慢性收縮性心力衰竭的治療朱文玲

1、慢性收縮性心力衰竭治療進展,北京協和醫(yī)院朱文玲,,初始心肌損傷,心肌梗死血液動力負荷過重炎癥,,繼發(fā)性介導因素,去甲腎上腺素、血管緊張素機械應激、內皮素炎癥性細胞因子、氧化應激,,心肌重構,心肌細胞肥大胚胎基因表型心肌細胞凋亡細胞外基質變化,,疾病進展,癥狀并發(fā)癥死亡,,,,,,1750,1800,1850,1900,1950,2000,Digitalis(William Withering, 1785),Disc

2、overy of diuretics inodilators,1987 ACE inhibitors,1998 Beta-blockers,1999 Aldosterone antagonists,2003 Angiotensin receptor (AT-1) antagonists,Approaches withPrognosticimpact,Approaches

3、withsymptomaticimpact only,Myocardial injury,Activation ofANS, RAASendothelin, AVPinflammatory cytokinesoxidative stress,Cardiac function↓,,Blockers of ACEaldo, b adren, AT1, ETA,TNF-a, receptors,,remodeling

4、 hypertrophy apoptosis,,,,,,,＊,＊,Acute(adaptive),,,,心衰治療決策的演變 ?90年代～2001 ---修復衰竭心肌的生物學性質 阻斷神經內分泌、細胞因子系統(tǒng)的激活和 心肌重塑之間的惡性循環(huán)——治療的關鍵 ?心衰治療概念的根本性轉變： 從短期的、血液動力學/ 藥理學措施轉變?yōu)?長期的、修復性策略、目的是有利地

5、 改變衰竭心臟的生物學性質,,心力衰竭是由于任何原因的初始心肌損傷（心肌梗死、血液動力負荷過重、炎癥）引起心肌結構和功能的變化最后導致心室射血/充盈功能低下,階段A （ Stage A） ? 心衰的高危人群( at high risk for HF) 目前尚無心臟的結構或功能性異常 也無任何心衰的癥狀和/或體癥 如: 高血壓病、冠心病、糖尿病、

6、 肥胖、代謝綜合癥 ? 是前心衰 ( pre-HF ) 階段 ? 心衰是可以預防的 ? 控制高血壓和糖尿病可使新發(fā)心衰的危險性 分別降低約 50%~56% ? 有多重危險因素者，可考慮應用 ACE抑制劑（IIa類A）,階段B （Stage B） 前臨床心衰階段

7、 (Pre-clinical HF) ? 患者已發(fā)展成器質性、結構性心臟病 但從無心衰的的癥狀和/或體癥 例如：左室肥厚、左室擴張、收縮力低下； 無癥狀性心瓣膜?。灰酝行募」Ｋ朗氛?? ACE抑制劑（ARB）、β-受體阻滯劑 也可應用于射血功

8、能低下的患者， 不論有、無心肌梗死史 ? Patients have the most to lose --- Cardiac remodeling : is a progressive, self-perpetuating

9、process,? 患者有基礎的結構性心臟病 以往或目前有心衰的癥狀和/或體癥； 如呼吸困難、無力、液體潴留? 常規(guī)聯合應用用利尿劑、ACE抑制劑、β-阻滯劑 改善癥狀加用洋地黃,階段C （ Stage C ）,階段D （ Stage D ） ? 即難治性心衰需特殊干預者 患者有進行性結構性心臟病 雖經強力的內科治療，但休息時仍有癥狀

10、 以及需要特殊干預的患者 ? 所有 Stage A、B、C 的措施， ? 可應用以下手段：心室輔助裝置；心臟移植； 間歇性靜脈滴注正性肌力藥以緩解癥狀 如果腎功能不全嚴重,水腫又變成難治性, 可應用超濾法或血液透析,BNP,BNP>100pg/ml診斷心衰(大多數心衰呼吸困難的患者BNP在400pg/ml以上)

11、BNP<100pg/ml 不支持心衰 BNP100-400pg/ml考慮其他原因(如肺栓塞，COPD，心衰代償期等)心肌梗死、ACS、慢性肺部疾病、肺動脈高壓、高血壓、房顫時也會升高。.,NT-proBNP,NT-proBNP是BNP激素原分裂后沒有活性的N-末端片段，與BNP相比，其半衰期更長，更穩(wěn)定，其濃度可反映短暫時間內新的合成而不是貯存的BNP釋放，因此更能反映BNP通路的激活。血漿NT-proBNP水平與年

12、齡、性別和體重有關，老齡和女性升高，肥胖者降低，腎功能不全時升高，,NT-proBNP,50歲以下的成人血漿NT-proBNP濃度450pg/ml診斷急性心衰的敏感性和特異性分別為93％和95％。50歲以上的人心衰診斷值為900pg/ml的敏感性和特異性分別為91％和80％。NT-proBNP<300pg/ml為正常，可排除心衰，其陰性預測值為99％。心衰治療后NT-proBNP<200pg/ml提示預后良好。腎功能

13、不全，GFR<60ml/m時NT-proBNP1200pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為85％和88％。,腦鈉肽 (BNP) 對心力衰竭的診斷價值--是否存在心力衰竭,腦鈉肽 (BNP) 對心力衰竭的診斷價值--心力衰竭與慢性阻塞性肺病的鑒別,腦鈉肽 (BNP) 對心力衰竭的診斷價值--心力衰竭嚴重程度,腦鈉肽 (BNP) 對心力衰竭的診斷價值--是否急癥住院治療,腦鈉肽 (BNP) 對心力衰竭的診斷價值

14、--BNP與PCWP的關系,CHF的治療進展,神經內分泌阻滯劑,,延緩、阻止、逆轉心室重構,ACEI?-blocker細胞因子阻滯劑,,降低CHF死亡率、延長生存時間 + 改善臨床癥狀,本建議重點,慢性收縮性心力衰竭的治療,（不包括急性心力衰竭、舒張性心力衰竭、心力衰竭的外科手術或輔助裝置）,? 去除或緩解基本病因 原發(fā)性瓣膜病 手術修補或置換

15、 瓣膜 缺血性心肌病伴心 絞痛、左室功能低下、 冠狀動脈血管 有存活心肌 重建術 甲狀腺功能亢進 對因治療,,心力衰竭一般治療（一）,,,心力衰竭一般治療（二）,? 去除誘發(fā)因素控制感染治療心律失常 房顫并快速心室律糾正貧血、電解質紊亂是否并發(fā)肺梗死,心力衰竭一般治療（三）,? 改善

16、生活方式飲食宜低脂、低鹽每日稱體重以早期發(fā)現液體潴留動態(tài)運動（如步行）避免作用力的等長運動,心力衰竭一般治療（四）,? 不推薦應用營養(yǎng)制劑或激素治療? 注意避免應用的藥物非甾體類抗炎藥（消炎痛）Ⅰ類抗心律失常藥大多數鈣拮抗劑,心力衰竭的藥物治療,肯定為標準治療的藥物 ? ACEⅠ ? 利尿劑 ? β-受體阻滯劑 ? 洋地黃制劑,ACE抑制劑,?

17、 是第一類藥物證明能降低心衰的死亡率? 是心衰治療的基石Cornerstone ( E. Braunwald M. Bristow 1991,2000 ) ? 是從階段A~D 每一階段都推薦應用的藥物,ACE 抑制劑,,How does Losartan Lower Blood Pressure? Blockade of Angiotensin II - AT1 Receptors,

18、Adapted from Kim et al Pharmacological Reviews 2000;52:11–34,Angiotensinogen,Angiotensin I,Angiotensin II,ACE inhibitor,ACE,ARB,Signaling cascades,Gene expression,Cardiac diseasesVascular diseasesRenal diseases,,,AT1

19、,AT2,,Renin,?,,,,,,Bradykinin,Inactive fragments,,,,,Alternativepathways,,,,,All of the well knownEffects of Angiotensin II,,ACEI,ACEI,,,,大量證據表明ACEI對心衰益處明顯,? 迄今為止，已有39個應用ACEI治療心力衰竭的臨床試驗 （包括8308例心力衰竭患者）? 所有39項試驗均證實

20、，在利尿劑基礎上加用ACEI， 均能改善臨床癥狀，對輕、中、重度心力衰竭均有效， 使死亡的危險性平均下降24％(95%可信限13~33%)? 亞組分析進一步表明，ACE抑制劑能延緩心肌重構， 防止心室擴大的發(fā)展，包括無癥狀心力衰竭患者 這些臨床試驗奠定了ACE抑制劑作為心力衰竭治療的基石和首選藥物的地位,《慢性收縮性心力衰竭治療建議》Chin J Cardiol , Jan

21、uary 2002,Vol. 30 No. 1,39項試驗的薈萃分析結果顯示了ACEI對心衰的顯著益處,,,ACEI組降低24％ P<0.001,ACEI降低35％ P< 0.001,因心力衰竭 住院或死亡,總死亡率,JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6,ACEⅠ是心力衰竭治療的基石和首選藥物,作用機制,? 抑制RA

22、S? 作用于激肽酶Ⅱ,,循環(huán),組織,腎素抑制劑,所有受體阻滯劑,,血管緊張素 II,,,腎素,血管緊張素轉換酶,,血管緊張素原,ACE 抑制劑,,,血管緊張素 I,肝臟,組織,循環(huán),局部,,,非腎素通路 - t-PA - 組織蛋白酶 G - Tonin,非ACE通路 - 胃促胰酶 - CAGE - 組織蛋白酶 G,,腎素－血管緊張素系統(tǒng)轉換通路,血管緊張素受體,,ACE- I對血管緊張素II和緩激肽的作用,ACE-I

23、,,,,,血管緊張素轉換酶,緩激肽,,血管緊張素 II,,,腎素,血管緊張素轉換酶,AT1 & AT2,血管緊張素原,血管緊張素 I,血管收縮,,無活性緩激肽,NO,咳嗽腎性水腫腎功能不全高血壓,,,血管舒張,抗生長抗增殖,,,,,,,,臨床試驗結果,? 39個應用ACEⅠ試驗8308例心力衰竭，1361例死亡LVEF＜45%死亡危險性下降24%（95%可信限13%～33%）? 亞組分析：延緩心室重塑、防止心室擴

24、大ACEⅠ是心力衰竭治療的基石和首選藥物,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CONSENSUS*NYHA IV 級,SOLVD 治療?NYHA II-III 級,ACEI對CHF患者的保護作用,安慰劑(n=126),依那普利(n=127),*危險率下降 40% (p=0.003).?危險率下降 16% (p=0.0036). CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 198

25、7;316:1429-1435. SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293-302.,依那普利(n=1285),安慰劑(n=1284),病死率 (%),月,,CONSENSUS 與 SOLVD,ACEI降低心肌梗死死亡率研究,早期治療 CONSENSUS II GISSI 3 ISIS 4 Chinese-Cap,高風險患者、長期治療SAVE

26、 (EF≤ 40%)AIRE (臨床心力衰竭)SMILE (前壁心肌梗死、未溶栓)TRACE (室壁運動評分,EF≤ 35%),>10萬例的臨床試驗證實了ACE-I心肌梗死患者的益處,SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析,年,,安慰劑,Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:1575–1581,OR: 0.74 (0.66–0.83),ACE-I: 702/2995 (2

27、3.4%),安慰劑: 866/2971 (29.1%),ACEI可以使高危心梗的總死亡率降低26%,總死亡率,適應證,? 所有左心室收縮功能不全（LVEF＜40%）除非有禁忌證或不能耐受包括無癥狀者體液潴留者應與利尿劑合用? 輕、中、重度患者的長期治療癥狀改善往往出現于治療后數周ACEⅠ的不良反應常在早期就出現，一般不影響長期應用,US Consensus Recommendations (1996),ACEI 治療心衰

28、的共識,所有心衰患者，只要無禁忌癥且能耐受，均應接受ACEI治療。,,ACE抑制劑推薦用于所有當前或既往癥狀性心衰以及 低EF的患者。除非有禁忌癥,不良反應,? 與AngⅡ抑制有關低血壓腎功能惡化鉀潴留? 激肽積聚有關咳嗽血管性水腫（罕見，終身禁用）,禁忌證,? 對ACEⅠ曾有致命性不良反應? 妊娠婦女 須慎用? 雙側腎動脈狹窄? 肌酐水平顯著升高（>225.2μmol/L)

29、? 高血鉀癥（>5.5mmol/L)? 低血壓,應用方法,? 起始劑量和遞增方法從小劑量起始，逐漸遞增，直至目標劑量劑量調整快慢取決于個人? 目標劑量和最大耐受劑量ATLAS中l(wèi)isinopril大劑量組（32.5～35mg/d)減少死亡和住院的復合危險性作用優(yōu)于小劑量組(2.5～5.0mg/d),應用方法,? 維持應用劑量調整到目標劑量或最大耐受劑量， 終生使用? 不同類型的效果和選擇均無差別

30、臨床實踐中，各種ACEⅠ均可應用,常用ACEI的參考劑量,注：參考歐洲心臟病學會心力衰竭指南,血管緊張素受體拮抗劑在心衰中的作用 ?,ARB阻斷RAS系統(tǒng)，可否具備同樣心血管益處?,血管緊張素原,非ACE途徑(例如:糜蛋白酶),收縮血管細胞生長鈉/水儲留交感神經激活,腎素,血管緊張素I,血管緊張素II,ACE,咳嗽血管性水腫益處,?緩激肽,非活性片段,擴張血管抗增殖(激肽),,,,,,,,,,,,,,醛固酮,AT2,AT1

31、,ELITE II:,Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.,試驗目的:氯沙坦優(yōu)于卡托普利主要終點:所有原因死亡率次要終點:猝死; 所有原因和因CHF住院率隨機分組:3152 例 ACE-I 受益患者> 65 歲, NYHA II - IV, EF < 40 %氯沙坦; 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利; 50 mg t

32、id (n = 1574)隨訪: 直到 510 例死亡,,Val-HeFT: 研究回顧,5010例患者 ?18 歲; EF <40%; NYHA II–IV,利尿劑 (85%), 地高辛 (67%), ?-阻滯劑 (35%), ACE 抑制劑 ( 93%),纈沙坦40 mg bid 調整至160 mg bid,,隨機分組,,,接受基礎治療,安慰劑,,Val-HeFT: 所有原因病死率與病殘率聯合終點,Cohn JN

33、. Circulation. 2000;102:2672-2676.,,,,,,,,,,,,0,65,70,75,80,85,90,95,,,,,,,,,,,,,,纈沙坦,安慰劑,,100,p=0.009,月,無事件概率 (%),危險下降13.3%,,,,,,,,Val-HeFT: 因心力衰竭住院*,,,,,,,,,,,,,0,65,70,75,80,85,90,95,,,,,100,p<0.00001,月,無事件概率,危險下

34、降27.5%,*First hospitalization. Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,,,,,,,,,,,,,,,纈沙坦,安慰劑,,,,所有原因病死率和病殘率聯合終點,未接受ACEI基礎治療亞組,,,,,,,,,,,,,,p<0.00002,月,無事件生存率,危險下降 49 %,,,,,,,,,,,,,,Maggioni AP, Anand IS et al. JA

35、CC,2002),纈沙坦 n = 185,安慰劑 n = 181,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,生存率 (%),60,70,80,90,隨機分組后 (月),危險下降 41 %P = 0.017,所有原因死亡率,未接受ACEI基礎治療亞組,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002),纈沙坦 n = 185,安慰劑 n =

36、 181,,,,Val-HeFT病死率/病殘率聯合終點分析ACEI/?-阻滯劑（BB) 亞組,,22%,,47%,ACE-I NoBB No,,35%,ACE-I NoBB Yes,ACE-I YesBB Yes,,ACE-I YesBB No,36%,,安慰劑,,CHARM (Candesartan in Heart F

37、ailure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity),評價candesartan 在心力衰竭，包括不能耐受ACEI和伴或不伴收縮功能不全的患者的效果CHARM alternative, n=1700, LVEF≤40%CHARM added, n=2300, 包括左室收縮功能減低，LVEF≤40%，在開始試驗前服用ACEI 至少30天CHARM preserve

38、d，n=2500，包括左室功能正常，LVEF>40%，有心臟原因住院史，當前服用或不服用ACEI,,,CHARM聯合用藥組,CHARM心功能良好組,CHARM試驗,,3 組試驗比較坎地沙坦與安慰劑對有癥狀的心衰患者的作用,CHARM替代治療組,,,,,n=2028 LVEF <40%不能耐受ACEI,n=2548LVEF <40%ACEI治療組,n=3025LVEF >40%服用/未用ACEI治

39、療,全部試驗的主要終點: 所有原因死亡,每個試驗的主要終點: 心血管死亡或因慢性心衰住院,HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction.Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-766.,CHARM試驗,,危險例數,坎地沙坦,安慰劑,,223/702260/574232/643251/633483/1276,利于安

40、慰劑,,,,,,,,,0.6,0.8,1.0,1.2,利于坎地沙坦,274/711264/561275/648263/624538/1272,坎地沙坦,安慰劑,交叉治療的p值,0.14,0.26,?－阻滯劑 是 不,推薦劑量的ACEI 是 不,所有患者,,,,,,HR, hazard ratio.McMurray JJV et al. Lancet. 2003;362:767-771.,CH

41、ARM聯合組基礎治療后的主要終點,HR,,,,,,,,CHARM結果,Candesartan使心臟病死亡危險降低12％，住院危險降低21％ CHARM Alternative study：與對照組比較，candesartan減少死亡和心血管病危險23％。而且candesartan耐受好。CHARM Added study：ACEI加ARB使心血管死亡相對危險降低15％，心衰加重住院降低27％。不管是否服用β受體阻滯劑或足量ACE

42、I，都能受益。CHARM Preservestudy：心血管死亡candesartan 和安慰劑比較無差別。因心衰住院病人candesartan 組減少。有待更大的試驗驗證。,VALIANT研究(Valsartan in Acute Myocardial Infarction),24個國家，931個中心，14703例AMI高危患者（心衰和/或左室收縮功能不全）分組：captopril 50mg tid (n=4900)

43、 valsartan 160mg bid (n=4900) captopril 50mg tid +valsartan 80mg bid (n=4900)主要終點: 全因死亡率次要終點：心血管死亡 MI復發(fā) 心衰住院 血管重建 卒中隨診24.7月,,,,主要終點: 總死亡率 次

44、要終點: 心血管死亡、心肌梗死、心力衰竭 其他終點: 安全性和耐受性,卡托普利 50mg tid (n = 4909),纈沙坦 160mg bid (n = 4909),卡托普利 50mg tid + 纈沙坦 80mg bid (n = 4885),急性心肌梗死(0.5—10天)—符合SAVE、AIRE或者TRACE研究的入選標準(具備心力衰竭的臨床/放射影象學證據和/或左室收縮

45、功能障礙),,隨機、雙盲、活性對照,平均隨訪時間:24.7月事件驅動,VALIANT研究設計,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349,,纈沙坦+卡托普利 VS. 卡托普利: 危險比 =0.98； P = 0.726,VALIANT研究主要終點：總死亡率,總死亡率,,代文可降低心肌梗死高危患者死亡率達25%,,死亡率危險比,利于有效藥物,,,利于安慰劑,

46、Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349,三項研究的聯合死亡率,,,纈沙坦可保 留卡托普利99.6%的生存利益,,25%,導致中止治療的各種不良反應,*P<0.05 纈沙坦 VS. 卡托普利+P<0.05 纈沙坦 +卡托普利 VS. 卡托普利,患者比例%,Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al.

47、 N Engl J Med 2003;349:1893–1906,,,,,,,,,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,低血壓,腎臟原因,高鉀血癥,咳嗽,皮疹,味覺障礙,血管性水腫,兩組血壓值差異＝0.9mmHg,n =20115423253904634,,VALIANT研究結 果,全因死亡率 cap: 19.5% val: 19.9% cap+val: 19.3%心血管死亡、MI復發(fā)、心衰住院聯合

48、終點 cap: 31.9% val: 31.1% cap+val: 31.1%同時使用β受體阻滯劑、ACEI并未增加死亡率和心血管患病率 結果顯示纈沙坦與卡托普利比較，非劣效性成立，證明纈沙坦與卡托普利療效相當,VALIANT研究結 論,在合并心衰和/或左室收縮功能不全的心?；颊咧欣i沙坦與卡托普利同樣有效地降低死亡、非致死性心梗及心衰住院纈沙坦與卡托普利合用未能進一步降低死亡率，反而可能增加不良

49、反應提示纈沙坦可作為ACEI的有效替換藥物用于AMI高危患者為迄今最大規(guī)模的AMI生存研究,2009 AHA/ACC心衰指南,血管緊張素 II 受體拮抗劑推薦用于當前或既往癥狀性心衰和低EF，不能耐受ACEI的患者,2009 AHA/ACC心衰指南,,血管緊張素 II 受體拮抗劑 （ ARB）作為一線藥ACE抑制劑治療輕中度心衰，低EF患者的替代藥物是合適的。特別適于因其他適應癥已經服用ARB的患者,2009 AHA/ACC心衰指

50、南,,LVEF低的心衰患者已經給予常規(guī)治療，但仍是癥狀持續(xù)者可考慮加用ARB,ARB在心力衰竭中的應用要點,? 有效，但未證實相當于或是優(yōu)于ACEI? 未應用過ACEI和能耐受ACEI的不宜用ARB取代? 可用于不能耐受ACEⅠ者? 可引起低血壓、高血鉀、腎功能損害惡化? 對β-受體阻滯劑有禁忌證時,可用ARB+ACEⅠ,β-受體阻滯劑,,b1 受體,b2 受體,心肌細胞肥厚和死亡，心室重構、擴張和 心肌缺血、心律失常,a1

51、 受體,,,,心臟交感激活,,,,腎臟、血管交感激活,血管收縮水鈉潴留,CNS 交感神經系統(tǒng)激活,,,,,,腎上腺素能系統(tǒng)激活,,Packer, AHA 2000,b1 receptors,a1 receptors,心室重構,b2 receptors,交感激活,,,,BisoprololMetoprolol,Propranolol,Carvedilol,?受體阻斷劑治療心衰的機制,,Packer, AHA 2000,“理想”的β-受

52、體阻滯劑,小結,? 20個以上隨機對照試驗? 10000例心力衰竭患者? 均為收縮功能障礙（LVEF<45%)? 試驗都是在應用ACEⅠ和利尿劑的基礎上? 薈萃分析： 單用ACEⅠ 死亡危險性下降24% β-受體阻滯劑 死亡危險性下降36% + ACEⅠ,?受體阻斷劑治療心衰的問題,M Packer , ACC 2001,b 受體阻斷,心輸出量,腎血流量,加重心衰,鈉潴留,,

53、,,,,,,β-受體阻滯劑在心力衰竭中應用要點,? 所有慢性收縮性心力衰竭，NYHAⅡ、Ⅲ級，LVEF<40%,病情穩(wěn)定? 告知患者? 不用于急性心衰? NYHA Ⅳ級者，病情穩(wěn)定，嚴密監(jiān)護? 應在ACEⅠ和利尿劑基礎上,β-受體阻滯劑的禁忌證,? 支氣管痙攣性疾病；? 心動過緩（心率<60次/min）；? 二度及以上房室傳導阻滯；? 有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時不能應用,β-受體阻滯劑的起始和維持,

54、? 起始治療前病情已穩(wěn)定? 從極小劑量開始，逐漸增加 初始劑量 靶劑量 美托洛爾 12.5mg/d 125mg/d 比索洛爾 1.25mg/d 10mg/d 卡維地洛 3.125mg Bid 25mg Bid? 達最大耐受量或目標劑量后長期維持,,β-受體阻滯劑應用時的監(jiān)測,? 低血壓? 液體潴留和心力衰竭惡化?

55、心動過緩和房室阻滯,洋地黃制劑,DIG試驗(The Digitalis Investigation Group Study),評價地高辛對竇性心律的心衰患者死亡率的影響6800例心衰患者，LVEF≤0.45 988例心衰患者，LVEF>0.45隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗隨訪平均37月（最長5年）結果： 地高辛不降低心衰患者死亡率 地高辛降低心衰患者住院率及因心衰惡化的住院率,1997,DIG

56、 研究,,,,,,,P=0.80,P<0.001 RRR??28%,,,病死率,心衰加重入院,隨機雙盲，地高辛3397；安慰劑3403，隨訪37月，EF≦0.45,NEJM, 1997, 336(8):525-533,,洋地黃還是應用最久，最好的強心劑可改善癥狀，減少因心衰加重的住院率正性肌力藥中唯一的長期治療不增加死亡率的藥物唯一能減慢心率的強心劑長期治療安全、耐受性良好,洋地黃在心衰中的應用要點,? 應與利尿劑、ACE

57、I和β-受體阻滯劑聯用? 不主張早期應用（NYHA I級）? 常用劑量0.25mg/d? 70歲以上，腎功能減退者宜用0.125mg,1日1次或隔日1次,Pitt B et al. NEJM 1999;341:709-717,Aldosterone Antagonist: Heart Failure,Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES),EF=Ejection fraction

58、, HF=Heart failure, LVSD=Left ventricular systolic dysfunction, NYHA=New York Heart Association,1,663 patients with NYHA Class III or IV HF and LVSD (EF <0.35) randomized to spironolactone (25 mg) or placebo (50 mg) f

59、or 24 months,醛固酮拮抗劑,Aldosterone Antagonist: Post MI HF and LVSD,Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS),6,644 patients with evidence of heart failure and LVSD (EF &

60、lt;0.40) after a MI randomized to eplerenone (50 mg) or placebo for 16 months,Pitt B et al. NEJM 2003;348:1309-21,EF=Ejection fraction, LVSD=Left ventricular systolic dysfunction, MI=Myocardial infarction,醛固酮拮抗劑,其它藥物,? 醛

61、固酮拮抗劑 RALES試驗?常規(guī)治療基礎上加用螺內酯?1663例重度心衰患者?總死亡率降低27%，住院率降低36%?耐受性良好,,醛固酮拮抗劑臨床試驗,長期以來，并不重視螺內酯在心衰治療中的地位，原因沒有意識到醛固酮逃逸現象的存在，認為ACE抑制劑或ARB阻止RAAS，足以阻止醛固酮的生成由于螺內酯與ACE抑制劑合用可能產生高鉀血癥螺內酯的利尿效果相對較弱為此，進行了兩項大規(guī)模臨床試驗對螺內酯治療心衰的效果、劑量

62、及安全性進行了評價。,RALES試驗（Randomizes Aldactone Evaluation Study）,,,,,,,,,ACEI襻利尿劑,安慰劑,螺內酯 12.5mg/d,,螺內酯 25mg/d,螺內酯 50mg/d,螺內酯 75mg/d,12周,214例26～83歲NYHA 心功能II-IV級患者入選,RALES試驗（Randomizes Aldactone Evaluation Study）,血鉀≥5.5mmol/

63、L的高鉀血癥發(fā)生率 安慰劑組： 5％ 螺內酯組 12.5mg/d： 5％ 25mg/d： 15％ 50mg/d： 20％ 75mg/d： 24％ 高鉀血癥多見于： * 應用卡托普利以外的ACE抑制劑 * 服用大劑量ACE抑制劑及肌酐

64、和血鉀水平高于正常 對這些患者應密切監(jiān)測血鉀,本研究表明：與ACE抑制劑合用時螺內酯每日劑量12,5-25mg可發(fā)揮藥理學作用而不發(fā)生高鉀血癥,RALES-II試驗,來自15國家、195個研究中心共入選1663例缺血性或非缺血性心肌病伴重度心力衰竭（近期或目前NYHA心功能IV級）患者在常規(guī)治療基礎上隨機加用安慰劑或螺內酯(最大劑量25mg/d)，平均應用24個月,試驗的一級終點是死亡率總死亡率降低27％ 因心力衰

65、竭住院率降低36％ 任何原因引起的死亡或住院的聯合終點降低22％（P均<0.0002）螺內酯耐受性良好，僅約8％－9％患者有男性乳腺增生。,RALES Trial 總死亡率下降 27％,EPHESUS研究,目的：評價新近研制成功的選擇性醛固酮受體拮抗劑依普利酮（eplerenone），對AMI 后心衰患者療效與生存率的影響入選對象：6600例 AMI后3－14天內出現心衰體征

66、 左室射血分數≤40％,EPHESUS研究方案,,,,,,,利尿劑、ACE抑制劑、β受體阻滯劑他汀類,平均隨訪16個月,eplerenone 25mg/d遞增至目標量50mg/d平均劑量43mg/d,安慰劑,EPHESUS研究結果,Eplerenone 降低心衰患者的總死亡率15％（P=0.008） 以ACE抑制劑、β受體阻滯劑加醛固酮受體拮抗 劑效果最好。心血管死亡率下降17％， 心性猝死

67、下降21％（P=0.03） 因心力衰竭住院減少15％， 各種原因的住院率減少23％,EPHESUS研究結果,副作用:未見男性乳腺增生增加 （治療組0.5%, 對照組0.6%）， 治療組嚴重高鉀血癥增加 （治療組5.3%, 對照組3.9%） 主要見于肌酐清除率<50ml/min的患者，治療組降低了低血鉀的發(fā)生率 （治療組8.4%，對照組13.1%）研究

68、結果推薦心力衰竭患者在常規(guī)治療基礎上加用醛固酮受體拮抗劑。,臨床應用建議,根據中華醫(yī)學會心血管分會和中華心血管病雜志編輯委員會制訂的慢性收縮性心力衰竭治療建議對近期或目前為NYHA心功能IV級心力衰竭患者，可考慮應用小劑量螺內酯20mg/d至于醛固酮拮抗劑在輕、中度心力衰竭的有效性和安全性則尚待確定。肝腎功能衰竭或高鉀血癥禁忌。,螺內酯治療心衰的給藥指征和劑量,盡管ACEI/利尿劑治療，患者仍處于重度心衰（NYHA III－IV級

69、）血鉀 5-5.5mmol/L, 減少螺內酯劑量50％如血鉀 >5.5mmol/L，停服螺內酯,副作用,高鉀血癥 * 與鉀劑、ACE抑制劑合用時要注意發(fā)生高鉀血癥的性 * 用藥過程中應監(jiān)測血鉀和心電圖改變，以便及時發(fā)現及 早處理。男性乳腺增生癥 * RALES試驗中，發(fā)生男性乳腺增生為8％～9％。 * 新的選擇性醛固酮受體拮抗劑eplerenone對雄激素和孕 酮受體親和力低于螺