關(guān)注鈣化從磷開始

1、王莉 主任醫(yī)師，醫(yī)學博士 博士生導師 四川省人民醫(yī)院內(nèi)科主任、腎科主任、腎病研究所所長 中華醫(yī)學會腎臟病分會常委中國醫(yī)師學會腎科分會常委四川省醫(yī)學會腎臟專業(yè)委員會任主任委員四川省醫(yī)學會內(nèi)科專業(yè)委員會侯任主任委員四川省腎臟病學專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制中心主任主持及參與科研課題20余項。先后在國內(nèi)外專業(yè)雜志發(fā)表論文140余篇。獲省科技成果三等獎1項，四川省醫(yī)學科技成果一等獎衛(wèi)生部有突出貢獻中青年專家。,關(guān)注鈣化，從“磷”開始,對

2、目前透析患者面臨沉重心血管負擔的思考,透析患者心血管負擔為何如此沉重？ 高磷血癥如何惡化患者預后？ 高磷血癥如何介導心血管事件？,截止2012年底，中國透析患者數(shù)量已達到30萬1，根據(jù)2008年的數(shù)據(jù)，新透析患者數(shù)量每年新增4.5萬以上2。在未來幾年有可能突破50萬3。,1. Liu ZH. Nat Rev Nephrol. 2013 Sep;9(9):523-8.2. Zuo L, Wang M; Clin Nephrol. 2

3、010 Nov;74 Suppl 1:S20-2.3. Nan Chen. “Renal Diseases in China” in Seoul, Korea， June 2010, Poster.,2012年8類大病醫(yī)保全面推開可能會進一步加快透析患者數(shù)量增長兒童白血病兒童先天性心臟病終末期腎病（尿毒癥）乳腺癌宮頸癌重性精神病耐多藥肺結(jié)核艾滋病機會性感染,我國透析患者數(shù)量持續(xù)大幅增長,透析患者首要死因為心血管事

4、件,心血管事件是透析患者死亡的首要原因,張冬。全國血液透析病例信息登記系統(tǒng)的建立及血液透析患者貧血治療情況分析[D]。北京：軍醫(yī)進修學院解放軍總醫(yī)院，2012。,基于互聯(lián)網(wǎng)在線登記系統(tǒng)的全國血液透析病例信息登記系統(tǒng)截止至2011年12月31日共注冊血液透析中心3691家，登記在透存活血液透析患者165936例。,,磷代謝異常和血管鈣化是心血管事件的重要誘因,Kosaku Nitta.Cardiol Res Pract.2011:9635

5、1,CKD5期透析患者,心血管風險上升：心臟重構(gòu)缺血風險增加左心室肥大... ... ...,血磷是透析患者心血管事件重要的可糾正因素,Schneider A, Jardine AG, Schneider MP, et al. Am J Nephrol. 2013;37(2):144-51.,,AURORA研究(2776病人,280中心)利用隨機生存森林模型分析主要心血管不良事件（MACE）影響因子的重要性,,我國透析患者血

6、磷超標率高達78% DOPPS IN CHINA,http://www.dopps.org/annualreport/html/qphosphmgdl_c_mostrec2011.htmYu X, Bieber B, Guidinger M, et al. NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION, 2012,272:500-501.,Eddington H, Hoefield R, Sinha S,et

7、 al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7.,,,,,血磷升高1mg/dL,全因死亡風險,26%,50%,心血管死亡風險,HR=1.3；P=0.01,HR=1.5；P=0.002,前瞻性縱向研究，納入1203例非透析CKD患者，評估血磷水平與死亡風險的關(guān)聯(lián),血磷每升高1單位，心血管死亡風險上升50%,高磷血癥通過不同途徑增加心血管風險,Tonelli M, Pannu N, Man

8、ns B. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1312-24.,,,磷作為始動因素誘導血管鈣化是其中一個重要途徑,Kendrick J, Chonchol M. Am J Kidney Dis. 2011 Nov;58(5):826-34.,血磷升高可介導VSMC細胞轉(zhuǎn)錄因子Runx2的表達，從而使VSMC向成骨細胞分化；血磷升高導致VSMC凋亡或壞死后產(chǎn)生的基質(zhì)囊泡是血管鈣化的起始點，如通過對游離鈣的

9、濃縮和結(jié)晶誘導鈣化；血磷升高同時抑制血管壁中VSMC向破骨細胞的分化，使得血管鈣化無法逆轉(zhuǎn)；血磷升高誘發(fā)骨細胞對FGF23的過表達從而導致血管鈣化的機制尚不完全了解，但是通常認為，F(xiàn)GF23的過表達抑制PTH分泌，造成低轉(zhuǎn)化型骨病，最終造成血管鈣化。,血磷每上升1mg/dL，心血管鈣化風險增加可達61%,Adeney KL, Siscovick DS, Ix JH, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20

10、(2):381-387.,鈣化可有效增加透析患者死亡率達3倍,Block等人對127例新入透析患者進行EBCT掃描確定冠脈鈣化情況，中位隨訪44個月。旨在探究鈣化程度對患者長期生存率的影響。,Block GA, Raggi P, Bellasi A, et al. Kidney Int. 2007;71:438-441,CAC：冠狀動脈鈣化積分,對透析患者高磷血癥有效管理的討論,血磷管理的重要性 血磷管理如何實現(xiàn) 目前血磷管理的弊

11、端,血磷管理是CKD-MBD干預的關(guān)鍵,CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超過正常上限，建議首先評估是否存在高磷血癥、低鈣血癥和維生素D缺乏，在積極控制可調(diào)節(jié)因素的基礎(chǔ)上，若iPTH進行性升高并持續(xù)高于正常值上限，建議使用活性維生素D及其類似物治療,Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-130.Fukagawa M, Yokoyama K, Koiwa F, et al. Therapeuti

12、c Apheresis and Dialysis. 2013;17(3):247-288.中華腎臟病學會。慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導。,如何實現(xiàn)患者血磷管理？,,提前預防高磷血癥,積極治療高磷血癥,？,理想的血磷管理：在血磷升高前維持磷穩(wěn)態(tài),1. Levin A, Bakris GL, Molitch M, et al. Kidney Int. 2007 Jan;71(1):31-8. 2. Tamara Isakova,

13、Patricia Wahl,Gabriela Vargas,et al. Kidney Int. 2011 June; 79(12): 1370–1378.3. Cozzolino M, Bruschetta E, Cusi D, et al. Expert Opin Pharmacother. 2012 Nov;13(16):2337-53.,,,提前治療磷潴留也許可以延緩骨化三醇水平的降低和PTH水平升高，也許可能達到最終阻止CK

14、D-MBD發(fā)生的目的3。,GFR,現(xiàn)實的血磷管理：遵循指南3D原則實現(xiàn)降磷,Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113):S1-130.National Kidney F. Am J Kidney Dis. Oct 2003;42(4 Suppl 3):S1-201.中華腎臟病學會。慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導。,過

15、度限磷會限制蛋白攝入導致營養(yǎng)不良,Shinaberger CS, Kilpatrick RD, Regidor DL,et al. Am J Kidney Dis. 2006 Jul;48(1):37-49.,隊列研究納入53933例MHD患者隨訪2年結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者全因死亡風險隨著蛋白攝入的增加而降低nPNA（nPCR）達到1.4g/kg/d時，生存率最好,體重正?；蛩氐憩F(xiàn)率(nPNA)和標準化蛋白質(zhì)分解代謝率（nP

16、CR）均可以用于評估飲食蛋白質(zhì)攝取量,,限制蛋白攝入可能抵消降磷帶來的獲益,蛋白攝入受限，即使血磷水平降低，患者死亡率仍然較高,Shinaberger CS, Greenland S, Kopple JD,et al. Am J Clin Nutr. 2008 Dec;88(6):1511-8.,傳統(tǒng)透析無法保障充分除磷,,除夜間透析，其他透析方式均無法保持磷平衡2,根據(jù)KDOQI推薦的透析患者蛋白攝入量(1.2g/kg)計算：正

17、常蛋白質(zhì)攝入體重70kg的透析患者每周可經(jīng)腸道吸收4200mg的磷酸鹽2,3,4,1. Pennick M, Poole L, Dennis K, et al. Ren Fail. 2012;34(3):263-70. 2. Kuhlmann MK. Blood Purif. 2010;29(2):137-44.,KDIGO建議透析患者使用磷結(jié)合劑控制血磷,KDIGO Clinical Practice Guideline for t

18、he Diagnosis, Evaluation, Prevention,and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD–MBD),CKD3-5期和5D期患者建議使用磷結(jié)合劑來治療高磷血癥,Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKDMBDWG. Kidney Int Suppl. 2009(113

19、):S1-130.,90天內(nèi)磷結(jié)合劑干預，可有效降低死亡風險達25%,HR=0.75;P<0.0001,一項前瞻性研究納入10044例新入血液透析患者，利用Cox比例風險分析對比使用磷結(jié)合劑或不使用對1年死亡率的影響。通過傾向性校正，將患者分為透析后90天內(nèi)服用磷結(jié)合劑組和未服用磷結(jié)合劑組（兩組N=3186），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，首次透析后90天內(nèi)接受磷結(jié)合劑治療的患者死亡風險有效下降25%（HR=0.75，P<0.0001）,Isa

20、kova T, Gutierrez OM, Chang Y, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):388-396.,我國磷結(jié)合劑的使用存在諸多弊端,Kong X, Zhang L, Zhang L, et al. BMC Nephrol. 2012;13:116.Guerin AP, London GM, Marchais SJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 20

21、00;15(7):1014-1021.Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.陳曉農(nóng)等。上海醫(yī)學2012年9期。改善全球腎臟病預后組織慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常指南上海市調(diào)查問卷分析。,,*藥物對設計之外的額外靶點的作用,,盡管血鈣正常，透析患者鈣化比例仍達83%,a 比例基于CAC>0的患者 b 試驗對象利用電子

22、束CT進行鈣化評估 c 矯正鈣濃度.d 亞組分析研究中20-30歲的透析患者（N=39） e 14個出現(xiàn)鈣化情況患者的平均血鈣濃度.,Russo D, Corrao S, Miranda I, et al. Am J Nephrol. 2007;27(2):152-158. Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Kidney Int. 2005;68(4):1815-1824.Cher

23、tow GM, Burke SK, Raggi P, Treat to Goal Working G. Kidney Int. 2002;62(1):245-252.Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.,心血管鈣化危害嚴重，是鈣劑的重要禁忌證,Kidney Int Suppl. 2009 Aug;(113):S1-13

24、0.中華腎臟病學會。慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導。,鈣劑攝入與透析患者鈣化進展正相關(guān),1. Guerin AP, London GM, Marchais SJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021.2. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.,G

25、uérin等人納入120例12個月以上的無合并糖尿病的血透ESRD患者發(fā)現(xiàn)年齡、透析時間、和每日鈣攝入量與鈣化程度顯著正相關(guān)，而血鈣濃度和鈣化進展之間并無顯著相關(guān)性。Goodman等人納入39例年輕透析患者，進行鈣化檢測，并對與鈣化相關(guān)的臨床因素進行探討，也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)論,即使正常人群，服用鈣劑仍會增加心血管事件風險達26%,Bolland MJ, Grey A, Avenell A, et al. BMJ. 2011

26、Apr 19;342:d2040.,對6項安慰劑與鈣劑對照研究進行薈萃分析，共納入24869例健康受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鈣劑或鈣劑聯(lián)用維生素D明顯增加心肌梗死（RR=1.26，P=0.005）和卒中（ RR=1.19，P=0.03 ）風險,什么是理想的磷結(jié)合劑？,有效降低血磷延緩鈣化進展具有多向性效應,Cozzolino M, Bruschetta E, Cusi D, et al. Expert Opin Pharmacother.

27、2012;13(16):2337-53.,碳酸司維拉姆——全新非鈣非金屬磷結(jié)合劑，不吸收無蓄積,結(jié)合磷酸鹽的同時，司維拉姆不被吸收入血，無蓄積,諾維樂（碳酸司維拉姆）中國產(chǎn)品說明書，賽諾菲，2013。,結(jié)合磷酸鹽的同時，多余含鈣/金屬磷結(jié)合劑被吸收入血,含金屬磷結(jié)合劑作用機制,司維拉姆作用機制,碳酸司維拉姆降磷效果明顯，快速起效,洗脫期后，碳酸司維拉姆組患者血磷即已開始快速下降,一項雙盲，安慰劑對照，劑量滴定研究納入來自中國18個

28、中心的205 例受試者 ，隨訪8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)碳酸司維拉姆組患者血磷明顯降低2.12mg/dL,Nan Chen, Xiongfei Wu, Xiaoqiang Ding,et al. Nephrol. Dial. Transplant. first published online October 22, 2013 doi:10.1093/ndt/gft232.,Treat to Goal研究顯示司維拉姆干預長期維持血磷達標,Che

29、rtow GM, Burke SK, Raggi P. Treat to Goal Working Group. Kidney Int. 2002;62:245-252;National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney

30、 Dis. 2003;42(suppl):S1-S201; Data on file, Genzyme Corporation.,200例維持性透析患者隨機接受司維拉姆或鈣劑，隨訪52周，旨在研究兩者對血磷、血鈣、PTH和冠脈/胸主動脈鈣化情況的影響,司維拉姆有效降磷，同時減少鈣負荷,Bleyer AJ, Burke SK, Dillon M,et al. Am J Kidney Dis. 1999 Apr;33(4):694-701

31、.Hsu CH. Am J Kidney Dis. 1997 Apr;29(4):641-9.,a.假設每日服用5g醋酸鈣； b.假設使用鈣濃度2.5mEq/L透析液進行每周3次透析；c.假設每日飲食鈣攝入552mg/日,Treat to Goal研究顯示司維拉姆有效延緩維持性透析患者鈣化進展,Chertow GM, Burke SK, Raggi P. Treat to Goal Working Group. Kidney Int

32、. 2002;62:245-252.,冠狀動脈,200例維持性透析患者隨機接受司維拉姆（N=99）或鈣劑（N=101），隨訪52周，旨在研究兩者對血磷、血鈣、PTH和冠脈/胸主動脈鈣化情況的影響,胸主動脈,RIND研究顯示司維拉姆有效延緩新透析患者鈣化進展達11倍,Block GA, Spiegel DM, Ehrlich J, et al. Kidney Int. 2005 Oct;68(4):1815-24.,P=0.015,12

33、9例新透析患者隨機接受司維拉姆（N=67）或鈣劑（N=62），并于基線、6、12和18個月進行EBCT掃描確定患者動脈鈣化情況，隨訪18個月,司維拉姆，多向性效應進一步降低心血管風險,Nikolov IG, Joki N, Maizel J, et al. Kidney Int Suppl. 2006 Dec;(105):S16-23.,,炎性反應、氧應激、脂代謝異常、血管鈣化均被發(fā)現(xiàn)增加心血管風險；司維拉姆的多向性效應可對這些因素進

34、行糾正，實現(xiàn)心血管風險的降低,司維拉姆獨特機制決定其降脂獲益,諾維樂（碳酸司維拉姆）中國產(chǎn)品說明書，賽諾菲，2013Piepho RW. Am J Cardiol. 2000 Dec 21;86(12A):35L-40L.Braunlin W, Zhorov E, Guo A,et al. Kidney Int. 2002 Aug;62(2):611-9.Einarsson K, Ericsson S, Ewerth S,et a

35、l. Eur J Clin Pharmacol. 1991;40 Suppl 1:S53-8.,司維拉姆有效結(jié)合小腸中膽汁酸，減少了膽汁酸的重吸收，從而增加了膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化，同時上調(diào)LDL受體表達，使血液中的LDL膽固醇進入肝臟，最終降低膽固醇水平,碳酸司維拉姆有效降低LDL膽固醇達34%,Nan Chen, Xiongfei Wu, Xiaoqiang Ding,et al. Nephrol. Dial. Transplant.

36、 first published online October 22, 2013 doi:10.1093/ndt/gft232.,中國205例維持性透析患者納入一項隨機對照研究，患者分別被處方安慰劑和司維拉姆，接受57天的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受司維拉姆的患者LDL膽固醇和總膽固醇水平分別下降34%和17%。,司維拉姆的理想特性是其實現(xiàn)患者生存獲益的基礎(chǔ),,,,強效降磷,延緩鈣化,多向性效應,生存獲益,RIND二次分析司維拉姆有效降低透

37、析患者全因死亡風險達68%,Block GA, Raggi P, Bellasi A, et al. Kidney Int. 2007 Mar;71(5):438-41.,HR=3.1P = 0.02,對RIND研究預設的第二終點事件（全因死亡）進行分析：對RIND研究中127例受試者進行中位44個月的隨訪,INDEPENDENT DIALYSIS研究顯示司維拉姆有效降低透析患者心血管死亡風險達91%,Di Iorio B, Mol

38、ony D, Bell C, et al. Am J Kidney Dis. 2013 May 16. pii: S0272-6386(13)00688-4.,HR= 0.20 (95% CI 0.13-0.31),無事件累積生存率,無心血管事件累積生存率,無事件累積生存率,466例新透析患者按1:1接受24個月的司維拉姆或碳酸鈣治療；隨訪至36個月或至截尾。主要終點為心律失常引起的心血管死亡，次要終點為全因死亡、心血管死亡和非心血管死

39、亡。,2013年Lancet薈萃分析顯示非含鈣磷結(jié)合劑相比鈣劑降低死亡率22%,11項與鈣劑對比的RCT研究被納入分析（司維拉姆 N=10， 碳酸鑭 N=1),Sophie A Jamal, Ben Vandermeer, Paolo Raggi, et al. The Lancet 19 July 2013(Article in Press DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60897-1),降低22%全因死