大內(nèi)科學(xué)術(shù)活動(dòng)aps

1、,抗磷脂綜合征的診斷和治療,首都醫(yī)科大學(xué)北京朝陽醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 路躍武,病例1,女性，33歲；SLE反復(fù)流產(chǎn)2次；下肢DVTaCL（-）；LA（—）；抗?2GP1（-）,診斷？,病例 2,女性，26歲；血小板減少----SLEaCL（+++）；LA（—）；抗?2GP1 34.5u/L強(qiáng)的松5mg/d，阿司匹林 75mg/d；妊娠8周自然流產(chǎn)一次；下次懷孕如何預(yù)防流產(chǎn)？

2、,病例3男性，23歲，半年前發(fā)作胸痛，診“肺栓塞”，溶栓治療； 1周前下肢深靜脈血栓；PLT: 11~15X109/LaCL （++++）治療？,病例 4,女性，33歲；反復(fù)流產(chǎn)和死胎三次；第一次，孕 2月時(shí)自然流產(chǎn)；第二次，孕5月時(shí)胎兒異常，引產(chǎn)；胎兒畸形；第三次，孕2月時(shí)人工流產(chǎn)；aCL（+）X1次，aCL（-）X1次；?2GP1：22.4u/LAPS？,抗磷脂綜合征的定義,是一種以反復(fù)動(dòng)靜脈血栓形

3、成、自發(fā)性流產(chǎn)以及持續(xù)的血清抗磷脂抗體陽性為主要特征的自身免疫性疾病。特點(diǎn):一是血栓形成或病態(tài)妊娠——臨床表現(xiàn)另一個(gè)是持續(xù)的抗磷脂抗體陽性——血清學(xué),天然抗體產(chǎn)生過多；感染后發(fā)生的分子模擬現(xiàn)象；在血小板活化和細(xì)胞凋亡過程中磷脂成分暴露；心磷脂過氧化；有或無抗血小板抗體的血小板活化以及基因易感性等。,觸發(fā)aPL產(chǎn)生的因素,抗磷脂抗體的靶抗原,,抗磷脂抗體,*狼瘡抗凝物（Lupus anticoagulants，LA）*抗

4、心磷脂抗體（Anticardiolipin antibodies，aCL)*抗 ?2-糖蛋白I 抗體（Anti-?2-glycoprotein-I antibodies， anti-?2-GPI),,抗磷脂抗體,*狼瘡抗凝物（LA） 是一種抗磷脂成分的抗體。 檢測(cè)方法 白陶土部分凝血活酶時(shí)間（APTT) 蛇毒試驗(yàn)（dRVVT)

5、 白陶土凝集時(shí)間（KCT）,抗磷脂抗體,LA的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)：①磷脂依賴的凝血篩選試驗(yàn)延長;（ APTT、 dRVVT、KCT）②采用正常的乏血小板混合血漿不能糾正；③外源性磷脂能縮短或糾正延長的篩選試驗(yàn)；④排除其他抗凝物存在，如肝素和FⅧ抑制劑等。 1995年SSCSSLA提出,,,在診斷APS方面：

6、LA較ACL特異性強(qiáng),但敏感性差。抗 ?2-GPI抗體具有LA活性,與血栓的相關(guān)性比aCL強(qiáng),抗磷脂抗體,抑制內(nèi)皮細(xì)胞前列環(huán)素的產(chǎn)生；誘導(dǎo)血小板的促凝作用；纖溶的異常；干擾血栓調(diào)節(jié)素－蛋白S－蛋白C旁路；誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞或單核細(xì)胞的促凝活性；引起Annexin V細(xì)胞保護(hù)的破壞；導(dǎo)致妊娠期間粘附分子的異常表達(dá)。,aPL介導(dǎo)的血栓形成的分子機(jī)制,APL,TF表達(dá),單核細(xì)胞,蛋白C系統(tǒng),內(nèi)皮細(xì)胞,AT系統(tǒng),Pt,

7、,,,HS-ATⅢ相互作用及TAT形成,TXA2，Xa 產(chǎn)生,,,,,,,TF表達(dá), Cox-2 t-PA, PAF, PGI2,,TXA2/PGI2失衡,,,,,,,PC 活化PS,,,,,,APL,,臨床表現(xiàn),血栓形成產(chǎn)科表現(xiàn),,靜脈血栓70%動(dòng)脈血栓30%動(dòng)靜脈血栓5%微血管血栓1-5%,臨床表現(xiàn),血栓形成,,四肢：四肢壞疽、下肢潰瘍及深靜脈血栓形成；心和肺：二尖瓣損害，心梗，肺栓塞及肺高壓；腦

8、：腦血栓、栓塞，短暫性腦缺血（TIA）；腎：腎靜脈和腎動(dòng)脈血栓形成，惡性高血壓，腎小球腎炎及腎功能衰竭；腹部血管：腸系膜血栓形成，Budd-Chiari綜合征皮膚：網(wǎng)狀青斑，皮膚潰瘍；內(nèi)分泌器官：腎上腺皮質(zhì)功能不全（阿狄森病）；眼：視網(wǎng)膜動(dòng)、靜脈血栓；一過性黑蒙；,APS的血栓臨床特征：,,胎盤血管的血栓形成導(dǎo)致胎盤功能不全， 引起宮內(nèi)發(fā)育遲滯、反復(fù)流產(chǎn)。 發(fā)生率10%-25%。 一般發(fā)生在妊娠10周以后的流產(chǎn)。

9、 在第34周或之前發(fā)生先兆子癇或妊高癥以 及嚴(yán)重的胎盤功能不足所致的早產(chǎn)。,產(chǎn)科,臨床表現(xiàn),,診斷,Alarcon-Segovia APS分類標(biāo)準(zhǔn)（1992）,Sapporo APS分類標(biāo)準(zhǔn)（1999）,Revised Sapporo APS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）,,Sapporo APS分類標(biāo)準(zhǔn)（1999）,確診APS至少需要同時(shí)存在一條臨床標(biāo)準(zhǔn)和一條實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn),診斷APS必須具備至少一項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)和一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)

10、臨床標(biāo)準(zhǔn)1. 血管血栓形成: 任何組織或器官發(fā)生1次或1次以上的動(dòng)脈、靜脈或小血管血栓形成的臨床事件,血栓必須采用客觀的經(jīng)過驗(yàn)證有效的標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)。組織學(xué)證實(shí)的血栓,必須是血栓部位的血管壁沒有炎癥的明顯證據(jù)。,Revised Sapporo APS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）,2. 病態(tài)妊娠:( a). 1次或1次以上無法解釋的形態(tài)正常的胎齡≥10周的 胎兒死亡,胎兒形態(tài)正常必須經(jīng)超聲或?qū)μ旱闹苯訖z查

11、 證實(shí),或( b) .1次或1次以上的（形態(tài)正常的新生兒）于妊娠34周之前 因 ( i)按標(biāo)準(zhǔn)定義確診的子癇或重度先兆子癇或 ( ii)具有公認(rèn)的胎盤功能不全特征所致的早產(chǎn),或( c). 連續(xù)3次或3次以上于妊娠10周以前發(fā)生的無法解釋的自 然流產(chǎn),排除母體解剖、激素異常及雙親染色體異常所致 對(duì)于有1種以上病態(tài)妊娠患者的研究,強(qiáng)烈建議研究者按照上述a、b或

12、c等3種類型將研究對(duì)象進(jìn)行分型。,Revised Sapporo APS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）,實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)按照國際血栓止血協(xié)會(huì)指南(LAs/磷脂依賴抗體科學(xué)研究小組)檢測(cè)到血漿中存在狼瘡抗凝物(LA)至少2次,每次間隔至少12周。2. 采用標(biāo)準(zhǔn)化ELISA法在血清或血漿中檢測(cè)到中/高滴度(如> 40 GPL或MPL, 或>正常人滴度分布的第99百分位數(shù))的IgG和/或IgM類aCL抗體至少2次,間隔至少12周。

13、3. 采用標(biāo)準(zhǔn)EL ISA并按推薦的操作規(guī)程在血清或血漿中檢測(cè)到抗β2-GPⅠ抗體IgG和/或IgM型(滴度>正常人滴度分布的第99百分位數(shù))至少2次,間隔至少12周。,Revised Sapporo APS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）,,Revised Sapporo APS分類標(biāo)準(zhǔn)（2006）,分類標(biāo)準(zhǔn)注釋：1．若aPL陽性與臨床表現(xiàn)的時(shí)間間隔少于12周或大于5年,應(yīng)避免診斷為APS2．沒有理由將同時(shí)有血栓栓塞

14、的先天性或獲得性因素的患者排除于APS試驗(yàn)之外，但應(yīng)根據(jù)有或無血栓附加危險(xiǎn)因素將APS患者分為兩個(gè)亞組。3．既往的血栓事件作為一項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn),條件是血栓事件經(jīng)合適的診斷方法確定同時(shí)沒有其它診斷,也未發(fā)現(xiàn)造成栓塞的原因。4．淺表靜脈栓塞不能作為臨床標(biāo)準(zhǔn)。5．公認(rèn)的胎盤功能不全特征包括: ( i)胎兒監(jiān)測(cè)出現(xiàn)異?；虿话踩?如無反應(yīng)性非壓力試驗(yàn)提示有胎兒缺氧, ( ii)多普勒血流流速波形分析異常提示有胎兒缺氧,如

15、臍動(dòng)脈內(nèi)舒張末期血流缺如, ( iii)羊水過少,如羊水指數(shù)為5 cm或更少,或 ( iv)產(chǎn)后體重小于該孕期第10百分位數(shù)。,,APS可分為: 原發(fā)性抗磷脂綜合征（Primary antiphospholipid syndrome，PAPS） 繼發(fā)性抗磷脂綜合征（Secondary antiphospholipid syndrome，SAPS）繼發(fā)病因：1．自身免疫性疾病

16、 SLE RA SSC 等2． 腫瘤,,結(jié)論：1，兩組患者臨床表現(xiàn)相似；2，許多繼發(fā)性APS患者患有SLE。SLE與APS之間的界限值得進(jìn)一步思考。可能診斷合并SLE (或其它疾病)更合適。研討小組建議不采用“繼發(fā)性”APS這個(gè)術(shù)語。,歐洲多中心研究對(duì)PAPS和SAPS進(jìn)行了比較,新的APS臨床亞型1）可能的APS（probable APS）或前APS（pre－APS）： aPL陽性，臨床表

17、現(xiàn)提示APS，如網(wǎng)狀青斑、舞蹈癥、血小板減少、流產(chǎn)和心臟瓣膜病變等，但缺乏符合確診標(biāo)準(zhǔn)的血栓形成或反復(fù)流產(chǎn)等指標(biāo)，這類患者可診為前APS。2）血清陰性APS（seronegative APS，SNAP）： 有典型的APS臨床表現(xiàn)，如動(dòng)、靜脈血栓，但aPL、LA、抗?2－GPI抗體和其他可以檢測(cè)的aPL均陰性。3）肯定的APS （definite APS),新的APS臨床亞型,3）災(zāi)難性APS：也稱惡性APS，

18、 診斷主要有以下四條標(biāo)準(zhǔn)： a ）三個(gè)或三個(gè)以上器官，系統(tǒng)或組織受累的證據(jù)； b）臨床癥狀在一周之內(nèi)出現(xiàn)； c）至少有一個(gè)器官或組織的小血管栓塞，并經(jīng)病理證實(shí)； d）實(shí)驗(yàn)室檢查存在aPL（LA或者aCL或者抗 β2 –GP1）。,CAPS臨床表現(xiàn)主要包括兩方面:①. 多臟器血栓②. 全身炎癥反應(yīng)綜合征( systemic inflammatory response syndr

19、ome, SIRS)SIRS在近年CAPS研究中較為關(guān)注。其臨床特點(diǎn)與多種細(xì)胞因子有關(guān),包括TNF -αIL - 1、IL - 6、IL - 18及巨噬細(xì)胞遷移抑制因子等,新的APS臨床亞型,4）微血管性APS（microangiopathic APS， MAPS）：指無大血管血栓形成，而表現(xiàn)為微血管血栓和aPL陽性。包括血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、溶血尿毒癥綜合征（HUS）和HELLP綜合征（溶血、肝酶升高、血小板

20、減少）。無大血管血栓形成的CAPS患者可歸類于MAPS。,新的APS臨床亞型,其它臨床亞型還包括aPL陽性，但無臨床癥狀者：藥物誘發(fā)的抗磷脂綜合征、感染相關(guān)的抗磷脂綜合征、惡性腫瘤相關(guān)的抗磷脂綜合征。,,,APS的治療：治療目的：防止血栓和流產(chǎn)的再發(fā)生。治療方法：抗凝治療 激素及免疫抑制劑治療 對(duì)癥支持治療,,充分抗凝

21、是APS治療的關(guān)鍵。 基本用藥為肝素、華法令、阿司匹林,APS的抗凝治療：,Crowther,MA et al.的研究表明（114例前瞻性研究）,APS的華法令抗凝治療：,結(jié)果: 1.血栓復(fù)發(fā)率：INR,3.1~4.0, 為 10.7%; INR,2.0~3.0，為 3.4%;2.兩組病人出血發(fā)生率分別為 2.2%和3.6%兩組比較差異無顯著性.,N Engl J Med 2003;349:1133,結(jié)論: 中等

22、強(qiáng)度華法令(INR,2.0~3.0)治療更適宜,,APS的抗凝治療：,抗血小板制劑: 阿司匹林: 單用阿司匹林效果不明顯 Clopidogrel: 是另外一種抗血小板制劑, 適用于阿司匹林過敏患者羥基氯喹: 可能有抗血小板的作用,,激素和免疫抑制劑: 一般不用，當(dāng)合并嚴(yán)重血小板減少或溶貧或發(fā)生暴發(fā)性APS 或有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)

23、損害時(shí)可應(yīng)用.,目前被廣泛接受的治療原則1）無癥狀性aPL陽性：首先，aPL陽性但無血栓或病態(tài)妊娠的患者應(yīng)避免可能導(dǎo)致高凝的藥物，如避孕藥等。此外，可以考慮口服小劑量阿司匹林預(yù)防治療，但目前尚無臨床試驗(yàn)證實(shí)其有效性。2）SLE患者出現(xiàn)無癥狀的aPL陽性：在隊(duì)列研究中已證實(shí)，除小劑量阿司匹林外，可加用羥氯喹預(yù)防血栓。,目前被廣泛接受的治療原則,3）APS合并妊娠，推薦的治療,APS妊娠的推薦治療,,妊娠失敗時(shí)預(yù)防用藥可予低分子

24、肝素或低分子肝素加阿司匹林，成功率75% ~97.2%，因此推薦此方案可作為APS妊娠時(shí)治療的金標(biāo)準(zhǔn)。上述方案失敗者再次妊娠時(shí)可加用靜脈用丙種球蛋白。,4）血栓：急性血栓形成需抗凝治療。APS患者血栓復(fù)發(fā)率較高，部分患者需終身抗凝。國外研究：停抗凝藥6月后約20%以上的患者再發(fā)血栓?？鼓哪繕?biāo)值：INR 在2.0~3.0之間。血栓形成和血小板減少同時(shí)出現(xiàn)時(shí)如何抗凝？在APS，血小板減少對(duì)血栓并不起保護(hù)作用。中至重度血小板

25、減少的患者如抗凝則出血的危險(xiǎn)性明顯增加，因此，建議在血小板達(dá)到5萬/mm2以上時(shí)方可開始抗凝治療，而此類患者的INR值推薦達(dá)到2即可。,目前被廣泛接受的治療原則,目前被廣泛接受的治療原則,5）：災(zāi)難性APS（CAPS）*急性期用肝素抗凝，此后長期用華法令維持*甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療（1g/日x3日） 強(qiáng)的松1-2mg/kg/日*血漿置換或IVIG*環(huán)磷酰胺但即使應(yīng)用上述加強(qiáng)治療