化療副反應(yīng)及治療錢志英

1、惡性腫瘤化學(xué)治療的毒副反應(yīng)及其處理 江蘇省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科 錢志英,概 述,腫瘤內(nèi)科學(xué)發(fā)展簡況常用化療藥物的分類腫瘤化療的毒副作用及其處理靶向藥物副反應(yīng)及處理,腫瘤內(nèi)科學(xué)發(fā)展簡況,幾千年前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)史上己有藥物治療“腫瘤”的記載近代藥物治療腫瘤起始于1865年，應(yīng)用亞砷酸溶液治療慢性白血病1946年，HN2治療淋巴瘤取得一定療效

2、HN2的應(yīng)用，被公認(rèn)為腫瘤化學(xué)藥物治療（簡稱為化療）的開端,腫瘤內(nèi)科學(xué)發(fā)展簡況,1956年合成CTX、5-Fu，使有些實體瘤取得了一定的療效。更生霉素治療腎母細(xì)胞瘤和絨癌獲得成功，使腫瘤化療受到了更廣泛的注意。各國逐漸建立和完善抗癌藥物研究體系，新的抗癌藥不斷涌現(xiàn)。,腫瘤內(nèi)科學(xué)發(fā)展簡況,1968年，Karnofsky提出腫瘤內(nèi)科學(xué)的名稱，確立內(nèi)科治療在腫瘤臨床的地位。腫瘤化療成為內(nèi)科領(lǐng)域的一個專門學(xué)科。70年代，PDD、ADM的

3、發(fā)現(xiàn)，使實體瘤的療效提高，有些腫瘤還可獲得根治。使腫瘤內(nèi)科治療，不再僅僅是一種姑息性治療，開始向根治性治療過渡。,腫瘤內(nèi)科學(xué)的發(fā)展簡況,80年代后期G-CSF和5-HT3拮抗劑的開發(fā)，使升白和止吐治療取得突破性進(jìn)展。rhG-CSF的使用，促進(jìn)了自體骨髓移植（ＡＢＭＴ）及外周血造血干細(xì)胞移植（ＰＢＳＣＴ）的臨床應(yīng)用，對有治愈可能的腫瘤通過超常規(guī)劑量化療，為提高治愈率提供了保障。從根治性治療實踐中進(jìn)一步認(rèn)識到療效與劑量強(qiáng)度有著密切關(guān)系,

4、腫瘤內(nèi)科學(xué)發(fā)展簡況,90年代抗腫瘤藥物三大發(fā)現(xiàn)：紫杉醇、喜樹堿類、維甲酸類多藥耐藥基因的發(fā)現(xiàn)、生物治療和基因治療的興起，對化療后患者機(jī)體骨髓功能和內(nèi)在抗病能力的恢復(fù)等方面所積累的臨床經(jīng)驗使腫瘤內(nèi)科治療日趨完善。,腫瘤內(nèi)科學(xué)發(fā)展簡況,本世紀(jì)來，分子靶向藥物不斷涌現(xiàn)及在臨床上日益廣泛的應(yīng)用，使腫瘤內(nèi)科的治療進(jìn)入一個嶄新的階段。內(nèi)科治療在腫瘤綜合治療中地位越來越重要。,腫瘤內(nèi)科學(xué)的發(fā)展簡況,沒有新藥的不斷涌現(xiàn)、臨 床方案的不斷更新，腫瘤

5、治療會停留在半個世紀(jì)前的水平，內(nèi)科治療也不會像今天這樣豐富多彩、令人矚目。,常用化療藥物的分類,臨床治療腫瘤的有效化療藥物可分為：1、烷化劑2、抗代謝藥3、抗腫瘤抗生素4、植物藥5、激素6、鉑類,我國基本藥物（腫瘤類）,烷化劑：能向其他化學(xué)分子引進(jìn)烷基的化合物。 氮芥類（包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺)、乙烯亞胺類（塞替派）、亞硝脲類（卡莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀、尼莫司?。?、甲烷磺酸酯類（白消安）、環(huán)氧化物類（二溴甘露醇、

6、二溴衛(wèi)矛醇）、甲基化劑（甲基卞肼、氮烯咪胺、替莫唑胺、六甲密胺）、?；瘎ㄒ襾啺罚?我國基本藥物（腫瘤類）,抗代謝藥：由于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與機(jī)體中存在的代謝物相似，所以在體內(nèi)與代謝物產(chǎn)生特異性、競爭性拮抗。 抗乙酸化合物（甲氨蝶呤、雷替曲塞、培美曲塞）、嘧啶拮抗劑（氟尿嘧啶及衍生物）、阿糖胞苷類（阿糖胞苷、吉西他濱）、核苷酸還原酶抑制劑（羥基脲）、嘌呤拮抗劑（巰嘌呤、克拉曲濱）、多胺合成抑制劑（丙脒腙）、嘧啶合成抑制劑（布利喹啉）、

7、蛋白質(zhì)合成抑制劑（左旋門冬酰胺酶）,我國基本藥物（腫瘤類）,抗腫瘤抗生素：是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化合物。 蒽環(huán)類抗生素（柔紅霉素 阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌）放線菌素D 、絲裂霉素、平陽霉素類（平陽霉素、博來霉素）、埃坡霉素,我國基本藥物（腫瘤類）,抗腫瘤植物藥：從植物中提取的抗腫瘤藥物。長春堿類（長春地辛、長春新堿、長春瑞濱）、鬼臼毒素衍生物（依托泊甙、替尼泊甙 ）三尖杉酯堿類（高三尖杉酯堿）、喜樹堿類

8、（喜樹堿、羥基喜樹堿、伊立替康、拓?fù)涮婵?、紫杉類（紫杉醇、多烯紫杉醇）,我國基本藥物（腫瘤類）,抗腫瘤激素類 糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素、抗雌激素（他莫昔芬、托瑞米芬）、抗雄激素（氟他胺、康士得）、芳香化酶抑制劑（氨魯米特、蘭他隆、阿那曲唑、來曲唑、伊西美坦）、孕激素（甲羥孕酮、甲地孕酮）、促性腺激素抑制劑（亮丙瑞林、戈舍瑞林）等。,我國基本藥物（腫瘤類）,鉑類 順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑、洛鉑、草酸鉑等,腫瘤化療的毒副作用及其處

9、理,絕大多數(shù)化療藥在殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞的同時，對正常機(jī)體處于繼續(xù)增殖的組織細(xì)胞有不同程度的損害。絕不能把化療藥物作為試驗診斷或安慰劑，也不能盲目過度治療，否則將給病人帶來損害?；熕幬锏亩靖弊饔冒雌涑霈F(xiàn)的時間分為近期和遠(yuǎn)期兩大類。,腫瘤化療的毒副作用及其處理,近期毒副反應(yīng)１．過敏反應(yīng)—發(fā)生率達(dá)５％，如左旋門冬酰胺酶和紫杉類，可引起速發(fā)型過敏反應(yīng)，呈現(xiàn)喘鳴、瘙癢、皮疹、血管性水腫、肢體疼痛和低血壓，對以往有藥物過敏史者應(yīng)用時需慎重，

10、為了預(yù)防或減輕過敏反應(yīng)可在用上述藥物前常規(guī)使用地塞米松及苯海拉明等。同時必須嚴(yán)密觀察用藥過程。,腫瘤化療的毒副作用及其處理,近期毒副反應(yīng)２．皮膚毒性—局部毒性包括靜脈炎，疼痛、紅斑和繼發(fā)于藥物外滲的組織壞死，常在使用蒽環(huán)類、去甲長春花堿類、絲裂霉素、博萊霉素類、紫杉醇、鬼臼乙叉甙、氮芥及５－氟尿嘧啶時多見； 有時還可導(dǎo)致全身性毒性包括脫發(fā)及皮膚色素沉著。長期化療除了脫發(fā)外還可引起陰毛、腋毛和胸毛脫落。一般在用藥后１－２周

11、發(fā)生。停藥后１－２月開始再生，用藥前需向病人說明，消除其思想顧慮。吉西他濱、草酸鉑和大部分分子靶向藥有皮疹出現(xiàn)。,腫瘤化療的毒副作用及其處理,近期毒副反應(yīng)３．骨髓抑制—WBC、PLT減少，較少引起嚴(yán)重貧血。化療藥物除博萊霉素類等少數(shù)藥物外都會引起不同程度的骨髓抑制，且常與劑量強(qiáng)度有著密切關(guān)系。,腫瘤化療的毒副作用及其處理,骨髓抑制①粒細(xì)胞減少，并發(fā)嚴(yán)重感染的機(jī)率上升，可直接危及生命。WBC在1000以下持續(xù)7-10天，尤其是粒細(xì)胞絕

12、對數(shù)低于500持續(xù)５天以上，必然會誘發(fā)嚴(yán)重感染，應(yīng)盡快使用有效的廣譜抗菌素，在化療停藥24-48小時給G-CSF，能促進(jìn)骨髓干細(xì)胞的分化和粒細(xì)胞的增殖，縮短中性粒細(xì)胞的恢復(fù)，可有效地防止化療后并發(fā)嚴(yán)重感染。,腫瘤化療的毒副作用及其處理,骨髓抑制②PLT減少，低于5萬可能會引起出血，低于2萬容易引起危及生命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血或胃腸道大出血及呼吸道出血。所以在化療期可給低劑量強(qiáng)的松防止短期的血小板輕度下降。PLT低于1.5萬時需要輸注PL

13、T5-10單位，每4-5天重復(fù)。也可試用促血小板生成素（ＴＰＯ）、IL-3、IL-11。,腫瘤化療的毒副作用及其處理,骨髓抑制③貧血—由于RBC半衰期較長，因此HB下降程度不如其他半衰期較短的血細(xì)胞明顯。凡化療后出現(xiàn)明顯貧血時，首先應(yīng)除外溶血及失血等因素。當(dāng)血紅蛋白低于８ｇ／ｄｌ以下可給輸注紅細(xì)胞，也可試用促紅細(xì)胞生成素（ＥＰＯ）來調(diào)節(jié)骨髓紅細(xì)胞的產(chǎn)生，但起效較慢。,腫瘤化療的毒副作用及其處理,近期毒副反應(yīng)4、胃腸道毒性：惡心嘔吐，

14、嚴(yán)重時可引起脫水、電解質(zhì)紊亂?；熞鸬膰I吐可分為：⑴急性嘔吐—化療后２４小時內(nèi)發(fā)生的嘔吐；⑵延緩性嘔吐—化療后２４小時以后至第５－７天所發(fā)生的嘔吐；⑶預(yù)期性嘔吐—病人在第一次化療經(jīng)歷嘔吐后，在下次化療給藥前所發(fā)生的惡心嘔吐。 順鉑、氮烯咪胺、氮芥、及氨甲喋呤等引起嘔吐的機(jī)率較高,腫瘤化療的毒副作用及其處理,近期毒副反應(yīng)胃腸道毒性治療與預(yù)防： 1、惡心、嘔吐：5HT3受體拮抗劑如格拉司瓊、恩丹西酮、托烷司瓊、帕洛

15、諾司瓊；多巴胺受體拮抗劑胃復(fù)安能取得滿意的防治效果。 2、消化道粘膜炎， 5-Fu 、MTX常易引起口腔炎或口腔潰瘍，可用溫鹽水、口潔靈漱口，也可用利多卡因液含嗽止痛。霉菌感染可用制霉菌素液含漱。 3、5-Fu最常引起腹瀉，大劑量或連續(xù)給藥時可能會出現(xiàn)血性腹瀉。注意加強(qiáng)腸外營養(yǎng)，糾正水電平衡，適當(dāng)選用抗生素防治繼發(fā)感染。,腫瘤化療的毒副作用及其處理,近期毒副反應(yīng)５．心臟毒性：是蒽環(huán)類藥物劑量限制性毒性反應(yīng)，一般為可逆

16、性損傷。充血性心力衰竭常于用藥后１－６個月發(fā)生，也可發(fā)生于停藥２周后。應(yīng)用洋地黃利尿劑常有效。原有心臟疾病或胸部心前區(qū)接受過放療者選用蒽環(huán)類藥物應(yīng)慎重，可用右丙氧氨保護(hù)。赫賽汀、絲裂霉素等也有心臟毒性。,腫瘤化療的毒副作用及其處理,近期毒副反應(yīng) 6. 肝臟毒性：一些抗代謝類及抗腫瘤抗生素藥物常可會引起肝功能障礙，尤其在較長時間用藥時必須經(jīng)常復(fù)查肝功能，以便及時調(diào)整用劑量。,保肝藥的種類,關(guān)鍵是停用和防止再次使用引起肝損傷的藥物，盡量避

17、免同類藥物 解毒劑：谷光甘肽、硫普羅寧等降酶藥：聯(lián)苯雙酯、甘利 欣等肝細(xì)胞膜穩(wěn)定劑：多烯磷酯酰膽堿促肝細(xì)胞生長藥：促肝細(xì)胞生長因子、門冬氨酸鉀鎂退黃－苯巴比妥類（魯米那）、腺苷蛋氨酸（思泰美：特異性針對肝內(nèi)膽汁淤積）、熊去氧膽酸（促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸分泌，減少重吸收。增加膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性）、消膽胺（陰離子交換樹脂，親和膽鹽，可止癢）、膽維他（能夠增加肝內(nèi)還原性谷胱甘肽的水平，促進(jìn)膽汁的分泌、能夠降低門靜壓、促進(jìn)唾液的分泌，促進(jìn)胃腸

18、的蠕動、消除口臭）、納洛酮（有止癢作用）。,腫瘤化療的毒副作用及其處理,近期毒副反應(yīng) 7、腎及膀胱毒性：腎毒性是順鉑的劑量限制性毒性，可引起無癥狀性血清肌酐增高。用藥期間必須注意水化及利尿?？ㄣK是順鉑的替代藥物，其腎毒性較輕，但并非沒有腎毒性，切勿麻痹大意。環(huán)磷酰胺類?？蓳p傷泌尿道上皮粘膜，特別是引起出血性膀胱炎。水化和利尿?？上♂屇蛑械乃幬锎x物降低毒性，給予尿路保護(hù)劑可以降低其毒副反應(yīng)。,腫瘤化療的毒副作用及其處理,遠(yuǎn)期毒副反應(yīng)

19、1、神經(jīng)毒性：通常是可逆性的，但有的可持續(xù)較長時間才能逐步恢復(fù)。常見于長春堿類、紫杉類及鉑類等藥物。神經(jīng)毒可表現(xiàn)為肢端對稱性感覺異常，肌無力，肌萎縮，便秘，腸麻痹，尿潴留，體位性低血壓及復(fù)視、面癱等。一般缺少特別有效的防治方法，一旦癥狀嚴(yán)重必須停藥。順鉑的聽神經(jīng)毒性。,腫瘤化療的毒副作用及其處理,遠(yuǎn)期毒副反應(yīng) 2、生殖系統(tǒng)毒性：尤其烷化劑類突出，?？梢鹁訙p少或缺乏，也可引起成年女性發(fā)生閉經(jīng)。常于停藥１－２年左右性功能可望逐步恢

20、復(fù)。,腫瘤化療的毒副作用及其處理,遠(yuǎn)期毒副反應(yīng) 3、肺毒性：博萊霉素、絲裂霉素、亞硝脲類及氨甲喋呤等，均可引起不同程度的肺毒性，與皮質(zhì)類固醇激素合用時，可能會減少或減輕肺毒性，一旦疑有肺毒性，宜及時停藥，并積極防止并發(fā)肺部感染。需要胸部放療的患者，盡量避免使用以上藥物。,腫瘤化療的毒副作用及其處理,遠(yuǎn)期毒副反應(yīng) 4、誘發(fā)腫瘤或血液病：烷化劑、亞硝脲類及鬼臼毒類藥物治療后長期生存的病人，可能會誘發(fā)各種不同類型的急性非淋巴細(xì)胞性白血病

21、。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)HD經(jīng)MOPP方案化療合并放療后６年，常是誘發(fā)急性非淋巴細(xì)胞白血病的高危因素，而使用ABVD方案治療的病人，誘發(fā)白血病者明顯減少。 三苯氧胺長期治療，易發(fā)生子宮內(nèi)膜癌。,新化療藥的臨床應(yīng)用及毒副反應(yīng)處理,1、Taxol、Taxotere 因其獨特的作用機(jī)理、較高的有效率，成為乳腺癌、卵巢癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、頭頸癌的一線用藥。 但紫杉醇賦形劑為蓖麻油，易出現(xiàn)嚴(yán)重急性過敏反應(yīng)，需給與預(yù)防用藥。而多西他賽

22、含有聚山梨酯80，對其有嚴(yán)重過敏史者不能使用。為減少紫杉醇的過敏反應(yīng)出現(xiàn)，紫杉醇脂質(zhì)體和紫杉醇白蛋白已在臨床廣泛應(yīng)用。,紫杉類特殊副反應(yīng),紫杉醇和多西紫杉醇都有感覺和運(yùn)動神經(jīng)病變。紫杉醇最常見的是累及感覺神經(jīng)纖維的周圍神經(jīng)病變, 主要表現(xiàn)為雙手和足麻木疼痛、健反射消失。感覺神經(jīng)病變與紫杉醇的劑量成正比。運(yùn)動神經(jīng)病變主要影響近端肌肉或級運(yùn)動神經(jīng)病發(fā)生率為一。其他神經(jīng)毒副作用：包括自主神經(jīng)病變、治療1-2天后出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和肌肉痛（持續(xù)4

23、-5天）、驚厥、一過性腦病。治療結(jié)束后大約有一半的患者神經(jīng)毒副作用可短期內(nèi)改善。紫杉醇聯(lián)合鉑類時, 神經(jīng)毒副作用有協(xié)同作用多西紫杉醇感覺和運(yùn)動神經(jīng)病變發(fā)生率比紫杉醇低。,多西紫杉醇特殊副反應(yīng)主要為體液潴留，>400MG/M2易出現(xiàn)下肢、全身水腫，多漿膜腔積液，嚴(yán)重時出現(xiàn)毛細(xì)血管滲漏綜合征（Capillary Leak Syndrome，CLS），引起迅速出現(xiàn)的進(jìn)行性全身性水腫、低蛋白血癥、血壓及中心靜脈壓均降低、體重增加、血液濃

24、縮，嚴(yán)重時可發(fā)生多器官功能衰竭。故需在化療前一天開始用大劑量地塞米松，1-4天。,紫杉類特殊副反應(yīng),新化療藥的臨床應(yīng)用及毒副反應(yīng)處理,2、L-OHP 第3代鉑類新藥，其抗瘤作用確切、廣譜，具有不同的耐藥機(jī)制，對第一、二代鉑無效或耐藥的腫瘤也有一定療效。除在結(jié)直腸癌中有肯定的療效外，在晚期胃癌、膽管癌、胰腺癌中有效，并在其它多種對第一、二代鉑無效或耐藥的腫瘤中，初步顯示有效。但其神經(jīng)毒性明顯，需預(yù)防和處理。,草酸鉑的神經(jīng)毒性,表現(xiàn)

25、為兩種類型:急性神經(jīng)系統(tǒng)毒性和慢性神經(jīng)系統(tǒng)毒性。急性神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率近90%，癥狀表現(xiàn)為冷刺激誘發(fā)或加劇的肢體末端或口周區(qū)感覺障礙或(和)感覺異常,喉頭、口腔肌肉緊張,而肢體痛性痙攣的發(fā)生率相對較低。臨床癥狀常在用藥幾小時后發(fā)生,高峰期在用藥后24～48h,一般持續(xù)7天左右。慢性累積性神經(jīng)毒性發(fā)生率為16 % ,但當(dāng)累積劑量在780～850 mg/m2 時,發(fā)生率接近30%。其臨床特點主要表現(xiàn)為上下肢麻木,末梢感覺減退或感覺缺失等

26、,嚴(yán)重時可影響肢體功能,停藥后80%的臨床癥狀可緩解,草酸鉑的神經(jīng)毒性,草酸鉑神經(jīng)毒性發(fā)生機(jī)制尚不明確,目前主要存在兩種解釋,一是鉑類藥物引起的神經(jīng)毒性是由于鉑在外周神經(jīng)系統(tǒng)蓄積所致,主要的損傷部位可能在脊髓背根中心神經(jīng)元;另一方面則認(rèn)為主要由草酸鉑體內(nèi)代謝產(chǎn)物草酸可能會引起神經(jīng)元胞膜上鈉離子內(nèi)流幅度及動作電位減弱,這種作用的機(jī)理可能有以下兩個途徑: (1)鈣敏電壓門控性鈉離子通道的存在,及直接受草酸鹽鈣離子鰲合作用影響; (2)草酸鹽

27、可能通過一種細(xì)胞內(nèi)鈣離子調(diào)節(jié)機(jī)制,來間接影響電壓門控鈉離子通道。,草酸鉑的神經(jīng)毒性治療,理想的保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的藥物不但應(yīng)該具有保護(hù)神經(jīng)的功能,而且不削減細(xì)胞毒藥物的抗腫瘤活性及不刺激腫瘤生長,并且本身不具有內(nèi)在毒性。,草酸鉑的神經(jīng)毒性治療,1、白血病抑制因子( leukaemia inhibitory factor,L IF)屬于細(xì)胞因子之一,在臨床前期的神經(jīng)損傷及神經(jīng)變性模型中顯示了保護(hù)神經(jīng)的活性及減輕相應(yīng)神經(jīng)支配的肌肉萎縮現(xiàn)象。

28、 2、神經(jīng)生長因子( nerve growth factor, NGF)屬于神經(jīng)營養(yǎng)性因子之一,主要由神經(jīng)支配的外周組織和星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌,作用于神經(jīng)末梢的NGF受體而被攝取,經(jīng)逆向軸漿運(yùn)輸?shù)竭_(dá)胞體,維持神經(jīng)元的生長、發(fā)育及功能的完整性。,草酸鉑的神經(jīng)毒性治療,3、抗氧化劑：鉑制劑可使機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生超氧化物陰離子和氫氧基等自由基,自由基的增多易引起DNA鏈的斷裂,從而激活細(xì)胞核內(nèi)的多聚二磷酸腺苷2核糖聚合酶[ poly (ADP2rib

29、ose) polymerase, PARP ]。PARP可使細(xì)胞核內(nèi)的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸裂解為二磷酸腺苷2核糖和尼克酰胺,從而造成ATP的消耗,導(dǎo)致細(xì)胞死亡。BGP215作為PARP抑制劑,可阻斷這一系列反應(yīng),抑制自由基對機(jī)體的損害還原型谷胱甘肽被稱為自由基的清道夫,在預(yù)防鉑類制劑誘發(fā)的周圍神經(jīng)病變中占有重要地位。,草酸鉑的神經(jīng)毒性治療,4、紫杉醇屬于抗微管藥物,對周圍神經(jīng)軸突有一定損傷,而這種損傷使DRG的感覺神經(jīng)元處于一種對

30、草酸鉑神經(jīng)毒性的低敏感狀態(tài),但不影響草酸鉑的藥代動力學(xué) 應(yīng)用包括此兩種藥物的聯(lián)合方案時應(yīng)遵循一定的次序:草酸鉑應(yīng)在紫杉醇24h以后應(yīng)用。這一段延遲時間是等待神經(jīng)節(jié)內(nèi)的感覺神經(jīng)元胞體對紫杉醇引起的軸突損害發(fā)生反應(yīng),使其處于對草酸鉑神經(jīng)毒性損傷的低敏狀態(tài),從而使機(jī)體的周圍神經(jīng)毒性減輕。,草酸鉑的神經(jīng)毒性治療,5、Na+通道阻滯劑：卡馬西平主要應(yīng)用于癜癇的治療,但在草酸鉑神經(jīng)毒性機(jī)制的臨床前期研究中發(fā)現(xiàn)卡馬西平能夠改善草酸鉑導(dǎo)致的周

31、圍感覺神經(jīng)病變。研究已經(jīng)證實草酸鉑誘發(fā)的急性神經(jīng)病變與瞬間Na+通道改變有關(guān),由于延緩了電壓門控性Na+ 通道的失活,使Na+內(nèi)流增加,導(dǎo)致神經(jīng)的高興奮性。而卡馬西平作為Na+通道阻滯劑,可阻斷這一現(xiàn)象的發(fā)生,草酸鉑的神經(jīng)毒性治療,6、葡萄糖酸鈣與硫酸鎂：研究表明,草酸鉑的代謝產(chǎn)物草酸鹽對Na+通道有影響,導(dǎo)致其急性神經(jīng)毒性的發(fā)生。鈣離子能改變電壓依賴性鈉離子通道的特性,增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度,影響細(xì)胞膜的超極化,促進(jìn)鈉離子通道的關(guān)閉,

32、 Ⅰ期臨床研究顯示,葡萄糖酸鈣與硫酸鎂作為草酸鹽的螯合物,在草酸鉑前后輸注,能明顯降低急性神經(jīng)毒性的發(fā)生率,并可延緩慢性累積性神經(jīng)毒性的發(fā)生,新化療藥的臨床應(yīng)用及毒副反應(yīng)處理,3、Xeloda(卡培他濱) 在腫瘤細(xì)胞內(nèi)經(jīng)胸苷嘧啶磷酸化酶（TP酶）激活，轉(zhuǎn)變?yōu)?-Fu。腫瘤細(xì)胞TP酶活性明顯高于正常組織，因而Xeloda具有獨特的特性：腫瘤選擇性激活，可用著靶向治療，提高療效、減輕毒性。口服用藥，可以模擬5-Fu的持續(xù)靜滴。但

33、卡培他濱有特殊的副反應(yīng)---手足綜合癥,手足綜合癥(HFS),手足綜合癥(hand foot syndrome , HFS) 也叫肢 端紅斑,通常是由化療藥物引起的一種皮膚毒性反應(yīng),許多化療藥物和分子靶向藥在不同程度上表現(xiàn)出這一不良反應(yīng),且有時為劑量限制毒性 .Zuehlke 于1974 年首次描述 ,其后HFS 陸續(xù)被報道。最常見的藥物有阿霉素脂質(zhì)體、卡培他濱、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、多吉美等 。盡管HFS 不會威脅病人的生

34、命,但對病人的生活質(zhì)量有一定的影響,嚴(yán)重者不得不停止治療,從而影響到治療的效果。,HFS 分級,NCI 分級 NCI 定義1 膚色改變或皮炎,但不疼痛(如:紅斑、脫皮)2 膚色改變且疼痛,但不影響功能3 膚色改變且疼痛,影響功能WHO 分級 WHO 定義1 手足感覺遲鈍、麻刺感2 握物、行走不舒服,無痛感的隆起或紅斑3 掌、足底出現(xiàn)疼

35、痛的隆起和紅斑,甲周紅斑和隆起4 脫皮、潰瘍、發(fā)皰、重度疼痛,預(yù)防與治療措施,治療HFS 的有效方法是降低劑量、延長給藥周期,甚至最后停藥,然而,藥物劑量和周期的改變可能會影響到藥物的療效,因此臨床上常常通過其它輔助手段來緩解HFS 的癥狀,以達(dá)到繼續(xù)用藥的目的。,預(yù)防與治療措施,局部冷卻：接受阿霉素脂質(zhì)體治療的病人,在給藥期間通過用冰袋貼附在手腕和踝關(guān)節(jié)部位能夠明顯降低HFS 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度.認(rèn)為HFS 發(fā)生率的降

36、低可能是通過誘導(dǎo)血管收縮,減少藥物在四肢的釋放而起作用的。,預(yù)防與治療措施,皮質(zhì)激素:　地塞米松已經(jīng)被許多研究者用于預(yù)防HFS。地塞米松對HFS 發(fā)生率影響的機(jī)制還不是很清楚,可能與減輕炎癥性反應(yīng)有關(guān)?！【S生素B6: 　維生素B6 能夠減少HFS 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度 。,預(yù)防與治療措施,其它:　臨床上曾用環(huán)氧化酶2 抑制劑減輕卡培他濱誘導(dǎo)的HFS。但是,由于環(huán)氧化酶2 抑制劑可能增加心血管死亡的風(fēng)險,因此許多IPII期臨床試驗已停止

37、。在多發(fā)性骨髓瘤病人的臨床II 期研究中,阿米斯丁有效地改善或預(yù)防了HFS 的發(fā)生,臨床前研究也證明阿米斯丁能夠減輕脂質(zhì)體阿霉素誘導(dǎo)的HFS 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度,但數(shù)據(jù)有限, 不足以推薦阿米斯丁常規(guī)使用 。,預(yù)防與治療措施,支持療法和病人教育；　支持療法包括局部傷口的護(hù)理,以有助于康復(fù)和預(yù)防感染并且使用鎮(zhèn)痛藥以減輕疼痛;避免接觸熱的東西,像日光照射和熱水;穿寬松的衣服和舒適、透氣的鞋襪;避免對皮膚產(chǎn)生不必要的壓迫等 ;坐或躺在松軟的表

38、面上且盡可能的抬高腿;通過對病人的教育和監(jiān)測可以早識別并報告病人的體征和癥狀,減少HFS 的發(fā)生率和程度,所以在進(jìn)行化療前應(yīng)該先對病人進(jìn)行相關(guān)的教育 。,常用分子靶向藥物,抗腫瘤抗體類,抗信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藥,其他抗腫瘤藥,Click to add title in here,1,2,3,,抗腫瘤抗體類,*西妥昔單抗 *利妥昔單抗 *曲妥珠單抗*尼妥珠單抗*貝伐單抗,皮膚：1)頭皮、面部、胸及上背的痤瘡樣-毛囊性皮損、皮膚皺裂。一般出于

39、 1~3周內(nèi)。 2）脂溢性皮炎、潮紅、脫發(fā)、疼痛、痛覺過敏、指遠(yuǎn)端皮膚皺裂、手指病變、瘙癢等。 3）有嚴(yán)重痤瘡樣皮損（痤瘡、丘疹、斑丘疹、膿包、皮膚干燥或剝脫性皮炎）時，第一次出現(xiàn)，以200mg/m2開始使用；第三次出現(xiàn)，以150mg/m2開始。如皮疹未好轉(zhuǎn)或第4次出現(xiàn)，應(yīng)停藥。 出現(xiàn)皮疹后，可口服或局部應(yīng)用抗生素，但不推薦外用皮質(zhì)激素。放療和日曬可加重皮

40、膚反應(yīng)。,西妥昔單抗,輸注反應(yīng)：輕至中度反應(yīng)包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、皮疹、呼吸困難等。嚴(yán)重反應(yīng)包括急性氣道阻塞、風(fēng)疹、低血壓，多發(fā)于初次滴注過程中或初次滴注結(jié)束1h內(nèi)。為及早發(fā)現(xiàn)和搶救嚴(yán)重輸注反應(yīng)（超敏反應(yīng)），建議用藥前預(yù)先給與H1受體拮抗劑（如苯海拉明50mg），且靜滴結(jié)束后應(yīng)監(jiān)測至少1h，同時準(zhǔn)備必要的藥物和設(shè)備。輕至中度反應(yīng)者，輸液速度應(yīng)減慢50%；中至重度者，應(yīng)停藥。,西妥昔單抗,,神經(jīng)-無力、嗜睡、失眠、眩暈、感覺異常等精神-

41、抑郁內(nèi)分泌\代謝-低鎂血癥（必要時補(bǔ)充鎂）、體重減輕、外周性水腫、脫水血液-WBC減少、貧血、輕度血小板減少消化-腹瀉、惡心、嘔吐、食欲減退、便秘、腹痛、口炎、消化不良等，輕度氨基酸轉(zhuǎn)氨酶升高和ALP升高。呼吸-呼吸困難、漸進(jìn)性咳嗽、間質(zhì)性肺?。?lián)用伊立替康）、肺動脈栓塞（聯(lián)用伊立替康）。出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎等肺部毒性時，應(yīng)暫時或長期中斷治療。泌尿-腎衰竭（單用或聯(lián)用伊立替康）。骨骼肌肉-肌痛、關(guān)節(jié)痛、背痛,西妥昔單抗,,利妥昔單

42、抗（美羅華、Riruxan),,心血管：高血壓、低血壓、心動過速、心動過緩、心律不齊、血管擴(kuò)張、心功 能不全、心肌梗死，主要鑒于既往有心血管病史和/或接受過對心臟有毒性作用的化療患者，且大多數(shù)與輸液反應(yīng)有關(guān)。為預(yù)防低血壓的發(fā)生，高血壓患者降壓治療時，可在用藥前12h停止抗高血壓藥物。神經(jīng)：頭痛、乏力、嗜睡、失眠、眩暈、感覺異常、感覺減退、味覺障礙、腦神經(jīng)病變合并/或不合并周圍神經(jīng)病變。腦神經(jīng)病變可表現(xiàn)為嚴(yán)重視力喪失、聽力喪失、其他感覺

43、喪失以及面神經(jīng)麻痹等，可在治療的不同時期甚至治療完成后幾個月出現(xiàn)。精神：緊張、抑郁、神經(jīng)質(zhì)等內(nèi)分泌\代謝：高血糖、外周性水腫。由于腫瘤體積迅速縮小，可能引起高鉀血癥、低鈣血癥、高尿酸血癥和高磷血癥。血液：血小板和中性粒細(xì)胞減少、一過性再障礙（純RBC再障）和溶血性貧血、B淋巴細(xì)胞減少、凝血障礙、血清免疫球蛋白減少、全血細(xì)胞減少。消化：消化不良、食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，常用于首次用藥后發(fā)生。有LDH升高的報道。,利妥昔單

44、抗（美羅華、、Riruxan),呼吸-咳嗽、鼻炎、鼻竇炎、氣管炎、呼吸困難、支氣管痙攣、呼吸功能衰竭。泌尿-排尿困難、血尿、ARF（重者可致死，血液循環(huán)中惡性細(xì)胞>25*109/L或與順鉑聯(lián)用時更易發(fā)生 ）骨骼肌肉-肌痛、關(guān)節(jié)痛、骨痛、胸痛、背痛皮膚-盜汗、皮疹、皮膚瘙癢、蕁麻疹、單純性皰疹、帶狀皰疹、致命的皮膚粘膜反應(yīng)（如天皰瘡、Stevens-Johnson綜合癥、苔蘚樣皮炎、大皰性皮炎和中毒性表皮壞死）眼-淚腺分泌紊

45、亂、結(jié)膜炎其他-1）過敏反應(yīng)：低血壓、支氣管痙攣和血管神經(jīng)性水腫，可在用藥前30~60min酌情給與對乙酰氨基酚、苯海拉明、腎上腺皮質(zhì)激素予以預(yù)防。有靜滴時（特別是首次用藥），發(fā)生嚴(yán)重甚至致命的輸液反應(yīng)報道。發(fā)生過敏反應(yīng)或輸液反應(yīng)時，應(yīng)酌情減慢滴速或停藥。癥狀改善后，滴速可重新提高。2）感染、淋巴結(jié)病、發(fā)熱，多伴有寒戰(zhàn)，有時伴肌強(qiáng)直（發(fā)生于靜滴時），滴速減慢后可減輕。,曲妥昔單抗（赫賽汀、Herceptin),,心血管-低血壓、血管擴(kuò)

46、張、中至重度心功能不全、充血性心力衰竭。用藥中出現(xiàn)左心功能不全時，應(yīng)停藥?？捎肁CEI、利尿藥等治療所引起的心肌毒性反應(yīng)。神經(jīng)-頭痛、乏力、焦慮、嗜睡、失眠、眩暈、感覺異常。內(nèi)分泌\代謝-周圍水腫。血液-血液毒性、中度WBC、血小板減少和貧血。單藥使用時不常見血液毒性，可見3級WBC、血小板減少和Hb降低；與其他化療藥（尤其蒽環(huán)類）合用時，貧血和WBC減少的發(fā)生率增加。消化-畏食、惡心、嘔吐、消化不良、胃腸脹氣、便秘、腹痛、腹瀉

47、，中至重度肝毒性反應(yīng)。呼吸-哮喘、咳嗽增多、呼吸困難、鼻出血、肺部疾病、胸腔積液、咽炎、鼻炎、鼻竇炎、肺浸潤、非心源性肺水腫、肺功能不全和低氧血癥、ARDS。,曲妥昔單抗（赫賽汀、Herceptin),骨骼肌肉-肌痛、關(guān)節(jié)痛、胸痛、背痛、頸痛。皮膚-瘙癢、皮疹。其他-1）以外損傷、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、感冒樣癥狀、感染。2）過敏反應(yīng)：血管神經(jīng)性水腫，蕁麻疹等，重者可致死。如發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)者，應(yīng)停藥，給與腎上腺素、皮質(zhì)激素、苯海拉明、支氣管

48、擴(kuò)張劑和吸氧等治療，同時應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者。3）輸液反應(yīng)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)，重者可致死。通常在輸液期間或輸液后12h內(nèi)發(fā)生，個別患者在輸液后24h甚至更長時間后才發(fā)生。首次使用發(fā)生率高達(dá)40%，隨后治療中該反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均降低。可預(yù)先使用苯海拉明，對乙酰氨基酚預(yù)防輸液反應(yīng)。4）靜脈用藥：腫瘤局部疼痛。,阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin),最常見不良反應(yīng)為：無力、疼痛、腹痛、頭痛、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、

49、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困難、剝脫性皮炎、蛋白尿。 最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為：胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。 如果患者在應(yīng)用阿瓦斯汀的過程中出現(xiàn)胃腸穿孔或需要醫(yī)療干預(yù)的傷口開裂，那阿瓦斯汀應(yīng)永久停用。 近期發(fā)生過出血的患者不應(yīng)接受阿瓦斯汀治療。 由于接受阿瓦斯汀治療而誘發(fā)或加重高血壓而停藥的患者，應(yīng)繼續(xù)定期監(jiān)測其血壓。 患者出現(xiàn)2+或更嚴(yán)重的蛋白尿時應(yīng)檢查24小時尿做進(jìn)一

50、步評價。,阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin),FDA通知醫(yī)務(wù)工作人員有關(guān)改動Avastin藥物說明書中的警告與副作用部分： 1）會引起一種非常罕見的腦部毛細(xì)血管溢漏綜合癥(RPLS) RPLS是一種和高血壓、液體潴留以及免疫抑制劑在血管內(nèi)膜的細(xì)胞毒性效果的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要癥狀表現(xiàn)為：頭痛、癲癇、嗜睡、意識不清、失明和其它一些視覺與神經(jīng)系統(tǒng)的疾患。可能并發(fā)輕度到重度高血壓。據(jù)報告這些癥狀是在服用Avastin16個小時

51、到一年的中發(fā)生的。 2）鼻間隔穿孔,拉帕替尼（Tykerb),,毒副反應(yīng)及處理：神經(jīng)-失眠消化-與卡培他濱聯(lián)合治療時常見胃腸道反應(yīng)（腹瀉、惡心、嘔吐）。腹瀉是導(dǎo)致停藥最常見的不良反應(yīng)，應(yīng)給與止瀉藥積極治療，嚴(yán)重者可能需口服或靜脈給與電解質(zhì)及液體，并中斷本藥治療。另可見口腔炎、消化不良。呼吸-呼吸困難。骨骼肌肉-肢端疼痛、后背痛。皮膚-與卡培他濱聯(lián)合治療時：皮膚反應(yīng)（掌足紅腫、疼痛、皮疹）另可見皮膚干燥、3級痤瘡樣皮膚炎癥。

52、其它-與卡培他濱聯(lián)合治療時：疲倦。另可見粘膜炎癥。,抗信號轉(zhuǎn)導(dǎo)藥,*吉非替尼*厄洛替尼*甲磺酸伊馬替尼*拉帕替尼*舒尼替尼*索拉非尼,吉非替尼（易瑞沙、Iressa),,心血管-周圍性水腫（與用量無關(guān)。）血液-貧血（I度）、血小板和中性粒細(xì)胞減少。消化-腹瀉（多見于服藥后1月內(nèi)，通常是可逆轉(zhuǎn)的，主要為輕度，少見中度）、輕度惡心、輕至中度嘔吐、輕至中度畏食、口腔黏膜炎（輕度）、體重下降（輕度）、肝功能異常（主要為無癥狀性輕或

53、中度氨基酸轉(zhuǎn)氨酶升高，部分患者氨基酸轉(zhuǎn)氨酶升高可達(dá)3級，與劑量相關(guān)）、胰腺炎。對不能耐受引起腹瀉者，應(yīng)先控制用藥劑量（達(dá)2周），然后按250mg/d給藥。對肝臟影響可逆。呼吸-間質(zhì)性肺炎，常較嚴(yán)重，有致死報道。伴先天性肺纖維化、間質(zhì)性肺炎、肺塵病、放射性肺炎、藥物誘發(fā)性肺炎者，導(dǎo)致死亡的危險性增加。,吉非替尼（易瑞沙、Iressa),皮膚-皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，多位于顏面部，大劑量時會累積上部軀干。多見于服藥后1月內(nèi)，通常是可逆

54、的。有皮膚可逆性改變者，應(yīng)先控制藥物劑量（達(dá)2周），然后按250mg/d給藥。眼-輕度結(jié)膜炎、瞼炎、角膜糜爛（可逆，有時伴異常睫毛生長）、弱視、視網(wǎng)膜出血或缺血。若出血睫毛位置異常，應(yīng)先予以清除，再按正常劑量服藥。其他-過敏反應(yīng)（包括血管性水腫和風(fēng)疹、脫發(fā)、乏力,厄洛替尼（特羅凱),,消化-腹瀉、惡心、嘔吐、食欲降低、口腔炎、腹痛。肝功能異常。呼吸-呼吸困難、咳嗽、間質(zhì)性肺炎。皮膚-皮疹、瘙癢、皮膚干燥。眼-結(jié)膜炎、干燥性角膜

55、結(jié)膜炎。其它-疲勞、感染。,甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)、Gleevec…),,心血管-心力衰竭、肺水腫、心動過速、高血壓、低血壓、皮膚潮紅、四肢發(fā)冷及水腫。神經(jīng)-頭痛、失眠、眩暈、嗜睡、感覺減退、味覺障礙、出血性卒中、周圍神經(jīng)病變、偏頭痛。精神-抑郁內(nèi)分泌\代謝-體重增加、水潴留、脫水、血尿酸、血鉀升高或降低、血鈉降低、體重減輕、男性乳房女性化、乳房腫大。若體重增加快速，應(yīng)作詳細(xì)檢查，必要時采取對癥治療。血液-血小板和中性粒細(xì)胞減

56、少、貧血、全血細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、出血。呼吸-胸水、鼻出血、呼吸困難、咳嗽、肺炎、鼻咽炎。,甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)、Gleevec…),消化-消化不良、食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、便秘、口干、食欲增加、口腔潰瘍、胃食管返流、胃炎、GU、胃腸出血、腹水及肝功能異常。血漿膽紅素>3倍IULN時或氨基轉(zhuǎn)氨酶>5倍IULN時，應(yīng)停止治療，直至上述檢驗值分別將至1.5倍IULN和2.5倍IULN，可減量給藥（分別從

57、400mg/d、600mg/d減至300mg/d、400mg/d。皮膚-全身浮腫，各類皮炎皮疹、瘙癢、紅皮癥、皮膚干燥脫發(fā)、盜汗、瘀斑、蕁麻疹、指甲斷裂、光過敏反應(yīng)、紫癜。生殖-陰囊水腫。泌尿-血肌酸酐升高、腎衰。眼-結(jié)膜炎、淚多、眼刺激癥狀、視物模糊、結(jié)膜出血、眼干、眶周浮腫。耳-耳和迷路異常其他-發(fā)熱、畏寒、全身不適、敗血癥、皰疹病毒感染。,酪氨酸激酶抑制劑所致皮疹治療,皮疹的主要的機(jī)制可能與其抑制皮膚內(nèi)的EGFR有關(guān)，

58、之后是炎癥反應(yīng)，而且炎癥反應(yīng)似乎是次要事件。多項研究證實皮疹與腫瘤反應(yīng)相關(guān)，提示皮疹可作為厄洛替尼療效的評價指標(biāo)。,皮疹的分級——1，2，3/4度,Lynch TJ, et al. Oncologist 2007;12:610–21,酪氨酸激酶抑制劑所致皮疹治療,小分子酪氨酸激酶抑制劑所致皮疹多屬于光敏性,對暴露于日光部分的皮疹更為嚴(yán)重。囑患者避免日曬,宜使用防曬系數(shù)(SPF)> 30 的廣譜防曬用品;保持身體清潔及皮膚濕潤,勿

59、接觸堿性和刺激性強(qiáng)的洗漱用品,沐浴后涂抹溫和的潤膚露或硅霜、維生素E 軟膏,有趾甲倒刺(逆剝) 者,用藥過程中可能出現(xiàn)甲溝炎及局部增生反應(yīng),因此治療期間需改變足部受力習(xí)慣,穿寬松、透氣性好的鞋;治療前1 周開始用熱溫水或食用鹽+ 水+ 白蘿卜片煮沸待濕后泡足,泡足后涂抹護(hù)膚品或硅霜,預(yù)防足部皮疹的發(fā)生;積極治療足癬。,酪氨酸激酶抑制劑所致皮疹治療,根據(jù)皮疹嚴(yán)重程度的癥狀治療措施。 對于輕微的1級反應(yīng)，無需治療或者局部應(yīng)用具有抗炎作用的

60、抗痤瘡或抗紅斑痤瘡制劑（如：可在臉部使用的制劑包括甲硝唑凝膠或霜、紅霉素凝膠或乳液、克林霉素凝膠或乳液、過氧化苯甲酰凝膠或乳液，可在胸部或背部使用的有水楊酸酒精洗劑）。避免使用酒精制劑以免皮膚干燥，并避免使用局部的或系統(tǒng)的激素類藥物，因為激素類藥物可加重皮疹。,酪氨酸激酶抑制劑所致皮疹治療,對于2級反應(yīng)，1級反應(yīng)的治療措施也可使用，同時可局部應(yīng)用薄荷醇霜或口服抗組胺藥（西替利嗪，氯雷他定，安泰樂），也可口服四環(huán)素（米諾環(huán)素100 mg/

61、d，賴甲環(huán)素300 mg/d，或強(qiáng)力霉素100 mg/d）。并不推薦口服異維A酸。,酪氨酸激酶抑制劑所致皮疹治療,對于3級反應(yīng)，應(yīng)考慮EGFR抑制劑的延遲治療。除了上述局部應(yīng)用制劑，還可使用生理鹽水冷敷，以避免急性炎癥的發(fā)生。還應(yīng)口服抗組胺藥和四環(huán)素（高或最大抗炎劑量）。當(dāng)急性炎癥消退時，即應(yīng)逐漸減小劑量。,酪氨酸激酶抑制劑所致皮疹治療,對于4級反應(yīng)，盡管十分罕見，但一經(jīng)發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即將患者送往專門燒傷重癥監(jiān)護(hù)病房，同時應(yīng)立即停用EGFR抑

62、制劑。當(dāng)濕疹出現(xiàn)時，可應(yīng)用局部外用皮質(zhì)激素，還可使用局部使用抗生素（如夫西地酸）治療。可用50%的丙烯乙二醇溶液和10%的水楊酸軟膏治療龜裂。對于甲溝炎的治療，可以選擇局部應(yīng)用的防腐劑或抗生素，對于更嚴(yán)重的患者可考慮使用局部外用皮質(zhì)激素。色素沉著和毛細(xì)血管擴(kuò)張在數(shù)月內(nèi)會逐漸消失，因此不需要治療。,拉帕替尼（Tykerb),,毒副反應(yīng)及處理：神經(jīng)-失眠消化-與卡培他濱聯(lián)合治療時常見胃腸道反應(yīng)（腹瀉、惡心、嘔吐）。腹瀉是導(dǎo)致停藥最常

63、見的不良反應(yīng)，應(yīng)給與止瀉藥積極治療，嚴(yán)重者可能需口服或靜脈給與電解質(zhì)及液體，并中斷本藥治療。另可見口腔炎、消化不良。呼吸-呼吸困難。骨骼肌肉-肢端疼痛、后背痛。皮膚-與卡培他濱聯(lián)合治療時：皮膚反應(yīng)（掌足紅腫、疼痛、皮疹）另可見皮膚干燥、3級痤瘡樣皮膚炎癥。其它-與卡培他濱聯(lián)合治療時：疲倦。另可見粘膜炎癥。,舒尼替尼（索坦、蘋果酸舒尼替尼、Sutent),,毒副反應(yīng)及處理：心血管-高血壓、左心室功能障礙、QT間期延長、靜脈血栓事

64、件、LVEF下降。神經(jīng)-味覺改變、失眠、癲癇和有放射影像學(xué)證據(jù)的后腦白質(zhì)腦病綜合癥（RPLS）。癲癇和RPLS患者若出現(xiàn)高血壓、頭痛、靈敏性下降、精神功能改變和視力喪失（包括皮質(zhì)性盲）時，應(yīng)先進(jìn)行醫(yī)學(xué)處理（包括控制血壓），并暫停本藥，以后可根據(jù)情況考慮恢復(fù)治療。精神-抑郁內(nèi)分泌\代謝-低血鉀、高血鈉。血液-出血；血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血紅蛋白減少。,舒尼替尼（索坦、蘋果酸舒尼替尼、Sutent),消化-消化不良、惡心、嘔吐

65、、腹痛、腹脹、便秘、畏食、黏膜炎/口腔炎、胰腺炎、肝功能衰竭以及肝功能異常（包括AST、ALT、脂肪酶、堿性磷酸酶、淀粉酶、總膽紅素、間接膽紅素異常）。出現(xiàn)胰腺炎和肝功能異常時，應(yīng)停用本藥。呼吸-呼吸困難、咳嗽。泌尿-血肌酸酐異常。骨骼肌肉-肌痛、肢痛。皮膚-皮疹、手足綜合癥、皮膚顏色改變。其他-疲倦、乏力、外周水腫。,甲苯磺酸索拉非尼片（多吉美、sorafenib ),主要毒副作用：腹瀉及皮膚毒性。 根據(jù)皮膚毒性做相應(yīng)的劑

66、量調(diào)整的建議。　　1級：麻痹，感覺遲鈍，感覺異常，麻木感，無痛腫脹，手足紅斑或不適但不影響日?；顒?任何時間出現(xiàn) 繼續(xù)使用本品，同時給予局部治療以消除癥狀。 　　2級：伴疼痛的手足紅斑和腫脹，和/或影響日常生活的手足不適 首次出現(xiàn) 繼續(xù)使用本品，同時給予局部治療以消除癥狀。7天之內(nèi)如果癥狀沒有改善或第二次、第三次出現(xiàn) 中斷本品治療直到毒性緩解至0-1級。當(dāng)重新開始本品治療時，減少至單劑量（每日0.4g） 第四次出現(xiàn) 終止本品治療。

67、　　3級：濕性脫皮，潰瘍，手足起皰、疼痛或?qū)е禄颊卟荒芄ぷ骱驼Ｉ畹膰?yán)重手足不適。 第一次出現(xiàn)或第二次出現(xiàn) 中斷本品治療直到毒性緩解至0-1級。當(dāng)重新開始本品治療時，減少至單劑量（每日0.4g）第三次出現(xiàn) 終止本品治療。,其他靶向抗腫瘤藥物,重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液 （恩度）沙利度胺 (反應(yīng)停、 Thalidomide )、雷利度胺,重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液 （恩度）,常見的藥物不良反應(yīng)主要有心臟不良反應(yīng)，少見的藥物不良反應(yīng)主

68、要有消化系統(tǒng)反應(yīng)、皮膚及附件的過敏反應(yīng)。 心臟反應(yīng)：常見的心臟不良反應(yīng)癥狀有竇性心動過速、輕度ST-T改變、房室傳導(dǎo)阻滯、房性早搏、偶發(fā)室性早搏等，常見于有冠心病、高血壓病史患者。為確?；颊甙踩?，建議在臨床應(yīng)用過程中定期檢測心電圖，對有心臟不良反應(yīng)的患者使用心電監(jiān)護(hù)，對有嚴(yán)重心臟病史疾病未控者應(yīng)在醫(yī)囑指導(dǎo)下使用。消化系統(tǒng)反應(yīng)：偶見腹瀉，肝功能異常，主要包括無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸，主要為輕度及中度，罕見重度。此不良反應(yīng)均為可逆