白三烯受體拮抗劑在哮喘治療中的作用

1、白三烯受體拮抗劑在哮喘控制中的作用,主要內(nèi)容,白三烯在哮喘炎癥反應(yīng)的作用參與哮喘發(fā)生、發(fā)展的全過程強烈的炎癥效應(yīng)無法被激素所抑制白三烯受體拮抗劑在哮喘治療中的作用改善肺功能提高哮喘控制率減少激素使用,哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常表現(xiàn)為慢性氣道炎癥。其定義是具有呼吸癥狀病史，包括喘息、氣短、胸悶和咳嗽，癥狀及程度可隨時間變動而變化，并伴可變性呼氣氣流受限。,哮喘定義,GINA2016,,ICS無法完全抑制哮喘炎癥,GOAL研究

2、達到完全和部分控制的比例是71%，其中68%的患者用到了最大劑量,SMART方案的患者完全控制率只有18%左右,白三烯參與哮喘發(fā)生、發(fā)展的全過程,引起氣道重塑，加重哮喘病理改變20,過敏原通過直接刺激DC產(chǎn)生大量的白三烯，在致敏階段就發(fā)揮促炎作用（Dectin-2為DC的C型凝集素受體），這是一條新發(fā)現(xiàn)的非IgE介導(dǎo)的炎癥通路，過敏原直接引起肺部生成大量CysLTs,20. 韋歡, 歐維琳. 醫(yī)藥前沿 2012,2(17):341-34

3、3.Barrett NA, Maekawa A, Rahman OM, etal. Dectin-2 recognition of house dust mite triggers cysteinyl leukotriene generation by dendritic cells. J Immunol. 2009 Jan 15;182(2):1119-28.,白三烯具有強烈的炎癥效應(yīng),放大炎癥效應(yīng),半胱氨酰白三烯具有強烈的氣道平滑

4、肌收縮效應(yīng)，其強度是組胺的1000倍,半胱氨酰白三烯與其他炎癥介質(zhì)互相作用放大炎癥效應(yīng),7. Bisgaard H, et al. Br Med J (Clin Res Ed). 1985;290(6480):1468-1471. 8. Bisgaard H. Allergy. 2001;56 Suppl 66:7-11. J ALLERGY CLIN IMMUNOL JANUARY 2003,激素是否能夠有效抑制白三烯的形成？,

5、胞膜磷脂,磷脂酶A2,花生四烯酸,環(huán)氧化酶,前列腺素,LTA4,LTC4合成酶,,PGE2PGD2PGF2PGI2,,,,LTA4 水解酶,,5-LO FLAP,3. Spector SL. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75(6 Pt 1):463-470, 473; quiz 473-474.,,?,血栓素,,血栓合成酶,,LTB4,LTC4,,LTD4,LTE4,,*,*LTC4被特異的

6、跨膜轉(zhuǎn)移蛋白移到細胞外，再被γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和半胱氨酰甘氨酸二肽酶分別代謝為LTD4和LTE4。5-LO = 5-脂氧合酶，F(xiàn)LAP = 5-脂氧合酶激活蛋白，PG=前列腺素，LT=白三烯,盡管使用激素，嗜酸性粒細胞水平仍然較高,26. Louis R, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(1):9-16.,ICS = 吸入性糖皮質(zhì)激素；OCS = 口服糖皮質(zhì)激素研究設(shè)計：一項研究共

7、納入74名哮喘患者和22名健康非特應(yīng)性受試者，其中2名間歇性哮喘患者、25名輕至中度哮喘患者和15名重度哮喘患者接受常規(guī)劑量ICS（200~3000μg/日）治療，4名中度和7名重度哮喘患者接受口服強的松（4-45mg/日）治療，13名輕至中度和14名重度哮喘患者接受常規(guī)LABA治療。研究旨在確立氣道炎癥與哮喘疾病活動度之間的關(guān)系。,一項納入74名哮喘患者和22名健康非特應(yīng)性受試者的研究顯示26：,口服激素難以有效抑制氣道中的白三烯,2

8、3. Dworski R, et al. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:953-959.,研究設(shè)計：一項研究共納入14名過敏性哮喘患者，患者在入組前2個月內(nèi)未接受類固醇或色甘酸鈉治療，僅在需要時使用β受體激動劑?；颊呓邮苓^敏原干預(yù)至少2周后，接受口服強的松9天減量治療（60mg治療3天，40mg治療3天，20mg治療3天）或口服強的松60mg/天的7天治療，在基線和激素治療后，搜集1個肺的支氣管肺

9、泡灌洗液，過敏原支氣管鏡灌注5分鐘后，搜集另一個肺的支氣管肺泡灌洗液，比較基線以及接受治療后過敏原支氣管肺泡灌洗液中白三烯的含量。研究旨在評估激素對花生四烯酸通路的影響。,,,對照組強的松,* 與過敏原灌注前相比，P<0.05,主要內(nèi)容,白三烯在哮喘炎癥反應(yīng)的作用參與哮喘發(fā)生、發(fā)展的全過程強烈的炎癥效應(yīng)無法被激素所抑制白三烯受體拮抗劑在哮喘治療中的作用改善肺功能提高哮喘控制率減少激素使用,白三烯調(diào)節(jié)劑可以改善肺功能

10、,雙盲、安慰劑對照、交叉試驗19例18～60歲輕度哮喘患者孟魯司特治療劑量為10mg每階段為4周治療期, 2周洗脫期評價指標(biāo)：比氣道傳導(dǎo)率（sGaw）、殘氣容積（RV）及第1秒用力呼氣容積（FEV1）,Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32,白三烯調(diào)節(jié)劑可明顯改善肺功能,Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32,,,p = 0.008,,孟魯司特治療組FEV1平均增

11、加160ml,FEV1自基線改變（L）,,,,,,,,,,,,,,,-0.1,-0.05,0,0.05,0.1,0.15,0.2,安慰劑,孟魯司特,白三烯調(diào)節(jié)劑可明顯改善氣體陷閉及哮喘癥狀,Kraft et al. Chest 2006;130;1726-32,p = 0.006,,,,p = 0.0075,sGaw(L/s/cm H2 O/L),RV（L）,,,,RV的改善，與哮喘患者的早晨氣短、喘息和胸悶的改善密切相關(guān) (r＝0

12、.51-0.64, p＝0.008-0.06),,,,,,,,,,,,,,,,,,-0.16,-0.13,-0.1,-0.07,-0.04,-0.01,0.02,0.05,,安慰劑,,孟魯司特,MONICA 研究及亞組分析,一項12個月的開放性研究，患者使用孟魯司特聯(lián)合方案治療哮喘,MONICA 研究設(shè)計和目的,14. Virchow JC, Mehta A, Ljungblad L, Mitfessel H. A Subgroup A

13、nalysis of the MONICA Study:A 12-Month,Open-Label Study of Add-On Montelukast Treatment in Asthma Patients. Journal of Asthma 2010; 47: 986-993.,研究目的：對輕中度哮喘患者聯(lián)用孟魯司特后的有效性和安全性進行評估研究設(shè)計：,一項為期12個月的前瞻性開放性觀察研究，共納入1,681例≥ 18歲

14、、經(jīng)ICS或ICS + LABA治療后哮喘控制不佳的輕至中度哮喘患者。初次訪視（基線）時，采用5個問題的哮喘控制測試。,MONICA 研究終點及亞組,主要終點：總?cè)巳旱南刂圃u分(ACT) 次要終點：德國實證版Mini AQLQ亞組：年齡(50 歲)性別是否合并過敏性鼻炎哮喘史(<5年, ≥5年)使用ICS或 ICS+LABA,Journal of Asthma, 47:986–993, 2010,患者的哮喘控制和

15、生活質(zhì)量顯著改善,ICS/ICS+LABA聯(lián)合孟魯司特治療12個月，第6個月時，ACT評分從基線14.6±4.6（n=1681）上升至19.4±4.4（1303，P<0.0001），第12個月時，ACT評分上升至20.3±4.2（n=906，P<0.0001）,PP分析結(jié)果和ITT分析結(jié)果一致,ICS/ICS±LABA聯(lián)合孟魯司特治療12個月，第6個月時，Mini AQLQ評分從基線4

16、.0±1.1（n=1605）上升至5.3±1.1（n=1261），第12個月時，Mini AQLQ評分上升至5.5±1.1（n=895，P<0.0001）,Journal of Asthma, 47:986–993, 2010,聯(lián)合孟魯司特，61%的患者達到哮喘控制,ACT=哮喘控制測試,22. Virchow JC, et al. J Asthma. 2010;47(9):986-993.,,61%

17、,聯(lián)合孟魯司特，顯著改善肺功能,23. Virchow JC, et al. Respir Med. 2010;104:644–651.,ICS或ICS + LABA,孟魯司特 + 基線期用藥,,,aP<0.0001 vs 基線期. FEV1=第1秒鐘用力呼氣量; PEF=呼氣峰流速。肺功能的測定由研究人員個體決定是否進行，因此，并非所有患者均具有以上參數(shù)值。,MONICA 研究亞組分析,提示：在癥狀早期，第一時間聯(lián)用孟魯司

18、特能夠獲得更好的哮喘控制,ICS降級治療中聯(lián)用孟魯司特：一項為期48周開放性研究,,Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Research. 2001;62(11):743-755.,研究背景及目的,背景哮喘治療指南均推薦達到最好的治療效果時激素使用量降到最低孟魯司特在ICS降級治療過程中起到很有效的作用

19、目的此研究是評價孟魯司特在確診哮喘患者ICS減量治療中是否有幫助，在12周已減掉的劑量能否維持哮喘癥狀不變的情況下持續(xù)至48周,Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Research. 2001;62(11):743-755.,研究設(shè)計,581名慢性哮喘患者，接受中-高劑量ICS治療主要終點：12周時I

20、CS最終耐受劑量較基線的降幅2周篩選期：調(diào)查問卷過去一年控制情況12周治療期：每2周根據(jù)癥狀減量25%；開放性聯(lián)用LTRA36周治療期：每6周根據(jù)癥狀調(diào)整劑量；開放性聯(lián)用LTRA,研究設(shè)計：一項開放性研究，在哮喘患者中，探討孟魯司特減少ICS劑量的能力，并評估第12周時已經(jīng)減少的劑量是否可維持治療至第48周而不引起哮喘控制的降低。研究共納入581名慢性哮喘患者，這些患者接受中-高劑量ICS治療（氟替卡松300-1600μg/d、

21、倍氯米松或布地奈德800-3000μg/d、氟尼縮松1000-3000μg/d或曲安奈德1200-3200μg/d），并獲得哮喘控制，然后開放性給予孟魯司特10mg qd治療48周，前12周內(nèi)，根據(jù)綜合評分的結(jié)果，每隔2周減少約25%的劑量，12周至48周內(nèi)，每隔6周調(diào)整1次ICS劑量。主要終點是12周時ICS最終耐受劑量較基線的降幅，最終耐受劑量即綜合評分為1或2分時最后1次的ICS劑量。,Price DB, et al; Monte

22、lukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Research. 2001;62(11):743-755.,結(jié)果：顯著降低ICS劑量并有效維持哮喘控制,聯(lián)用孟魯司特治療12周時顯著降低ICS劑量高達82.3%（959ug/d減少至172ug/d），并有效維持哮喘直至第48周，345名（59.5%）已完全停用ICS。48周，平均降低ICS劑量81.3%，356名

23、（61.3%）已完全停用ICS。各種ICS的減量程度是相同的（氟替卡松、布地奈德、倍氯米松、氟尼縮松）,Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Research. 2001;62(11):743-755.,主要時間點,次要時間點,研究結(jié)論,在診斷哮喘的患者中，ICS聯(lián)合孟魯司特能顯著減少ICS劑量，同時保持臨

24、床穩(wěn)定減少的程度是顯著和持續(xù)的孟魯司特在ICS降級過程中有作用，被哮喘治療指南推薦,Price DB, et al; Montelukast/Inhaled Steroid Taper Study Group. Current Therapeutic Research. 2001;62(11):743-755.,哮喘抗炎治療的雙通道,,,,,抑制激素敏感介質(zhì)的作用,吸入性糖皮質(zhì)激素,孟魯司特,激素敏感介質(zhì)在哮喘炎癥中扮演重要角色,

25、半胱氨酰白三烯在哮喘炎癥中扮演重要角色,糖皮質(zhì)激素難以有效抑制有癥狀的哮喘病人氣道中半胱氨酰白三烯的形成,雙通道,11. Peters-Golden M, et al. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(1 suppl):S37-S42.12. Bisgaard H. Allergy 2001;56(suppl 66):7-11.,阻斷半胱氨酰白三烯的作用,研究假說,哮喘患者聯(lián)用雙通道充分抗炎治療

26、是否有利于縮短療程改善臨床癥狀改善氣流受限和肺功能減少急性發(fā)作的次數(shù),病例入組,入組標(biāo)準(zhǔn)：60名初診 哮喘—2013年《支氣管哮喘防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)年齡18-65歲；FeNO >50ppb排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重感染、肝、腎、造血系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者非哮喘和COPD引起的各種嚴(yán)重器官病變患者；神志不清、癡呆、各種精神病及不愿意合作者；懷孕、哺乳期婦女，對吸入制劑和順爾寧過敏者,研究設(shè)計,,總結(jié),白三烯從