伴有預(yù)激，推薦使用靜脈β-阻滯劑，非二氫吡啶類鈣拮抗劑減慢心室率，但在低血壓和心衰患者中應(yīng)慎用（A）——在心衰合或低血壓合并房顫的患者推薦靜脈使用地高辛和胺碘酮控制心室率（B）——在預(yù)激患者，最好使用I類抗心律失常藥或胺碘酮（C）,需要轉(zhuǎn)復(fù)的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的房顫,合并心肌缺血：心肌梗死急性期，不穩(wěn)定心絞痛有癥狀的低血壓：如肥厚梗阻性心肌病急性心衰

64、合并低血壓或休克預(yù)激合并快速房顫以上情況一般指新發(fā)生的或陣發(fā)房顫。永久性房顫一般不包括在內(nèi),ESC2010房顫指南復(fù)律方法的選擇,,急診房顫轉(zhuǎn)復(fù)時(shí)抗心律失常藥的選擇,有無(wú)器質(zhì)性心臟病，有無(wú)心功能不全 ——有器質(zhì)性心臟病只能選擇胺碘酮其他藥物主要從安全性和價(jià)格上考慮“No clear conclusions can be drawn regarding the difference in the effect on c

65、onversion of these drugs. The choice may therefore be made on the basis of contraindications, side effects and/of costs”,藥物轉(zhuǎn)復(fù)AF2006與2010年指南推薦級(jí)別,,,,胺碘酮急性室率和節(jié)律控制——2008年胺碘酮指南,室率控制和轉(zhuǎn)復(fù)使用相同的方法，但轉(zhuǎn)復(fù)需要的時(shí)間長(zhǎng)，劑量大： ——靜脈負(fù)荷，5～7mg

66、/kg靜注30-60min（不要快?。?——然后以1mg/min持續(xù)靜滴，直至室率控制（轉(zhuǎn)復(fù)需要1.2～1.8g/d）,房顫轉(zhuǎn)復(fù)：普羅帕酮,只可用于沒(méi)有嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病，特別是沒(méi)有心肌缺血和心衰的患者靜脈使用1.5-3mg/kg，分次靜注。600mg頓服需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓和心電圖,伊布利特轉(zhuǎn)復(fù)房顫/房撲,轉(zhuǎn)復(fù)率31％－87％起效快，一般在1小時(shí)左右1mg系時(shí)候緩慢靜注，無(wú)效15分鐘后重復(fù)注意事項(xiàng)：除外QT延長(zhǎng)、低鉀不

67、良反應(yīng)：尖端扭轉(zhuǎn)室速（3％－5％）。用藥后需在位觀察4小時(shí),心律失常的藥物治療,抗心律失常藥應(yīng)用的歷史心律失常治療理念的變化藥物安全性的重要性新的抗心律失常藥,抗心律失常藥物安全性,藥物安全性是近些年來(lái)越來(lái)越受到重視的問(wèn)題幾乎所有的抗心律失常藥都有明確的副作用分為即刻副作用和遠(yuǎn)期副作用2類 ——急診使用中，發(fā)生低血壓，心功能抑制，心動(dòng)過(guò)緩，加重傳導(dǎo)障礙為最常見(jiàn)的副作用 ——遠(yuǎn)期副作用包括肝功能損害，胺碘酮的甲狀腺功

68、能異常，肺間質(zhì)纖維化等,促心律失常作用,幾乎所有的抗心律失常藥都有這一作用： ——使原有心律失常加重 ——出現(xiàn)原來(lái)沒(méi)有的心律失常 ——獲得性長(zhǎng)QT致TdP奎尼丁所致的長(zhǎng)QT和扭轉(zhuǎn)性室速發(fā)生率達(dá)8%，普魯卡因胺，丙吡胺也有類似的作用III類藥物中的索他洛爾和伊布利特，均有明確的延長(zhǎng)QT和造成尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報(bào)道,促心律失常作用,促心律失常作用在有器質(zhì)性心臟病，有心功能不全或合并心肌缺血的患者中特別嚴(yán)重此時(shí)抗心律失常