從《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南2016年版》看白三烯受體拮抗劑的應(yīng)用1.x王立

1、從《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》看白三烯受體拮抗劑的應(yīng)用,杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 兒科 王立,內(nèi)容,,,,,,新版指南對(duì)白三烯受體拮抗劑的推薦,,,,,,白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制和臨床研究,哮喘是一種異質(zhì)性疾病,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,兒童哮喘的臨床特點(diǎn)——典型哮喘的呼吸道癥狀特征,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 201

2、6,54(3):167-181.,哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn),哮喘的診斷主要依據(jù)呼吸道癥狀、體征及肺功能檢查，證實(shí)存在可變的呼氣氣流受限，并排除可引起相關(guān)癥狀的其他疾病,FEV1=第一秒用力呼氣量；PEF=最大呼氣峰流量,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,喘息兒童：高度提示哮喘診斷的臨床特點(diǎn),多于每月1次的頻繁發(fā)作性喘息活動(dòng)誘發(fā)的咳嗽或喘息非病毒感染導(dǎo)致的間歇性夜間咳嗽喘息癥狀持續(xù)至3歲

3、以后抗哮喘治療有效，但停藥后又復(fù)發(fā),1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,診斷性治療,如懷疑哮喘診斷，可盡早參照哮喘治療方案開始試驗(yàn)性治療，并定期評(píng)估治療反應(yīng)，如治療4-8周無明顯療效，建議停藥并作進(jìn)一步診斷評(píng)估大部分學(xué)齡前喘息兒童預(yù)后良好，其哮喘樣癥狀隨年齡增長可能自然緩解，對(duì)這些患兒必須定期（3-6個(gè)月）重新評(píng)估，以判斷是否需要繼續(xù)抗哮喘治療,給予ICS和（或）抗白三烯藥物治

4、療4-8周,患兒若抗喘治療有效，支持哮喘診斷,臨床癥狀輔助檢查哮喘控制劑治療反應(yīng)排除其它診斷,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,咳嗽變異性哮喘（CVA）的診斷依據(jù),咳嗽持續(xù)>4周，常在運(yùn)動(dòng)、夜間和（或）凌晨發(fā)作或加重，以干咳為主，不伴有喘息臨床上無感染征象，或經(jīng)較長時(shí)間抗生素治療無效抗哮喘藥物診斷性治療有效排除其他原因引起的慢性咳嗽支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性和（或）P

5、EF日間變異率（連續(xù)監(jiān)測2周）≥13%個(gè)人或一、二級(jí)親屬過敏性疾病史，或變應(yīng)原檢測陽性,,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,哮喘診斷和病情監(jiān)測評(píng)估的相關(guān)檢查,肺通氣功能檢測診斷哮喘的重要手段評(píng)估哮喘病情嚴(yán)重程度和控制水平的重要依據(jù)過敏狀態(tài)檢測氣道炎癥指標(biāo)檢測誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞分類計(jì)數(shù)FeNO檢測：不推薦單純以FeNO水平高低作為決定哮喘患兒是否使用ICS治療，或IC

6、S升/降級(jí)治療的依據(jù)胸部影像學(xué)檢查支氣管鏡檢查哮喘臨床評(píng)估工具,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,支氣管哮喘的分期,急性發(fā)作期：氣促、胸悶癥狀或原有癥狀急劇加重。非急性發(fā)作期（維持期）：慢性持續(xù)期：近3個(gè)月內(nèi)不同頻度和（或）不同程度地出現(xiàn)過喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀。臨床緩解期：經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā)作前水平，并維持3個(gè)月以上,≥

7、6歲兒童哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重程度分級(jí),1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,注：判斷急性發(fā)作嚴(yán)重程度時(shí)，只要存在某項(xiàng)嚴(yán)重程度的指標(biāo)，即可歸入該嚴(yán)重程度等級(jí)；幼齡兒童較年長兒童和成人更易發(fā)生高碳酸血癥（低通氣）,<6歲兒童哮喘急性發(fā)作嚴(yán)重程度分級(jí),注：a血氧飽和度是指在吸氧和支氣管舒張劑治療前的測得值；b需要考慮兒童的正常語言發(fā)育過程；c判斷重度發(fā)作時(shí)，只要存在一項(xiàng)就可歸入該

8、等級(jí),1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,哮喘控制水平分級(jí),a評(píng)估近4周（1個(gè)月）的哮喘癥狀； b持續(xù)至少數(shù)分鐘；c較其他兒童跑步/玩耍減少，步行/玩耍時(shí)容易疲勞,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,哮喘維持期嚴(yán)重程度分級(jí),哮喘病情嚴(yán)重程度應(yīng)依據(jù)達(dá)到哮喘控制所需的治療級(jí)別進(jìn)行回顧性評(píng)估分級(jí)，因此通常在控制藥物規(guī)范治療數(shù)月后

9、進(jìn)行評(píng)估哮喘嚴(yán)重程度不是固定不變的，會(huì)隨著治療時(shí)間而變化,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,防治原則,防治原則：盡早開始長期、持續(xù)、規(guī)范、個(gè)體化,治療包括：急性發(fā)作期：快速緩解癥狀，如平喘、抗炎治療慢性持續(xù)期和臨床緩解期：防止癥狀加重和預(yù)防復(fù)發(fā)，如避免觸發(fā)因素、抗炎、降低氣道高反應(yīng)性、防止氣道重塑，并做好自我管理,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.兒童支氣管哮喘診斷與防治指

10、南.中華兒科雜志,2008,46(10):745-753.,≥6歲兒童哮喘的長期治療方案,中高劑量ICS/LABA,低劑量ICS,低劑量ICS/LABA,中高劑量ICS/LABA+LTRA和（或）緩釋茶堿+口服最低劑量糖皮質(zhì)激素,一般不需要,第1級(jí),第2級(jí),第3級(jí),第4級(jí),第5級(jí),,哮喘防治教育、環(huán)境控制,按需使用速效β2受體激動(dòng)劑,降級(jí),升級(jí),治療級(jí)別,控制藥物,優(yōu)選方案,其他方案,LTRA間歇（高）劑量ICS,中高劑量ICS+

11、LTRA中高劑量ICS+緩釋茶堿中高劑量ICS/LABA+LTRA或緩釋茶堿,低劑量ICS+LTRA中高劑量ICS低劑量ICS+緩釋茶堿,中高劑量ICS/LABA+LTRA和（或）緩釋茶堿+抗IgE治療,ICS=吸入性糖皮質(zhì)激素；LTRA=白三烯受體拮抗劑；LABA=長效β2受體激動(dòng)劑,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,<6歲兒童哮喘的長期治療方案,中高劑量ICS+

12、LTRA,低劑量ICS,中劑量ICS,一般不需要,第1級(jí),第2級(jí),第3級(jí),,哮喘防治教育、環(huán)境控制,按需使用速效β2受體激動(dòng)劑,降級(jí),升級(jí),治療級(jí)別,控制藥物,優(yōu)選方案,其他方案,LTRA間歇（高）劑量ICS,中高劑量ICS/LTRA中高劑量ICS+緩釋茶堿中高劑量ICS+LTRA（或LABA）與口服最低劑量糖皮質(zhì)激素,低劑量ICS+LTRA,ICS=吸入性糖皮質(zhì)激素；LTRA=白三烯受體拮抗劑；LABA=長效β2受體激動(dòng)劑,

13、1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,第4級(jí),LTRA地位提升,兒童哮喘常用藥物：緩解藥物,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,兒童哮喘常用藥物：控制藥物,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,,兒童哮喘常用藥物：控制藥物,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志

14、 2016,54(3):167-181.,急性發(fā)作期治療：在原治療方案基礎(chǔ)上個(gè)體化治療,兒童哮喘急性發(fā)作期的治療需根據(jù)患兒年齡、發(fā)作嚴(yán)重程度及診療條件選擇合適的初始治療方案，并連續(xù)評(píng)估對(duì)治療的反應(yīng)，在原治療基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化治療：氧療吸入速效β2受體激動(dòng)劑（治療兒童哮喘急性發(fā)作的一線藥物）糖皮質(zhì)激素（全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是治療兒童哮喘重度發(fā)作的一線藥物，病情嚴(yán)重時(shí)不能以吸入治療替代全身糖皮質(zhì)激素治療）抗膽堿能藥物硫酸鎂茶堿經(jīng)

15、合理聯(lián)合治療，但癥狀持續(xù)加重，出現(xiàn)呼吸衰竭征象時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予輔助機(jī)械通氣治療,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,臨床緩解期的處理：劑量與療程調(diào)整,應(yīng)選擇合適的時(shí)機(jī)調(diào)整控制藥物的劑量和療程，避免在氣候變化、呼吸道感染、旅行等情況下進(jìn)行,1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,有相當(dāng)比例的<6歲哮喘患兒的癥狀會(huì)自然緩解，因此對(duì)

16、此年齡兒童的控制治療方案，每年至少要進(jìn)行兩次評(píng)估以決定是否需要繼續(xù)治療，經(jīng)過3-6個(gè)月的控制治療后病情穩(wěn)定，可以考慮停藥觀察，但是要重視停藥后的管理和隨訪。如果出現(xiàn)哮喘癥狀復(fù)發(fā)，應(yīng)根據(jù)癥狀發(fā)作的強(qiáng)度和頻度確定進(jìn)一步的治療方案：如果僅為偶爾出現(xiàn)輕微喘息癥狀，對(duì)癥治療癥狀后可以繼續(xù)停藥觀察；非頻發(fā)的一般性喘息發(fā)作，恢復(fù)至停藥前的治療方案；當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重和（或）頻繁發(fā)作，應(yīng)在停藥前方案的基礎(chǔ)上升級(jí)或越級(jí)治療。,內(nèi)容,,,,,,新版指南對(duì)

17、白三烯受體拮抗劑的推薦,,,,,,白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制和臨床研究,白三烯受體拮抗劑是指南推薦的哮喘控制藥物,《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》推薦1：非激素類抗炎藥，能抑制氣道平滑肌中的白三烯活性，并預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和支氣管痙攣可作為哮喘診斷性治療藥物可單獨(dú)應(yīng)用于輕度持續(xù)性哮喘的治療，尤其適用于無法應(yīng)用、不愿使用ICS或合并變應(yīng)性鼻炎的哮喘患兒可部分預(yù)防運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性支氣

18、管痙攣LTRA與ICS聯(lián)合治療中重度持續(xù)性哮喘患兒，可減少糖皮質(zhì)激素的劑量，并提高ICS的療效，是<6歲兒童哮喘的長期治療方案中第4級(jí)治療的優(yōu)選方案對(duì)<6歲兒童持續(xù)性喘息、反復(fù)病毒誘發(fā)性喘息及間歇性喘息部分有效，并可降低氣道高反應(yīng)性，有證據(jù)表明，在呼吸道感染早期服用LTRA，可以減少學(xué)齡前間歇性哮喘患兒的病毒誘發(fā)性喘息發(fā)作，并可能降低后續(xù)醫(yī)療需求耐受性好，副作用少，服用方便,ICS = 吸入性糖皮質(zhì)激素,1. 中華醫(yī)學(xué)

19、會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 中華兒科雜志 2016,54(3):167-181.,NEW,內(nèi)容,,,,,,新版指南對(duì)白三烯受體拮抗劑的推薦,,,,,,白三烯受體拮抗劑的作用機(jī)制和臨床研究,LTRA：非激素類抗炎藥，作用機(jī)制獨(dú)特,炎癥細(xì)胞,釋放半胱氨酰白三烯,半胱氨酰白三烯,半胱氨酰白三烯受體,支氣管發(fā)炎,正常的支氣管,半胱氨酰白三烯與受體結(jié)合，導(dǎo)致3：嗜酸性粒細(xì)胞聚集水腫支氣管痙攣粘液分泌增加,孟魯司特阻斷半胱氨酰白三烯與受體結(jié)合，

20、從而抑制了其作用4,孟魯司特,孟魯司特,孟魯司特,3. Hay DW, et al. Trends Pharmacol Sci. 1995;16(9):304-309.4. Data on file, MSD LPC,LTRA在急性發(fā)作管理中的證據(jù)：PRE-EMPT研究,研究背景：多項(xiàng)臨床研究顯示，哮喘患者在服用孟魯司特的24小時(shí)內(nèi)就可以獲得最大的臨床益處研究假設(shè)：考慮到孟魯司特快速起效的特點(diǎn)，在出現(xiàn)上呼吸道感染（URTI

21、）或哮喘癥狀的第一個(gè)征兆時(shí)，短期服用孟魯司特可以緩解哮喘急性發(fā)作的嚴(yán)重程度,3. Robertson CF, Price D, Henry R, et al. Short-course montelukast for intermittent asthma in children: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329.

22、,先于喘息發(fā)作的早期呼吸道疾病癥狀？,調(diào)查問卷,問題：1 您認(rèn)為您的孩子呼吸道疾病最初始的癥狀有哪些？2 您認(rèn)為讓您確認(rèn)孩子會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的呼吸道疾病的最重要的癥狀是什么？3 為了減輕您的孩子的呼吸道疾病癥狀，出現(xiàn)哪兩種癥狀時(shí)您會(huì)給予藥物治療？在238例12-59月的喘息患兒中調(diào)查先于喘息發(fā)作的癥狀和體征，由患兒的父母填寫調(diào)查表，并記錄患兒1年內(nèi)的情況入組標(biāo)準(zhǔn)：過去1年內(nèi)在上呼吸道感染期間，出現(xiàn)過兩次及以上的中重度喘息發(fā)作，

23、但發(fā)作間期狀況良好，不具備持續(xù)性哮喘的特征,Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881.,呼吸道疾病初發(fā)癥狀,,呼吸道疾病初發(fā)癥狀比例最高的依次為

24、鼻部癥狀、重度咳嗽和輕度咳嗽 （第一次呼吸道疾病期間比例分別為41%、29%和13%）,患者比例（%）,輕度咳嗽,重度咳嗽,鼻部癥狀,行為改變,胸部雜音,呼吸問題,,,,隨機(jī)分組階段,第一次呼吸道疾病期間,第二次呼吸道疾病期間,Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing in children with a pattern of moder

25、ate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881.,呼吸道疾病期間確定藥物治療開始時(shí)間的癥狀,對(duì)于患兒的父母來說，確定藥物治療開始時(shí)間最常用的癥狀為重度咳嗽 （患者比例在三個(gè)不同階段分別為42%、46%和51%）,Rivera-Spoljaric K, et al. Signs and symptoms that precede wheezing i

26、n children with a pattern of moderate-to-severe intermittent wheezing. J Pediatr, 2009,154:877-881.,輕度咳嗽,重度咳嗽,鼻部癥狀,胸部雜音,呼吸問題,患者比例（%）,,,,隨機(jī)分組階段,第一次呼吸道疾病期間,第二次呼吸道疾病期間,AIMS研究：ICS或LTRA短期治療學(xué)齡前兒童中-重度間歇性喘息,研究設(shè)計(jì)：總計(jì)238名12-59月齡的

27、中-重度間歇性喘息兒童，一旦出現(xiàn)呼吸道相關(guān)癥狀*，立即在沙丁胺醇基礎(chǔ)上加用布地奈德混懸液 (1mg bid，高劑量)、孟魯司特 (4mg qd)或安慰劑治療7天，主要終點(diǎn)為12個(gè)月內(nèi)無癥狀發(fā)作的天數(shù)主要研究結(jié)果：12個(gè)月內(nèi)，布地奈德和孟魯司特早期間歇治療均沒有增加無癥狀發(fā)作天數(shù)，也沒有減少OCS使用孟魯司特和布地奈德在改善呼吸困難、活動(dòng)受限、喘息和咳嗽癥狀上均沒有顯著差異 (P>0.4)與安慰劑相比，孟魯司特顯著降低喘息評(píng)

28、分AUC (-33.5%，P=0.02)，而布地奈德未觀察到顯著差異 (-24.6%，P=0.09),一項(xiàng)為期12個(gè)月在238名12-59月齡間歇性喘息患兒中開展的研究顯示4：,*考慮到在喘息兒童中，誘發(fā)嚴(yán)重喘息的呼吸道疾病體征和癥狀存在個(gè)體差異，研究者對(duì)兒童家長進(jìn)行了教育指導(dǎo)，幫助他們鑒別呼吸道疾病相關(guān)癥狀和認(rèn)識(shí)嚴(yán)重的間歇性哮喘急性發(fā)作過程中的早期癥狀，從而確定每個(gè)兒童的給藥起始時(shí)間點(diǎn)，同時(shí)確保家長理解研究計(jì)劃和用于描述癥狀的術(shù)語。因

29、此，一旦出現(xiàn)符合兒童給藥的癥狀，家長立即開始7天療程。,孟魯司特有效改善喘息癥狀,17. Bacharier LB, et al; CARE Network. J Allergy Clin Immunol. 2008;122(6):1127-1135.,一項(xiàng)在238名12-59月齡間歇性喘息患兒中開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示17：,孟魯司特與安慰劑有顯著差異（P=0.022），布地奈德混懸液與安慰劑沒有顯著差異,P=0.022,

30、P=NS,P=NS,AUC=曲線下面積；NS=差異無顯著性主要終點(diǎn)結(jié)果：布地奈德混懸液或孟魯司特與安慰劑相比，均沒有顯著影響12個(gè)月內(nèi)無癥狀發(fā)作的天數(shù)（P=0.66）。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)為期12個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，在間歇性喘息的學(xué)齡前兒童中，檢驗(yàn)ICS和白三烯受體拮抗劑短期使用的有效性。研究共納入238名12-59月齡的中至重度間歇性喘息患兒，在沙丁胺醇基礎(chǔ)上，接受為期7天的布地奈德混懸液1mg bid（n=96）、孟魯司

31、特4mg qd（n=95）或安慰劑（n=47）治療，12個(gè)月內(nèi)若出現(xiàn)呼吸道疾病相關(guān)癥狀即重復(fù)同樣的治療。主要終點(diǎn)為12個(gè)月內(nèi)無癥狀發(fā)作的天數(shù)。次要終點(diǎn)包括下呼吸道癥狀的嚴(yán)重程度（治療后的14天內(nèi)癥狀評(píng)分的曲線下面積）、第一次需口服激素的時(shí)間、口服激素的療程數(shù)、喘息次數(shù)、家長誤工天數(shù)、家長生活質(zhì)量、急性喘息發(fā)作的非計(jì)劃就醫(yī)次數(shù)和線性生長率等。,急性發(fā)作前的預(yù)干預(yù)治療：,孟魯司特有效減少上呼吸道感染或哮喘癥狀發(fā)作時(shí)急性醫(yī)療資源的利用,4.

32、 Robertson CF, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):323-329.,一項(xiàng)在220名2-14歲間歇性哮喘患兒中開展的臨床研究顯示4：,28.5%,急性發(fā)作前的預(yù)干預(yù)治療：,校正患者因素、研究天數(shù)和鼻炎史后，風(fēng)險(xiǎn)比值比為0.65 (95% CI: 0.47-0.89；P=0.007)。研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)為期12個(gè)月、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，在2-14歲間歇性哮

33、喘患兒中，探討短期口服孟魯司特對(duì)哮喘發(fā)作嚴(yán)重程度的緩解情況。研究共納入220名2-14歲間歇性哮喘患兒，上呼吸道感染或哮喘癥狀發(fā)作時(shí)，家長給予孟魯司特4mg或5mg qd（n=107）或安慰劑（n=113），療程為至少7天或癥狀緩解持續(xù)48小時(shí)，最長不超過20天?；颊呖梢园凑障芾碛?jì)劃使用β受體激動(dòng)劑和口服強(qiáng)的松。在哮喘發(fā)作的2周后，研究人員對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，并提出再次發(fā)作時(shí)可使用同種藥物繼續(xù)治療。在12個(gè)月內(nèi)，允許最多治療5次。主要終