白三烯拮抗劑在兒童過敏性疾病的應(yīng)用

1、白三烯受體拮抗劑治療兒童過敏性疾病的作用和地位,,,,,內(nèi)容摘要,過敏性疾病的概述白三烯受體拮抗劑的作用和地位 --白三烯受體拮抗劑在兒童哮喘 --運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘 --嬰幼兒喘息 --慢性咳嗽 --白三烯受體拮抗劑在兒童過敏性鼻炎 --白三烯受體拮抗劑在兒童皮炎,過敏性疾病概況,過敏性疾病定義：由過敏原引起，IgE介導(dǎo)的全身性免疫功能紊亂其主要靶器官：鼻、肺/支

2、氣管、皮膚；過敏性疾病的流行病學(xué)：發(fā)展迅速：過去20年成3倍增長；SAR（在英國）20-30%;原因：空氣污染、工業(yè)發(fā)達(dá)化,BMJ. 2000;321:88-92.Clin Exp Allergy. 1998;28(suppl 2):3-10Ann Allergy Ashma Immunol. 1999;82:233-252,過敏反應(yīng)在靶器官的臨床表現(xiàn),肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒釋放出的活性介質(zhì)，包括預(yù)先儲存的介質(zhì)和受刺激

3、后新產(chǎn)生的介質(zhì)兩大類顆粒內(nèi)預(yù)先儲存的介質(zhì)組胺（histamine）嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（ECF-A），對嗜酸性粒細(xì)胞具有趨化作用的四肽激肽（Kinin）激肽原酶從顆粒中釋出后作用于九肽即緩激肽,參與過敏反應(yīng)的主要活性介質(zhì),《皮膚性病免疫學(xué)》,細(xì)胞內(nèi)新合成的介質(zhì)白三烯（LT）是活化的肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞膜內(nèi)磷脂代謝過程中產(chǎn)生的花生四稀酸經(jīng)脂氧合酶形成的衍生物，包括LTC4、LTD4和LTE4前列腺素（PG）是花生四稀酸經(jīng)環(huán)氧

4、合酶代謝產(chǎn)生的介質(zhì)，包括PGD、PGE1、PGE2和PGF2α血小板活化因子（PAF）也是花生四稀酸的衍生物，可能由巨噬細(xì)胞等其他細(xì)胞釋放,參與過敏反應(yīng)的主要活性介質(zhì),《皮膚性病免疫學(xué)》,與過敏反應(yīng)致病作用有關(guān)的活性介質(zhì),《皮膚性病免疫學(xué)》,過敏性疾病的病理過程,過敏性疾病代表了針對抗原的過度的免疫反應(yīng)，病理機(jī)制包括：早期相（速發(fā)過敏性反應(yīng)）接觸抗原后數(shù)分鐘開始，30-90分鐘逐漸消退，晚期相（遲發(fā)性過敏反應(yīng)）通常在早期相后4-8

5、小時(shí)發(fā)生，持續(xù)數(shù)天慢性炎性反應(yīng)過程,免疫反應(yīng)--早期相,抗原和肥大細(xì)胞的抗體結(jié)合引起早期反應(yīng)的發(fā)生，肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放炎性前分子，如組胺、白三烯、前列腺素和血小板激活因子PAF。,早期相的臨床表現(xiàn),呼吸道表現(xiàn)主要為：喘鳴、鼻癢、噴嚏等皮膚主要表現(xiàn)為蕁麻疹。,免疫反應(yīng)—晚期相,嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是最基本的效應(yīng)細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞也有參與,晚期相的臨床表現(xiàn),呼吸道：鼻部充血、鼻粘膜分泌增加和氣道高反應(yīng)性，皮膚：紅斑、瘙

6、癢和水腫。,嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生獨(dú)特的毒性物質(zhì)，在顆粒中儲存，細(xì)胞激活后合成以上提到的主要的嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞神經(jīng)毒素、基本蛋白和嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶等物質(zhì)，引起炎性前效應(yīng)和細(xì)胞毒性效應(yīng)。,慢性炎性過程－嗜酸細(xì)胞的組織破壞作用,,過敏性疾病是系統(tǒng)性疾病,過敏性疾病的新認(rèn)識,過敏性疾病是一種全身性的炎性反應(yīng)性過程，是局部變態(tài)反應(yīng)相互作用影響因素的主要原因。對過敏性疾病的治療，不僅要治療局部反應(yīng)，還需要考慮對全身性的炎性

7、反應(yīng)過程的治療。,內(nèi)容摘要,過敏性疾病的概述白三烯受體拮抗劑的作用和地位 --白三烯受體拮抗劑在兒童哮喘 --運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘 --嬰幼兒喘息 --慢性咳嗽 --白三烯受體拮抗劑在兒童過敏性鼻炎 --白三烯受體拮抗劑在兒童皮炎,白三烯受體拮抗劑在兒童哮喘中的地位,,中心氣道,周圍氣道,Evans J, et al. Clin Exp Allergy Rev 2001

8、;1:142-4,呼吸性細(xì)支氣管,上皮,平滑肌,肺泡,肺泡管,白三烯受體在氣道的表達(dá),≥5歲兒童哮喘的長期治療方案（GINA2009),<5歲兒童哮喘的長期治療方案(GINA2009),或,兒童持續(xù)性哮喘的初始控制治療采用ICS 或 LTRA,PRACTALL EAACI / AAAAI 共識報(bào)告,摘自 Bacharier LB, et al. Allergy. 2008;63(1):5–34.,持續(xù)性哮喘的一線治療當(dāng)哮喘控制不

9、理想時(shí)應(yīng)作為初始維持治療 遺傳過敏性和肺功能較差預(yù)示治療反應(yīng)較好如果低劑量ICS控制不理想，明確原因。 如果有指征，應(yīng)考慮增加ICS劑量或增加LTRA或LABA年齡較大的兒童，一旦治療停止，療效便開始消失新的數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)學(xué)齡前兒童停藥后具有改變疾病狀態(tài)的作用,持續(xù)性哮喘的一線治療之一 有證據(jù)支持 LTRA用于兒童輕度哮喘的初始控制治療 年幼（10歲以下）和尿白三烯水平高預(yù)示治療反應(yīng)較好可用于治療無法使用或不愿使用ICS的患者

10、也可作為ICS的添加治療:不同和互補(bǔ)的作用機(jī)制 建議病毒誘發(fā)喘鳴的低齡兒童使用最小可用于6個(gè)月患兒如果患者合并鼻炎，LTRA尤其有益,ICS(200 µg BDP 等效劑量),LTRA(劑量隨著年齡而變化),PRACTALL 建議：,兒童（2-5歲）在ICS應(yīng)用方面問題,不正確的吸入方法笨重昂貴的設(shè)備ICS不是特別有效,Adapted from www.asthmainamerica.com/children_

11、slide_kit.html.,N=801,?,*哮喘患兒（<16歲）照顧者和哮喘患兒（ ≥ 16歲）自己所述現(xiàn)有的和完全控制的哮喘癥狀.? “實(shí)際控制” 的定義源自美國哮喘調(diào)查結(jié)果。此調(diào)查發(fā)現(xiàn)根據(jù)1997年國立衛(wèi)生研究院（NIH)指南（一周癥狀≤2），34%的成人患者所述癥狀可歸類為輕度間歇性哮喘 ；這和2007年 NHLBI 對癥狀控制良好（每周≤2天）的成人哮喘分類中“實(shí)際控制”定義是相互聯(lián)系的。此定義并未參考NHLBI

12、定義控制良好哮喘的其它標(biāo)準(zhǔn)。,照顧者高估了兒童哮喘的控制水平,*和其它年齡組相比成人組治療效果更顯著 (p=0.004).,,,,,,,,,,,,,,,,,,-4,-3,-2,-1,0,?10 歲,11-17 歲,?18 歲*,,布地奈德療法,,參考療法,BD應(yīng)用后 FEV1 變化(% 預(yù)計(jì)值),,Reprinted with permission from Pauwels RA, et al. Lancet. 2003;361:10

13、71-6.,START研究 (應(yīng)用ICS對輕度哮喘行早期治療): 應(yīng)用BD后 FEV1 (預(yù)計(jì)值比例)3年變化的年齡效應(yīng),,,,,LABA對兒童哮喘急性加重的療效,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,RR (95% Cl ),Bensch8,Von Berg11,Lenney9,Zarkovic5,Langton Hewer12,Tal13,Akpinarli7,Verbene10,

14、21.7,35.0,26.0,11.6,1.2,1.3,0.0,3.2,權(quán)重 (%),傾向LABA,傾向?qū)φ账幬?,,,,,,,,,,,,,,20,40,30,比例%,0-3,4-6,7-9,10-12,加重比例,LABA,SABA,,,Bisgaard H. Pediatr Pulmonol. 2003;36:391–398.,結(jié)論: 2010年2月美國 FDA 關(guān)于LABA安全性會議,LABA不能單用，必須和ICS一起使用L

15、ABA應(yīng)該在控制藥物治療無效以后加用LABA應(yīng)該在哮喘控制后盡快停用，繼續(xù)使用控制藥物,白三烯受體拮抗劑在兒童哮喘中的作用,白三烯受體拮抗劑的作用,抑制氣道嗜酸粒細(xì)胞炎癥抑制炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放降低呼出氣一氧化氮抑制氣道LTC4釋放改善肺功能，降低氣道的高反應(yīng)性抑制氣道重塑,*p<0.05 compared with beclomethasoneAdapted from LaViolette M et al A

16、m J Respir Crit Care Med 1999;160:1862-1868.,0.120.100.080.060.040.020,Eosinophilcounts(changefrom baseline? 103/µl),Placebo,Beclomethasone,Montelukast+ beclomethasone,Montelukast,,*,,,,,,<1*,,,,,,,,,,

17、,,Treatment group,LTRA Montelukast Further Reduced Asthmatic Inflammation,Complementary therapy that targets dual pathways of inflammation provided better control of inflammation,*,<1*,,,,,,,外周氣道炎癥與夜間哮喘的關(guān)系（1）,nocturna

18、l asthma,Non-nocturnal asthma,外周氣道炎癥與夜間哮喘的關(guān)系（2）,Montelukast抑制哮喘豚鼠模型外周氣道炎癥,Montelukast抑制哮喘豚鼠模型外周氣道痙攣,block steroid-sensitivemediators,blocks the effects of CysLTs,,Inhaled steroids,,Montelukast,Montelukast Combined

19、with a Steroid Affects the Dual Pathways of Inflammation,The slide represents an artistic rendition.Adapted from Peters-Golden M, Sampson AP J Allergy Clin Immunol 2003;111(1 suppl):S37-S42; Bisgaard H Allergy 2001;5

20、6(suppl 66):7-11.,Steroid-sensitive mediatorsplay a key role in asthmatic inflammation,CysLTsplay a key role in asthmatic inflammation,,,Steroids do NOT inhibit CysLT formation in the airways of asthmatic patients

21、,DUAL PATHWAY,,,白三烯的形成和白三烯受體拮抗劑的作用靶位,白三烯受體拮抗劑在過敏性鼻炎中的地位和作用,ARIA 2008,鼻用糖皮質(zhì)激素是中-重度AR患者的一線治療H1抗組胺藥對于所有患者而言是重要的治療藥物白三烯受體拮抗劑對于AR伴哮喘患者是非常重要的藥物舌下特異性免疫治療被證明是一種安全和有效的療法,,Bousquet J, et al. J Allergy Clin Immunol 2001Bousque

22、t J, et al. Allergy, 2008: 63 (Suppl. 86): 8–160.,ARIA 綱要,2024/2/22,38,ARIA指南,在各級鼻炎合并哮喘患者均推薦使用白三烯受體拮抗劑,,CS=corticosteroids. Adapted from ARIA Workshop. ARIA At-A-Glance Pocket Referenc

23、e. 2007. www.whiar.org. Accessed 24 October 2007,過敏性鼻炎診斷,在中到重度鼻炎和/或持續(xù)鼻炎的患者中評估哮喘,間斷癥狀,持續(xù)癥狀,輕,中-重,輕,中-重,順序無差別口服抗H1 組胺藥或鼻用抗H1-組胺藥和/或減輕充血藥或白三烯受體拮抗劑a,順序無差別口服抗H1 組胺藥或鼻用抗H1-組胺藥和/或減輕充血藥或或鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素或白三烯受體拮抗劑a,順序無差別鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素H1-抗組

24、胺藥或白三烯受體拮抗劑a,2到4周后評估慢性鼻炎,如治療失敗: 升級 如治療成功: 維持治療1個(gè)月,2到4周后評估,失敗,改善,降級或維持治療1個(gè)月,增加鼻內(nèi)糖皮質(zhì)激素劑量,癢/噴嚏加 H1 抗組胺藥,流涕加加阿托品類藥物,阻斷加減輕充血藥口服糖皮質(zhì)激素(短期),失敗,考慮手術(shù),,,,,,,,,,考慮診斷考慮順應(yīng)性合并感染或其它原因,A特別對合并哮喘患者,,,變應(yīng)性鼻炎治療-方案和時(shí)機(jī)的選擇,,,哮喘合并鼻炎患

25、者增加孟魯司特后哮喘的控制,Curr Med Res Opin 2007;23:721,在ICS基礎(chǔ)上增加白三烯受體拮抗劑后哮喘合并鼻炎患者得到更好的治療效果,,ICS + LTRA和兩倍ICS比哮喘組,p=0.36,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0,4,8,12,AM PEF,(L/Min, LS Mean,

26、77;,SEM),,,Weeks,0,Budesonide+Montelukast* (N=433),Double dose Budesonide**(N=425),孟魯司特 10 mg 每日一次+布地奈德400 μg每日兩次** 布地奈德800μg twice-daily,Weeks,ICS + LTRA和兩倍ICS比 哮喘 +過敏性鼻炎組,AM PEFR,p<0.03,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0,0,4,8,12,(L/Min, LS Mean + SEM),,,Budesonide+Montelukast* (N=216),Double dose Budesonide**(N=184),孟魯司特 10 mg 每日一次+布地奈德400 μg每日兩次** 布地奈德800μg每日兩次,,過敏性鼻炎和哮喘臨床上的聯(lián)系結(jié)論,證實(shí)過敏性鼻炎病

28、人增加了BHR。鼻過敏原刺激增加了哮喘合并過敏性鼻炎病人的BHR。哮喘病人的鼻嗜酸性細(xì)胞明顯增加鼻嗜酸性細(xì)胞增加與支氣管的嗜酸性細(xì)胞增加相關(guān)支氣管過敏原刺激增加了鼻、肺及全身組織的炎癥相同的藥物治療對兩種疾病均有療效過敏性鼻炎的治療可更好控制哮喘抗白三烯治療已證明對2種疾病均有療效,Slide 23,SGA 2001-W-6472-SS,BHR=支氣管高反應(yīng)性 Adapted from Madonini E et al

29、 J Allergy Clin Immunol 1987;79:358-363; Corren J et al J Allergy Clin Immunol 1992;89:611-618; Gaga M et al Clin Exp Allergy 2000;20:663-669; Braunstahl G-J et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:2051-2057; Welsh PW e

30、t al Mayo Clin Proc 1987;62(2):125-134; Reiss TF et al Arch Intern Med 1998;158:1213-1220; Malstrom K et al. Poster presentation at the 57th AAAAI Annual Meeting, March 16–21, 2001.,Ref 32,p 361, C1,¶2, L1-4Ref

31、 33,p 612, C1,¶3, L3-4p 614, C2,¶2, L10-16Ref 34,p 665, C2,¶4, L9-12p 666, C1,L1-2¶1, L1-2Ref 35,p 2056, C2,¶2, L1-10Ref 36,p 129, C2, ¶1, L1-10Ref 37,p 1217, C1,Fig 2

32、Ref 38,Abstract,first 3 graphs,,,白三烯調(diào)節(jié)劑在過敏性皮炎中的應(yīng)用,慢性蕁麻疹的治療,EAACI/GA2LEN/EDF/WAO 指南2009,慢性蕁麻疹的診治: EAACI/GA2LEN/EDF/WAO 指南2009推薦,診斷為慢性蕁麻疹,,非鎮(zhèn)靜H1抗組胺藥增加劑量(最大至4倍),,,加用白三烯拮抗劑或更換其他非鎮(zhèn)靜H1抗組胺藥,如果癥狀2周后持續(xù)存在,如果癥狀1－4周后仍未控制,,一線治療

33、,Zuberbier et al. Allergy. 2009:64:1427-1443.,非鎮(zhèn)靜H1抗組胺藥（nsAH）,惡化：全身性激素3－7天,如果癥狀1－4周后仍未控制,加用環(huán)孢素A，抗H2受體藥物，氨苯砜或重組抗人IgE單克隆抗體,惡化：全身性激素3－7天,總結(jié),過敏性疾病是系統(tǒng)性疾病，對過敏性疾病的治療，不僅要治療局部反應(yīng)，還需要考慮對全身性的炎性反應(yīng)過程的治療。順爾寧是聯(lián)合治療哮喘、嬰幼兒喘息、鼻炎、及其他過敏性疾?。ㄈ?/p>