egfrtki治療nsclc腦轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

1、EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展,,目錄,NSCLC腦轉(zhuǎn)移的概況 血腦屏障與NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療 EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用 EGFR-TKIs聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移,2,目錄,NSCLC腦轉(zhuǎn)移的概況 血腦屏障與NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療 EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用 EGFR-TKIs聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移,3,NSCLC腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率,顱內(nèi)的轉(zhuǎn)移性腫瘤是原發(fā)

2、腫瘤的10倍，其中肺癌腦轉(zhuǎn)移占40-50%NSCLC患者約30-50%會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，年輕、腺癌均是高危因素近年來肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率提高---患者生存期延長(zhǎng)、藥物CNS穿透性有限NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者mOS 7月左右，1年生存率約20%,Sperduto PW, et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 1;30E.J.Dropcho,Neurologic complications of lung cancer.2

3、014,NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療,決策因素：病理類型，全身疾病狀況，生存預(yù)期，神經(jīng)狀態(tài)，病灶位置、數(shù)量、大小 治療方式：手術(shù)，WBRT，SRS，化療，靶向治療 支持治療：脫水、抗驚厥，皮質(zhì)激素 治療目的：不需清除病灶，盡量改善癥狀、控制病灶、維持功能 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善，PS評(píng)分，皮質(zhì)激素需要量，影像學(xué)表現(xiàn)， 生存時(shí)間（需區(qū)別死亡原因?yàn)轱B內(nèi)或顱外進(jìn)展；多數(shù)患者死于全身疾病進(jìn)展而非直接由于腦轉(zhuǎn)移）,E.J.Dropcho,N

4、eurologic complications of lung cancer.2014,非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移情況及EGFR突變狀態(tài)的研究設(shè)計(jì),回顧性分析2007-2014年在India UNMC和TMH中心進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)的非小細(xì)胞肺癌患者。組織診斷---通過原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的活檢標(biāo)本、胸水細(xì)胞學(xué)、支氣管鏡刷片分層---年齡、性別、種族、吸煙狀態(tài)、飲酒史、組織病理類型腫瘤分期---AJCC第7版EGFR突變分析

5、 UNMC---ARMS方法和EGFR RGQ PCR Kit技術(shù)（Qiagen ® ）； 檢測(cè)受限---2.5-10%由特定突變決定（點(diǎn)突變或缺失/插入） TMH---實(shí)時(shí)熒光定量法，靈敏度1%,Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14,非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移情況及EGFR突變狀態(tài)的研究結(jié)果,樣本量---1522例組織類型---腺癌

6、87%不同中心患者特征差異,Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14,Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14,研究結(jié)果——EGFR突變狀態(tài),研究結(jié)果---EGFR突變影響因素,Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14,腦轉(zhuǎn)移患者EGFR突變率高非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，建議均進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)。,Bhatt VR et al.2015

7、 WCLC mini10.14,非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移情況及EGFR突變狀態(tài)的研究結(jié)論,目錄,NSCLC腦轉(zhuǎn)移的概況 血腦屏障與NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療 EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用 EGFR-TKIs聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移,11,血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）,血腦屏障的組成? 第一層：腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞，互相銜接緊密? 第二層：腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞外的基底膜，為連續(xù)的?

8、 第三層：腦毛細(xì)血管壁外表面積的85%都被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的終足所包圍,Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63Svokos KA et al. Int J Mol Sci.2014 May 28,基底膜,星形膠質(zhì)細(xì)胞,周細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,腦組織被腦膜包繞，多數(shù)血管周都有BBB形成，限制了物質(zhì)通過（小分子、離子可小部分通過，大分子、蛋白等幾乎無法通過），減少腦對(duì)循環(huán)抗原的暴露

9、藥物透過血腦屏障的決定因素：脂溶性、親水性、與血漿蛋白結(jié)合程度、載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)CNS疾病可引起血腦屏障結(jié)構(gòu)和功能改變，電離輻射、超聲波等也可使通透性增加,化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶的療效有限,很多患者在腦轉(zhuǎn)移發(fā)生前已接受多種化療藥；轉(zhuǎn)移到腦的腫瘤細(xì)胞亞群對(duì)化療藥敏感性差；血腦屏障限制水溶性藥物以及大分子的通過顱內(nèi)ORR與顱外ORR相關(guān)，但稍低，化療用藥時(shí)，腫瘤對(duì)化療藥敏感性較單純理論藥物BBB透過率更關(guān)鍵,Zimmermann S, et

10、al. Cancer Treat Rev.2014 Jul,一線化療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移匯總,絕大部分的化療藥物在腦脊液中皆不能達(dá)到有效的藥物濃度,,全身性的化療對(duì)于 NSCLC 的腦轉(zhuǎn)移灶無效,即使腦轉(zhuǎn)移灶周圍的血腦屏障已受破壞，病變內(nèi)的化療藥物濃度依然很低,,可能與腫瘤細(xì)胞可通過外流泵將化療藥物泵出有關(guān),Me-CCNU(司莫斯?。婺虬分苄院?，可以一定程度透過血腦屏障,,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤（如腦膠質(zhì)瘤）有效，對(duì) NS

11、CLC 療效欠佳,多數(shù)化療藥物對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶效果不佳TKI對(duì)NSCLC的原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶都有治療作用,TKI 作為小分子的靶向治療藥物，能一定比例透過血腦屏障，有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)；對(duì)于NSCLC的原發(fā)灶、腦轉(zhuǎn)移灶都有治療作用,Villano JL,et al. Ann Oncol,2003,14:656-8.,首例Gefibinib治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移,在鼠模型中顯示當(dāng)腦轉(zhuǎn)移瘤直徑>0.25mm時(shí)血腦屏障通透性增加,腦轉(zhuǎn)移發(fā)生后，

12、TKIs在CSF中的濃度增加？,Fidler IJ,et al.Lancet Oncol,2002,3:53-7.,發(fā)生腦轉(zhuǎn)移可能導(dǎo)致血腦屏障的破壞,腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生可改變血腦屏障結(jié)構(gòu),CSF通透率 %,P=0.042,吉非替尼在有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC中CSF通透率更高,檢測(cè)吉非替尼在22例中國(guó)NSCLC患者腦脊液中的濃度,通常認(rèn)為吉非替尼不能大量的通過血腦屏障. 在中國(guó)的臨床實(shí)驗(yàn)中, 接受每天250mg給藥的伴腦轉(zhuǎn)移的患者中吉非替尼在CSF

13、中的通透率約為2%該研究顯示，伴有腦轉(zhuǎn)移的患者吉非替尼在CSF中的濃度表現(xiàn)出高于不伴有腦轉(zhuǎn)移的患者的特征。其中一種假說就是腦轉(zhuǎn)移會(huì)破壞血腦屏障,. Jin Zhao, et al Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.,,,Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.,Cbrain/Clung：2%,吉非替尼在健康小鼠腦組織中濃度,結(jié)論：

14、CSF 藥物濃度/血藥濃度與既往報(bào)道人類研究數(shù)據(jù)相似； 腦組織藥物濃度遠(yuǎn)高于CSF藥物濃度（數(shù)十倍甚至上百倍的差距），與人體藥代動(dòng)力學(xué)腫瘤組織藥物濃度/血藥濃度相似，再次驗(yàn)證吉非替尼富集于腫瘤組織的特性。 提高吉非替尼的劑量可使腦轉(zhuǎn)移灶的藥物濃度升高。,吉非替尼在NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤組織的濃度,Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.,造影劑釓注射后頭顱MRI

15、的T1加權(quán)圖像：小腦有兩個(gè)增強(qiáng)信號(hào)的轉(zhuǎn)移病灶,把[C11]-厄洛替尼作為示蹤劑的PET/CT圖像和頭顱MRI圖像進(jìn)行整合：小腦的這兩個(gè)轉(zhuǎn)移病灶有明顯的[C11]-厄洛替尼濃聚正常腦組織則沒有[C11]-厄洛替尼濃聚,J Thorac Oncol. 2011;6: 1287–1289.,EGFR-TKI可在NSCLC顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶聚集,透過血腦屏障的比例,1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother

16、 Pharmacol, 2011, 68:1089-1092;2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214

17、,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20;6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608,1,TKI在腦脊液中的濃度厄洛替尼透過血腦屏障的比例高于吉非替尼,6,5,4,3,2,1.Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–3279. 2. Ranson M, et

18、al. J Clin Oncol 2002;20:2240–22503. Johnson JR, et al. Clin Cancer Res 11:6414–6421. 4. Li J,et al. Invest New Drugs 24:291–297.,,,推薦劑量下： 厄洛替尼的血藥濃度遠(yuǎn)高于吉非替尼,厄洛替尼的血漿蛋白結(jié)合率低于吉非替尼,厄洛替尼透過血腦屏障的比例高于吉非替尼的可能原因,吉非替尼和厄洛替尼的

19、CSF濃度和腦轉(zhuǎn)移灶緩解率對(duì)比,Togashi et al. Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70:399–405.,在該實(shí)驗(yàn)中，盡管厄洛替尼組的CSF濃度高于吉非替尼，但兩組在腦轉(zhuǎn)移患者中的療效沒有顯著差異 (G1/3 vs. E4/7, Fisher檢驗(yàn), P = 1.00),,目錄,NSCLC腦轉(zhuǎn)移的概況 血腦屏障與NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療 EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨

20、床應(yīng)用 EGFR-TKIs聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移,24,比較EGFR-TKI與化療對(duì)EGFR突變型晚期NSCLC患者CNS進(jìn)展的影響的研究設(shè)計(jì),,Heon S, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(16):4406-4414.,研究結(jié)果：EGFR-TKI較化療顯著降低累積CNS進(jìn)展率 (全組),Heon S, et al. Clin Cancer Res 2012;

21、18(16):4406-4414.,研究結(jié)果：EGFR-TKI較化療顯著降低累積CNS進(jìn)展率 (既往無CNS侵犯亞組),Heon S, et al. Clin Cancer Res. 2012. 18(16): 4406–4414.,研究結(jié)果：EGFR-TKI與化療的累積CNS進(jìn)展率相似 (既往有CNS侵犯亞組),Heon S, et al. Clin Cancer Re

22、s 2012; 18(16):4406-4414.,研究結(jié)果：兩組總生存期相似,兩組中，出現(xiàn)CNS風(fēng)險(xiǎn)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較未出現(xiàn)者增加4-5倍 (P<0.001),Heon S, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(16):4406-4414.,吉非替尼單藥治療EGFR突變的肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移的療效的研究設(shè)計(jì),日本進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性II期臨床研究,T. luchi, et al.Lung Cancer,82(20

23、13)282-287,緩解率結(jié)果,吉非替尼對(duì)不同EGFR突變類型腦轉(zhuǎn)移的療效,T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,根據(jù)不同的患者特征進(jìn)行的亞組分析中，無論從性別、年齡、吸煙狀態(tài)、體力評(píng)分、顱內(nèi)病灶數(shù)、腫瘤大小和DS-GPA分組中，客觀緩解都未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差距。,研究結(jié)果——顱內(nèi)中位至疾病進(jìn)展時(shí)間,在吉非替尼治療期間，共有15位患者CNS出現(xiàn)進(jìn)展,全組人群,不同基因型,mCNS PFS: 1

24、4.5個(gè)月(95%CI 10.2–18.3),T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,研究結(jié)果——中位至挽救性放療時(shí)間,全組人群,不同基因型,mTTSI*: 17.9個(gè)月(95% CI 12.4–24.7),*median time to salvage irradiation,T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,研究結(jié)果——中位總生

25、存期,全組人群,不同基因型,mOS: 21.9個(gè)月(95% CI 18.5–30.3),T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287,該研究驗(yàn)證了吉非替尼單藥對(duì)于EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移患者的療效令人滿意，ORR：87.8%，并能有一半的患者可以延遲1.5年的至放療時(shí)間19Del較L858R突變的伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者有更好的預(yù)后,研究結(jié)論,T. luchi, et al.Lung Cance

26、r,82(2013)282-287,一代TKI對(duì)腦轉(zhuǎn)移療效匯總分析 EGFR TKI治療腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，顱內(nèi)ORR51.8%，DCR 75.7%, mPFS 7.4m，mOS 11.9m,Fan,Y et al. Onco Targets Ther.2014 Nov 10,Fan,Y et al. Onco Targets Ther.2014 Nov 10,,一代TKI對(duì)腦轉(zhuǎn)移療效EGFR M+腦轉(zhuǎn)移患者，EGFR-TK

27、I療效肯定,38,39,40,41,42,43,44,目錄,NSCLC腦轉(zhuǎn)移的概況 血腦屏障與NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療 EGFR-TKIs治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用 EGFR-TKIs聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移,45,一項(xiàng)評(píng)價(jià)厄洛替尼聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移療效和安全性的II期前瞻性臨床研究,46,放射學(xué)診斷的NSCLC腦轉(zhuǎn)移有/無SRS或開顱手術(shù)史＞18歲KPS ≥ 70 （40例）,研究終點(diǎn)：OSORR

28、TTP安全性,WBRT (2.5 Gy/d×5 d/w , 共計(jì)35 Gy）,中心實(shí)驗(yàn)室EGFR 突變狀態(tài)檢測(cè)18-21外顯子中位隨訪時(shí)間28.5個(gè)月（19.6-37.9m）,Welsh et al.JCO March 1, 2013 vol. 31 no. 7 895-902,研究結(jié)果（ITT人群）,47,Overall survival for all patients,Survival without CNS pr

29、ogression for all patients,11.8m,8.0m,Welsh et al.JCO March 1, 2013 vol. 31 no. 7 895-902,研究結(jié)果（EGFR狀態(tài)已知）,2024/3/10,48,EGFR狀態(tài)已知病人的總生存,無CNS進(jìn)展的病人的生存情況,Welsh et al.JCO March 1, 2013 vol. 31 no. 7 895-902,中國(guó)回顧性研究：吉非替尼?WBRT治療N

30、SCLC腦轉(zhuǎn)移的療效,Zeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:909-914.,*中位易瑞沙治療至開始WBRT的間隔時(shí)間為15天(0-34天),研究結(jié)果：吉非替尼聯(lián)合WBRT較單藥組顯著提高腦轉(zhuǎn)移ORR/DCR,Zeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:909-914.,研究結(jié)果：吉非替尼聯(lián)合WBRT較

31、單藥組顯著延緩腦轉(zhuǎn)移進(jìn)展吉非替尼 聯(lián)合WBRT顯著延長(zhǎng)OS,Zeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:909-914.,吉非替尼-WBRT (n=45)：中位10.6個(gè)月吉非替尼(n=45)：中位6.57個(gè)月,吉非替尼-WBRT (n=45)：中位23.4個(gè)月吉非替尼 (n=45)：中位14.83個(gè)月,52,53,54,55,56,NCCN指南關(guān)于NSCLC腦轉(zhuǎn)移的