糖尿病與動(dòng)脈粥樣硬化

1、降低LDL-C 抗擊動(dòng)脈粥樣硬化的基石,1,大血管并發(fā)癥是糖尿病患者的首位死因,Meltzer et al. CMAJ 1998;20(Suppl 8):S1-S29.DIABETES CARE, 1998;21(7):1138-1145,大血管并發(fā)癥,微血管并發(fā)癥,,,,,,卒中,冠心病,糖尿病足,糖尿病眼病(視網(wǎng)膜病變&白內(nèi)障),腎臟疾病,周?chē)窠?jīng)病變,外周血管病,,,,勃起功能障礙,約70%死于CVD,動(dòng)

2、脈粥樣硬化斑塊是導(dǎo)致心血管事件發(fā)生的根本原因,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,.,Framingham心臟研究：斑塊體積增加，心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,Noriko Oyama, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28;155-159.,隨著斑塊進(jìn)展，心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,von Birgelen C, et al. Circul

3、ation. 2004;110:1579-1585.,斑塊+中層橫截面積每年變化率(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Individual Patients (n=56),,無(wú)事件 (n=36),,新發(fā)病變PCI (n=6),,不穩(wěn)定型心絞痛(n=7),,心梗(n=5),,60,50,40,30,20,10,0,-10,-20,-3

4、0,-40,,18個(gè)月隨訪(fǎng)期間IVUS斑塊進(jìn)展 vs 心血管事件,頸動(dòng)脈斑塊面積增大，缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高,一項(xiàng)縱向隊(duì)列研究，對(duì)6,584例25-84歲的健康人群進(jìn)行調(diào)查，隨訪(fǎng)10年，評(píng)估缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、斑塊面積的相關(guān)性,Mathiesen EB, et al. Stroke 2011;42;972-978,糖尿病患者的斑塊負(fù)荷較非糖尿病患者更大,Gao Y, et al. Am J Cardiol. 2

5、011 Sep 15;108(6):809-13,.,斑塊負(fù)荷：冠脈鈣化是其標(biāo)志物，也是心臟事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,,,糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化多支病變比例更多，斑塊負(fù)擔(dān)更重,Hong YJ, et al. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2(3):339-49.,多支病變的比例 (%),斑塊負(fù)擔(dān) (mm2),P<0.001,P<0.001,65%,29%,79.7±9.8,74.2

6、77;8.9,ACS患者 (N=422)，進(jìn)行冠脈血管內(nèi)超聲檢查(IVUS),糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病特征,發(fā)生早，進(jìn)展快女性保護(hù)作用消失病變彌漫，多支血管病變比例更高遠(yuǎn)端病變更多，難于血管重建即使血管重建，預(yù)后也更差支架術(shù)后更容易發(fā)生再狹窄ACBG圍術(shù)期與遠(yuǎn)期預(yù)后更差,因此，糖尿病大血管疾病預(yù)防更重要！,Nikolai N. Anichkov (1885–1964),早期動(dòng)脈粥樣硬化認(rèn)識(shí)大事記,歷經(jīng)100年證

7、實(shí)：膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān),Konstantinov IE, et al. Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417–423.,LDL-C促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SDaniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913,CV-1301-CR-0269 –有效期至2014年1月,,針對(duì)特定的

8、高危患者群，使他汀應(yīng)用范圍更廣泛– ACS，老年人，糖尿病，高血壓 不僅僅與安慰劑對(duì)照 – 與常規(guī)治療或活性藥物對(duì)照,,早期研究與安慰劑相比證實(shí)他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率,19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID,2001MIRACL2002HPSP

9、ROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z,2005TNTIDEAL,,,,,在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者 證實(shí)了更積極的他汀治療能進(jìn)一步獲益,證實(shí)了他汀在卒中二級(jí)預(yù)防的作用首次證實(shí)了他汀治療可以逆轉(zhuǎn)斑塊證實(shí)了他汀一級(jí)預(yù)防中的重要意義驗(yàn)證亞洲人群中瑞舒伐他汀2.5-20mg治療可真正逆轉(zhuǎn)斑塊,SPARCLASTEROID

10、JUPITER,COSMOS,他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要?dú)v程,2011 SATURN,驗(yàn)證ASTEROID/COSMOS研究結(jié)果,他汀抗擊動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的循證證據(jù),CV-1301-CR-0269 –有效期至2014年1月,薈萃分析：CIMT每增加0.1mm，心肌梗死和卒中風(fēng)險(xiǎn)分別提高10%和13%,Lorenz MW, et al. Circulation 2007;115(4):459–67.,HR(95%CI)

11、：1.10（1.08-1.13）,HR(95%CI)：1.13（1.10-1.16）,IMT每0.1mm差異的風(fēng)險(xiǎn)率(95%CI),SANDS研究：積極 vs. 標(biāo)準(zhǔn)降壓降脂對(duì)2型糖尿病患者動(dòng)粥病變的影響,隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、盲終點(diǎn)研究（2003年4月－2007年7月）,JAMA. 2008;299(14):1678-1689,入選患者（n=499）:美國(guó)4個(gè)臨床中心的美洲印第安人2型糖尿病，既往無(wú)CVD事件年齡≥40歲,積極降壓、

12、降脂治療組(n=252):LDL-C≤1.8mmol/L(70mg/dL)SBP≤115mmHg,,,,,隨機(jī),標(biāo)準(zhǔn)降壓、降脂治療組(n=247):LDL-C≤2.6mmol/L(100mg/dL)SBP≤130mmHg,主要終點(diǎn)：以頸總動(dòng)脈的IMT評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展次要終點(diǎn)：其它頸部和心臟超聲學(xué)指標(biāo)和臨床事件,SANDS研究：積極降壓、降脂治療能逆轉(zhuǎn)動(dòng)粥病變,積極治療組：最后12個(gè)月平均LDL-C 1.9mmo/L

13、(72mg/dL)，SBP 117mmHg標(biāo)準(zhǔn)治療組：最后12個(gè)月平均LDL-C 2.7mmol/L(104mg/dL)，SBP 129mmHg,JAMA. 2008;299(14):1678-1689,無(wú)癥狀的CHD患者 (n=984)IMT最大值 ≥1.2–<3.5 mm中度的高膽固醇血癥男性(年齡介于 45-70歲)女性 (年齡介于 55-70歲),METEOR – 研究設(shè)計(jì),,,,,瑞舒伐他汀 40 mg (n

14、 =702),安慰劑 (n=282),,,,,,,,,脂質(zhì) 安全性,CIMT安全性,脂質(zhì)安全性,CIMT脂質(zhì) 安全性,,,,,,,,,,,脂質(zhì)安全性,,CIMT安全性,,CIMT安全性,隨訪(fǎng):周數(shù):,1–6,40,56,613,726,839,952,1065,1178,1291,13104,,導(dǎo)入 / 符合標(biāo)準(zhǔn),,,2–4,3–2,CIMT= 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度,Crouse JR III,

15、 et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.,Crouse JR III, et al. JAMA 2007;297 (12):1344-53.,METEOR結(jié)果：瑞舒伐他汀降LDL-C治療可顯著延緩CIMT增加,CIMT = 頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度,2007 年 11 月 8 日，由于METEOR研究的結(jié)論，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了瑞舒伐他汀新的適應(yīng)證：延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,Meta分析：逆轉(zhuǎn)斑塊，可降低ACS患者的心

16、梗和重復(fù)血管重建風(fēng)險(xiǎn),Zoccai GB, et al. European Heart Journal ( 2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 1002,薈萃分析了9項(xiàng)采用IVUS評(píng)估斑塊與臨床事件（MACE，復(fù)合死亡、心?；蜓苤亟ǎ┑碾S機(jī)臨床試驗(yàn)，,,瑞舒伐他汀 40 mg (具有可評(píng)價(jià)的一系列IVUS檢查結(jié)果患者，n=349),,入選患者血管造影確診 CAD 的患者目標(biāo)冠狀動(dòng)脈：　- 管腔

17、直徑減少≤50％ - 病變節(jié)段≥40mm對(duì)膽固醇水平無(wú)特殊要求≥18歲,隨訪(fǎng):周次:,,,,,,血脂檢測(cè),血脂檢測(cè)耐受性,IVUS血脂檢測(cè)耐受性,,,,,,,,,,,,血脂耐受性,,,,,耐受性,耐受性,耐受性,1–6,20,313,426,539,652,765,878,991,10104,,入選條件評(píng)價(jià),CAD=冠狀動(dòng)脈疾?。籔CI= 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入; IVUS= 血管內(nèi)超聲,,ASTERO

18、ID – 研究設(shè)計(jì),Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,IVUS血脂檢測(cè),# 在整個(gè)治療期間以時(shí)間進(jìn)行均數(shù)加權(quán) * p<0.001,ASTEROID 研究：LDL-C、HDL-C、TC、以及 LDL-C/HDL-C的變化百分比#,Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.,LDL-C = 低密度脂蛋白膽固醇； HDL-C

19、= 高密度脂蛋白膽固醇；TC = 總膽固醇,主要終點(diǎn)：動(dòng)脈粥樣硬化病變體積百分比(PAV)以及病情最嚴(yán)重的 10mm節(jié)段中動(dòng)脈粥樣硬化病變總體積（TAV）的變化,Nissen SE et al. JAMA. 2006;295:1556-65.,mm3,P < 0.001,P < 0.001,%,SATURN研究：采用IVUS評(píng)估瑞舒伐他汀與阿托伐他汀相比對(duì)冠脈粥樣硬化斑塊的影響,目的：比較高劑量阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥

20、樣硬化進(jìn)展的影響,Nicholls S.J. , et al. Current Medical Research & Opinion.2011;27(6):1119–1129.,CAD=冠狀動(dòng)脈疾病; IVUS=血管內(nèi)超聲,全劑量隨機(jī)分組期,瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀80mg相比顯著減小總體斑塊體積,SATURN研究是一項(xiàng)雙盲、平行陽(yáng)性藥物治療對(duì)照、多中心、Ⅲb 期臨床研究，在全球170個(gè)臨床中心入組1385例有冠狀動(dòng)脈疾病

21、的高膽固醇血癥患者，研究治療期為104周，旨在通過(guò)IVUS檢查，比較瑞舒伐他汀40 mg/d 和阿托伐他汀80 mg/d 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷的影響。,Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87.,SATURN研究,瑞舒伐他汀40mg降LDL-C治療逆轉(zhuǎn)總斑塊體積的患者比例高于阿托伐他汀80mg,Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011; 365(2

22、2):2078-2087,.,,,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥,SATURN研究,在糖尿病亞組人群中，僅有瑞舒伐他汀40mg降LDL-C治療可顯著減小總體斑塊體積,Puri R, et al. Eur Heart J. 2013 Jun;34(24):1818-25.,SATURN研究,非糖尿病亞組人群,糖尿病亞組人群,交互P=0.05,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),

23、瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥,COSMOS：采用血管內(nèi)超聲在日本人群中評(píng)估瑞舒伐他汀對(duì)冠脈粥樣硬化的影響,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,CHD=冠心病; CAG=冠狀血管造影; PCI=經(jīng)皮冠狀介入治療; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; TC=總膽固醇; IVUS=血管內(nèi)超聲; hsCRP=高敏C反應(yīng)蛋白,亞洲人群，常規(guī)劑量,主要終點(diǎn)（采用IVUS評(píng)

24、估）：動(dòng)脈粥樣硬化斑塊總體積（TAV）的變化,瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥,COSMOS結(jié)果：瑞舒伐他汀2.5-20mg降LDL-C治療顯著逆轉(zhuǎn)斑塊,Takayma T, et al. Circ J. 2009;73(11):2110-7.,瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥,強(qiáng)化降低LDL-C至70mg/dl（1.8mol/L）以下可阻斷甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展,1 Nissen SE,

25、 et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65.

26、 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 .,?ASTEROID和REVERSAL研究了他汀類(lèi)藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀類(lèi)藥物的療效，但這些研究中含安慰劑對(duì)照組，包括既往應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療的患者（分別為62%、8

27、0%和84%）*ASTEROID和 REVERSAL中用PAV變化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV變化的均值表示。,他汀抗擊動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的循證證據(jù),CV-1301-CR-0269 –有效期至2014年1月,14%,18%,68%,,心肌梗死通常發(fā)生在不嚴(yán)重的狹窄,Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.,斑塊破裂引起急性事件,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)

28、定與其成分相關(guān),通過(guò)組織學(xué)檢測(cè)可觀(guān)察到冠狀動(dòng)脈易損斑塊的特征，即使是中度狹窄的病變也可檢測(cè)出，易損斑塊具大的富含脂質(zhì)的壞死核心(LRNC)、薄纖維帽、且具活動(dòng)性炎癥這些成分的自然進(jìn)展誘發(fā)粥樣硬化斑塊的纖維帽破裂，從而導(dǎo)致血栓形成因此，鑒別和監(jiān)測(cè)斑塊成分對(duì)于優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和患者管理至關(guān)重要,1. Underhill HR, et al. Am Heart J 2008; 155(3):584.e1-e8.2. Rader DJ, Da

29、ugherty A. Nature 2008; 451(7181):904-913,.,糖尿病患者斑塊中脂質(zhì)含量顯著更高,Yonetsu T et al. Circ Cardiovasc Imaging. 2013 Sep 1;6(5):665-73.,糖尿病患者具有更多易損斑塊的成分,Hong YJ, et al. J Cardiol. 2010 Sep;56(2):211-9.,從“體積”到“成分”,1 Nissen SE, et

30、al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65.

31、 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 .,?ASTEROID和REVERSAL研究了他汀類(lèi)藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀類(lèi)藥物的療效，但這些研究中含安慰劑對(duì)照組，包括既往應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療的患者（分別為62%、80%和8

32、4%）*ASTEROID和 REVERSAL中用PAV變化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV變化的均值表示。,YELLOW研究：強(qiáng)化降脂治療降低黃色斑塊,一項(xiàng)前瞻性、單中心、單盲、隨機(jī)研究,Annapoorna S Kini, et al. ACC.12 | Chicago | March 2012,主要終點(diǎn)：采用NIRS檢測(cè)短期（6-8周）高劑量他汀治療后，冠脈脂質(zhì)負(fù)荷指數(shù) (LCBI)的變化。,

33、高劑量瑞舒伐他汀降LDL-C治療可有效改善斑塊脂質(zhì)成分,Annapoorna S Kini, et al. ACC.12 | Chicago | March 2012,YELLOW研究,ELAN 研究:在A(yíng)CS患者中應(yīng)用IB-IVUS評(píng)價(jià)斑塊成分,Otagiri K, et al. Circ J 2011;75:633-41.,,瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥,,ELAN 研究:他汀與斑塊穩(wěn)定，逆轉(zhuǎn)機(jī)制ACS患

34、者瑞舒伐他汀干預(yù)顯著降低非罪犯斑塊負(fù)荷,Otagiri K, et al. Circ J. 2011 Feb 25;75(3):633-41.,,84.7-95.6mm3/10mm,↑12.7%,98.4-80.2mm3/10mm,↓18.4%,瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥,ELAN 研究：瑞舒伐他汀降LDL-C治療有效改善ACS患者的斑塊成分,Otagiri K, et al. Circ J 2011;75

35、:633-41.,ELAN 研究（n=20）,瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)取得逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥,LDL-C促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SDaniel J, et al. Nature.2008;451, 904-913,CV-1301-CR-0269 –有效期至2014年1月,LDL-C是2型糖尿病患者CAD風(fēng)險(xiǎn)最重要危險(xiǎn)因素之一,UKPDS 23是一

36、項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)3055例無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病的新診斷2型糖尿病患者，中位隨訪(fǎng)7.9年，共發(fā)生335例冠脈疾病，評(píng)估基線(xiàn)時(shí)冠脈疾病的危險(xiǎn)因素。,Turner RC et al. BMJ. 1998 Mar 14;316(7134):823-8.,2型糖尿病患者LDL-C每升高1 mmol/L，CAD*風(fēng)險(xiǎn)升高57%UKPDS 23 研究 (n=3055),* CAD：冠狀動(dòng)脈疾病,強(qiáng)化降低LDL-C至70mg/dl

37、（1.8mol/L）以下可阻斷甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展,1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556

38、-65. 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 .,?ASTEROID和REVERSAL研究了他汀類(lèi)藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀類(lèi)藥物的

39、療效，但這些研究中含安慰劑對(duì)照組，包括既往應(yīng)用他汀類(lèi)藥物治療的患者（分別為62%、80%和84%）*ASTEROID和 REVERSAL中用PAV變化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV變化的均值表示。,各權(quán)威指南推薦糖尿病患者應(yīng)強(qiáng)化降低LDL-C,American Diabetes Association. Diabetes Care. 2014;37 Suppl 1:S14-80中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病

40、學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南2013年版（征求意見(jiàn)稿）Rydén L, et al. Eur Heart J. 2013 Aug 30. [Epub ahead of print]Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print] Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-3

41、6.Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818.,代表推薦更積極,,,FDA通告：僅有瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg可強(qiáng)效降低LDL-C達(dá)50%以上,不同他汀各劑量下的降LDL-C療效,因瑞舒伐他汀40mg在中國(guó)未注冊(cè)故原文中40mg瑞舒伐他汀相關(guān)數(shù)據(jù)在該圖表中被刪去,,Riella LV, et al. Am J Transplant. 2012 Aug;12(8)