半胱氨酰白三烯受體-1拮抗劑對(duì)腦缺血的治療作用.pdf

1、半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotrienes,CysLTs,包括LTC<,4>,LTD<,4>,LTE<,4>)是花生四烯酸5-脂氧酶的代謝產(chǎn)物.CysLTs是很強(qiáng)的炎癥介質(zhì),通過(guò)激活其受體(CysLT<,1>和CysLT<,2>受體),參與多種炎癥病理過(guò)程,介導(dǎo)平滑肌痙攣、微血管滲漏等反應(yīng).在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),半胱氨酰白三烯作為一類(lèi)炎癥介質(zhì),參與許多疾病的發(fā)生發(fā)展,如:腦缺血、腦外傷、腦出血、腦腫瘤、腦脊髓炎、多發(fā)性硬化

2、、癲癇以及衰老.腦缺血后,腦內(nèi)半胱氨酰白三烯產(chǎn)生增加,與血腦屏障破壞、腦水腫發(fā)生相關(guān).5-脂氧酶抑制劑,如AA861,MK-886,和愈創(chuàng)木酸(NDGA),對(duì)腦缺血有保護(hù)作用,本實(shí)驗(yàn)室也發(fā)現(xiàn)CysLT<,1>受體拮抗劑普魯司特對(duì)腦缺血的保護(hù)作用.因此,干預(yù)腦內(nèi)半胱氨酰白三烯通路可能是一條治療腦缺血的有效途徑.本研究在小鼠及大鼠持續(xù)性或短暫性腦缺血損傷模型上,探討了CysLT<,1>受體拮抗劑孟魯司特、普魯司特對(duì)局灶性腦缺血急性損傷、腦缺

3、血后繼發(fā)性的炎性損傷、腦缺血慢性損傷的神經(jīng)保護(hù)作用,并探討了腦缺血后CysLT<,1>受體在腦內(nèi)的表達(dá)改變,以明確CysLT<,1>受體拮抗劑在腦內(nèi)作用的分子生物學(xué)基礎(chǔ).第一部分半胱氨酰白三烯受體-1拮抗劑孟魯司特對(duì)小鼠局灶性腦缺血時(shí)間及劑量依賴(lài)的保護(hù)作用第二部分半胱氨酰白三烯受體-1拮抗劑普魯司特對(duì)小鼠腦缺血后繼發(fā)性炎性損傷的保護(hù)作用第三部分半胱氨酰白三烯受體-1拮抗劑普魯司特對(duì)小鼠慢性缺血性腦損傷的保護(hù)作用及抑制膠質(zhì)疤痕形成第四部分

4、大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷后半胱氨酰白三烯受體-1的時(shí)空表達(dá)結(jié)論1.CysLT<,1>受體拮抗劑孟魯司特與普魯司特一樣,對(duì)腦缺血急性損傷有劑量和時(shí)間依賴(lài)性保護(hù)作用,提示抗腦缺血作用可能是CysLT<,1>受體拮抗劑一類(lèi)共同的作用.2.在腦缺血損傷24~72 h內(nèi),普魯司特能抑制血腦屏障通破壞、腦水腫及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等炎癥變化,提示CysLT<,1>受體拮抗劑抗缺血損傷作用,至少部分可能與抗炎效應(yīng)有關(guān).3.普魯司特對(duì)腦缺血慢性損傷(10周