抗血管生成藥物在nsclc的研究進展

1、抗血管生成治療在非小細(xì)胞肺癌的研究進展2,肺癌為發(fā)病/死亡率第1癌種,肺癌無論發(fā)病和死亡人數(shù)，高居所有癌癥之首全球5年存活率僅為5.8%,Cancer Statistics in China, 2015, CA CANCER J CLIN 2016;66:115–132GLOBALCAN 2012: Estimated Cancer Incidence ,Motality and Prevalence Wordwide in 2

2、012,2015年中國預(yù)計新增73.33萬人，占惡性腫瘤的17.07%； 死亡61.02萬人，占惡性腫瘤的21.68%； WHO數(shù)據(jù)，全球肺癌每年新增182萬人，占惡性腫瘤的13%；每年死亡159萬人，占惡性腫瘤的19.4%預(yù)計到2025年，中國肺癌患者將達到100萬人，成為世界第一肺癌大國,非小細(xì)胞肺癌 85%,3,肺癌分類,Nature: vol 513, 2014；,4,NSCLC是基因驅(qū)動型腫瘤,1.Rui Wang,,

3、 Yang Zhang,,et al ; Oncotarget, Vol. 6, No. 33. 20152. Scientific Advances in Lung Cancer 2015 . Journal of Thoracic Oncology Vol. 11 No. 5: 613-638,歐美人群,以腺癌為例：,中國人群,5,晚期NSCLC治療現(xiàn)狀,一線治療,二線治療,三線治療,EGFR突變陽性：EGFR-TKI靶向藥（吉非

4、替尼/厄洛替尼/阿法替尼）ALK檢測陽性：ALK-TKI靶向藥（克唑替尼）其它：含鉑雙藥化療±貝伐單抗,EGFR突變陽性：EGFR-TKI靶向藥（AZD9291）或化療ALK檢測陽性：ALK-TKI靶向藥（色瑞替尼/Alectinib）或化療其它：單藥化療、尼達尼布/雷莫蘆單抗+多西他賽、免疫治療,無標(biāo)準(zhǔn)治療（或沿用二線未用藥物，或參與臨床試驗）,6,抗血管生成藥物在NSCLC的應(yīng)用,抗血管生成藥物在NSCLC的探索,

5、Clinicaltrials.gov.cn 非小細(xì)胞肺癌NCCN指南Version 4.2016 小細(xì)胞肺癌NCCN指南Version 4.2016中華腫瘤雜志 2015,37(1):67-78ASCO 2016ESMO 2016,8,抗血管生成藥物在NSCLC的探索-2016,9,抗血管生成藥物在NSCLC的探索-2016,*ABP125: Bevacizumab 生物類似物**RD for ORR: Risk di

6、fference of the ORR，本研究中，RD for ORR 的負(fù)值意味著ABP125的療效劣于貝伐單抗,10,抗血管生成藥物在NSCLC的探索-2016,目,錄,03,抗血管生成藥物在聯(lián)合化療的研究進展,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇,Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 9082.,一項比較卡鉑/紫杉醇/貝伐珠單抗(或卡鉑/紫杉醇)聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗用于晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機III期研究：

7、SWOG S0819研究聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗的結(jié)果,Outcomes for Patients Treated with or without Bevacizumab on SWOG S0819: A Randomized, Phase III Study Comparing Carboplatin/Paclitaxel or Carboplatin/Paclitaxel/Bevacizumab with or without Con

8、current Cetaximab in Patients with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC).,S0819是一個III期臨床研究，主要考查含鉑雙藥化療聯(lián)合EGFR單克隆抗體西妥昔單抗治療晚期NSCLC；研究者假設(shè)基于是否接受貝伐珠單抗治療的不同情況, 患者在S0819研究中將會有不同治療結(jié)果,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇,Thomas J , et al. ASCO 201

9、6 Abstract 9082.,原研究設(shè)計,共同主要研究終點：OS PFS,分層因素：是否接受貝伐珠單抗治療吸煙狀態(tài)：目前/既往/從不分期：M1a vs M1b,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇,Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 9082.,現(xiàn)研究分層,共同主要研究終點：OS

10、 PFS,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇,Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 9082.,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇,Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 9082.,未接受貝伐珠單抗治療的原因（n=759）,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇,Thomas J , et al. ASCO 2016 Abstract 9082.,OS,80%,100%,40%,20%,

11、研究結(jié)果,研究結(jié)論：S0819研究中，使用貝伐珠單抗的晚期NSCLC患者相較于未使用者會有更好的生存獲益，此結(jié)果和ECOG4599一致,,,腺癌、IV期、PS：0-2主要研究終點：未接受胸腔固定術(shù)的患者治療8周時的MPE控制率次要研究終點： PFS、 ORR、DCR,貝伐單抗 +卡鉑+紫杉醇——日本人群,研究設(shè)計：單臂、II期、多中心,Usui K, et al. Lung Cancer. 2016 Sep;99:131-6.,貝伐

12、單抗 +卡鉑+紫杉醇——日本人群,Usui K, et al. Lung Cancer. 2016 Sep;99:131-6.,Progression-free survival and overall survival: Progression-free (A) and overall (B) survival in the study population.,研究結(jié)論：貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC伴惡性胸腔積液患者有較好

13、的生存獲益,,,BEYOND 研究mPFS=9.2（月）mOS=24.3（月）,ECOG4599 研究mPFS=6.2（月）mOS=12.3（月）,貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽,Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005.,主要終點：PFS (每8周評估一次)次要終點：ORROS交叉至對方組的患者的PFS安全性QOL（LCSS）,貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽,Al

14、exis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005.,研究設(shè)計,入組標(biāo)準(zhǔn)年齡>18歲，PS 0-2非鱗病理既往≤2線治療進展后既往接受含鉑化療及培美曲塞化療后允許既往接受過貝伐珠單抗排除標(biāo)準(zhǔn)既往接受過紫杉類化療有癥狀腦轉(zhuǎn)移有咳血史、大血管浸潤,一線居多男性72%中位年齡59.7(18.6-81.8)吸煙者90%PS0-1:91%,一線→二線,貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽

15、,Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005.,8周緩解率,統(tǒng)計學(xué)假設(shè)中位PFS有1.5個月的提高（從2.5個月到4個月）入組時間2年，隨訪時間1年,,,貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽,Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005.,安全性,貝伐單抗 +紫杉醇 Vs. 多西他賽,Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 90

16、05.,安全性,終止研究后治療,55例接受多西他賽治療患者中：21例患者（38.2%）進展后交叉至紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗組13例患者（23.7%）未交叉，但在終止研究后60天內(nèi)接受治療109例接受紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者中：9例患者（8.3%）進展后交叉至多西他賽組57例患者（52.3%）未交叉，但在終止研究后60天內(nèi)接受治療,Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005.,貝伐單抗 +紫

17、杉醇 Vs. 多西他賽,研究結(jié)論：每周紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗ORR及PFS均優(yōu)于多西他賽，降低38%進展風(fēng)險血液學(xué)毒性顯著低于多西他賽組III期研究ULTIMATE提出了每周紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期非鱗NSCLC患者二、三線治療的新治療選擇尚缺乏更強有力的依據(jù),PS：0-2接受過一線治療主要終點：PFS次要終點：OS、ORR、安全性,貝伐單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Masayuki Takeda. et al. Be

18、vacizumab beyond disease progression after first-line treatment with bevacizumab plus chemotherapy in advanced nonsquamous non-small cell lung cancer (West Japan Oncology Group 5910L): An open-label, randomized, phase 2

19、trial. Cancer. 2016 Apr 1;122(7):1050-9.,研究設(shè)計：開放、隨機對照、II期,貝伐單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Masayuki Takeda. et al. Cancer. 2016 Apr 1;122(7):1050-9.,,,REVEL研究雷莫蘆+多西：mPFS=4.5（月）mOS=10.5（月）,貝伐單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Masayuki Takeda. et al.

20、Cancer. 2016 Apr 1;122(7):1050-9.,貝伐單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Masayuki Takeda. et al. Cancer. 2016 Apr 1;122(7):1050-9.,,,研究結(jié)論：貝伐單抗聯(lián)合多西他賽在PFS、OS及ORR均優(yōu)于多西他賽，降低29%進展風(fēng)險貝伐單抗聯(lián)合多西他賽未顯著增加血液學(xué)及非血液學(xué)毒性,PS：0-1一線接受含鉑雙藥治療的二線日本患者（未接受過EGFR-TK

21、I）EGFR野生型主要終點：PFS次要終點：OS、ORR、DCR、安全性,雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Yoh K. et al. Lung Cancer. 2016 Sep;99:186-93.,研究設(shè)計：隨機、雙盲、安慰劑對照、II期,雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Yoh K. et al. Lung Cancer. 2016 Sep;99:186-93.,PFS,OS,,,REVEL研究雷莫蘆+多西：

22、mPFS=4.5（月）mOS=10.5（月）,雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Yoh K. et al. Lung Cancer. 2016 Sep;99:186-93.,,,,研究結(jié)論：雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽生存獲益均優(yōu)于多西他賽，降低17%進展風(fēng)險雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽未顯著增加血液學(xué)及非血液學(xué)毒性,PS：0-1接受過一線治療REVEL研究東亞人群亞組分析主要終點：OS次要終點：PFS、ORR、安全性,雷莫

23、蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.,研究設(shè)計：隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、III期,雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.,PFS,OS,,,REVEL研究雷莫蘆+多西：mPFS=4.5（月）mOS=10.5（月）,雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs.

24、多西他賽,Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.,,,研究結(jié)論：①雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽生存獲益均優(yōu)于多西他賽，降低34%進展風(fēng)險②雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽有增加血液學(xué)毒性的趨勢，未顯著增加非血液學(xué)毒性,雷莫蘆單抗 +多西他賽Vs. 多西他賽,Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.,研究結(jié)論：雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽作為晚期非鱗NS

25、CLC患者二線治療中，東亞人群較非東亞人群有療效及安全性更優(yōu)的趨勢,抗血管生成藥聯(lián)合多西他賽小結(jié)-2016,[1]Masayuki Takeda. et al. Cancer. 2016 Apr 1;122(7):1050-9.[2]Yoh K. et al. Lung Cancer. 2016 Sep;99:186-93.[3]Park K. et al. Cancer Res Treat. 2016 Feb 22.,REVEL