重癥肝炎治療研究進(jìn)展

1、肝衰竭分型診斷研究進(jìn)展,當(dāng)前重型肝炎研究中存在的主要問題,國(guó)內(nèi)外缺乏統(tǒng)一的分型診斷標(biāo)準(zhǔn)，影響療效及 預(yù)后判斷 抗病毒治療應(yīng)用少，病愈后復(fù)發(fā)率高 部分病人死于過強(qiáng)免疫反應(yīng)所致肝大塊壞死 慢重肝炎癥反應(yīng)期短，失代償期長(zhǎng)，常因營(yíng)養(yǎng)不 足而致肝再生及康復(fù)受阻，并易發(fā)生感染 因肝衰竭所致內(nèi)環(huán)境紊亂及毒性代謝產(chǎn)物積聚,造 成惡性循環(huán)，影響肝再生,概述,現(xiàn)狀,迄今全球尚無有關(guān)肝衰竭的指導(dǎo)意見出臺(tái)與肝衰竭（嚴(yán)重肝?。┫嚓P(guān)的肝

2、腎綜合征、肝性腦病及腹水3個(gè)病理生理過程則已見指導(dǎo)意見發(fā)表（國(guó)外）,定義和分型診斷,有關(guān)肝衰竭內(nèi)容不夠豐富？肝臟是人體最大的消化器官及“化學(xué)加工廠”肝衰竭時(shí)涉及到肝臟解毒、生物合成及生物轉(zhuǎn)換三大功能的變化與其他器官及組織關(guān)系密切其他器官功能衰竭 - 心力衰竭（系心臟機(jī)械泵功能衰竭） - 腎衰竭（系腎排泄毒素功能受損） - 肺衰竭（系氣體交換障礙）,尚無有關(guān)肝衰竭指導(dǎo)意見出臺(tái)的原因,定義和分型診斷,尚無有關(guān)

3、肝衰竭指導(dǎo)意見出臺(tái)的原因,有關(guān)肝衰竭研究進(jìn)展太慢？近年來在多種器官衰竭中，有關(guān)肝衰竭研究最為突出 - 發(fā)病機(jī)制 - 診斷分型 - 治療及預(yù)后判斷重要標(biāo)志：有關(guān)組織及會(huì)議相繼成立和召開 - 美國(guó)于2000年成立了肝衰竭研究小組(Acute Liver Failure Study Group，ALFSG） - 我國(guó)于2002年成立了全國(guó)肝衰竭暨人工肝學(xué)組,,定義和分型診斷,有

4、關(guān)肝衰竭分型診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的原因,肝衰竭的病因多種多樣，不同病因所致肝衰竭在表現(xiàn)預(yù)后、療效等方面不盡一致。如歐美以藥物（如乙酰醋氨酚）為主，我國(guó)則以病毒（主要是HBV）為主命名角度不一。我國(guó)和日本較看重炎癥本質(zhì)，故稱重型肝炎。如日本根據(jù)有或無肝性腦病分別稱為劇癥肝炎（fulminant hepatitis）和重癥肝炎（ severe hepatitis ）；而歐美國(guó)家較看重其功能，故稱肝衰竭對(duì)肝性腦病是否應(yīng)列為肝衰竭必備條件意見尚

5、不統(tǒng)一。從肝衰竭的完整過程及早期防治看，將非腦病納入是必要的；但從救治療效看又須將其分開，因?yàn)槎哳A(yù)后有顯著差異,,定義和分型診斷,有關(guān)肝衰竭分型診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的原因,對(duì)過去肝病史的認(rèn)識(shí)不一，如對(duì)急性肝衰竭和亞急性肝衰竭（大致相當(dāng)于我國(guó)的急性重型肝炎和亞急性重型肝炎），我國(guó)嚴(yán)格定義為過去無肝病史（包括HBV攜帶史），歐美等國(guó)則更看重本次發(fā)作，而將過去的隱性感染，甚至一過性顯性發(fā)作忽略不計(jì)急性或亞急性肝衰竭范疇（歐美等國(guó)） -

6、 HBV慢性攜帶者發(fā)生突發(fā)（flares） - CHB再活化（reactivation） - 從e抗原到e抗體的血清學(xué)轉(zhuǎn)換 - 一種肝炎病毒慢性感染的基礎(chǔ)上發(fā)生另一種肝炎病毒的 重疊感染（如在HBV感染的基礎(chǔ)上發(fā)生HCV重疊感染）,,定義和分型診斷,有關(guān)肝衰竭分型診斷尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的原因,如果嚴(yán)格定義急性和亞急性肝衰竭的“過去無肝病史”，那么有慢性肝病史者（我國(guó)乙型肝炎的九成以上為母

7、嬰傳播所致，均可列入此類）如何命名？按Sherlock提出的“慢加急”（“acute-on-chronic”“A-on-C”）未獲廣泛認(rèn)同，原因是該命名已被用于任何慢性病的急性發(fā)作（如慢性支氣管炎的急性發(fā)作）近年應(yīng)用逐漸增多的“慢加急性肝衰竭”（“acute-on-chronic liver failure，ACLF”）則克服了上述問題 - 慢性肝衰竭=我國(guó)的慢性重型肝炎？Diehl：慢性肝衰竭系指慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生多種

8、肝功能的進(jìn)行性降低，伴有間歇性肝性腦病發(fā)作 - 慢性肝衰竭=終末期肝病及失代償性肝硬化,,定義和分型診斷,急、慢性器官衰竭的區(qū)別,急性心衰和腎衰病因多種多樣，呈急性起病，可反復(fù)發(fā)作慢性心衰和腎衰分別稱充血性心衰和尿毒癥，是其功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)無論有無慢性肝病史，從肝衰竭發(fā)病形式上看可分兩大類 - 以肝細(xì)胞壞死（極少數(shù)為肝細(xì)胞非壞死性功 能不全）為主 - 以肝功能失代償為主,,定義和分型診斷,,定

9、義和分型診斷,提出重型肝炎的臨床及病理分型,肝壞死型 病理分型 失代償型 腦病型 臨床分型 非腦病型,,,,,,,定義和分型診斷,肝衰竭新認(rèn)識(shí):定義,嚴(yán)重急性肝炎:

10、急性肝炎伴黃疸及凝血障礙者，預(yù)后通常較佳，亦可發(fā)展為肝衰竭或慢性肝炎ALF范疇 - 慢性乙型肝炎發(fā)生再活化(reactivation) - HDV重疊感染 - 從e抗原到e抗體的血清學(xué)轉(zhuǎn)換所致肝衰竭 - 國(guó)外: 更看重本次急性發(fā)作的影響, 對(duì)乙型肝炎的隱性 肝病過程常常忽略不計(jì) - 我國(guó): 更強(qiáng)調(diào)乙型肝炎慢性化和重型化的連續(xù)發(fā)展過程,Gill RQ, et al. J Clin Ga

11、stroenterol, 2001, 33: 191.,,定義和分型診斷,急性：有或無慢性肝病基礎(chǔ)，本次肝炎呈急性發(fā)作（急性肝衰竭），PTA≤40%及T.Bil≥ 171 μmol /L 0 14d 24周 （1）腦病0-I度（非腦病型）：重癥型肝炎（severe hepatitis, SH) 急性重癥型肝炎

12、 亞急性重癥型肝炎 （ASH） （SSH） （2）腦病II度以上（腦病型）:劇癥肝炎(fulminant hepatitis, FH) 急性型 亞急性型劇癥肝炎 劇癥肝炎 （SFH） （AFH）,慢性：失代償性肝炎（decomp

13、ensated hepatitis, DH）：肝炎肝硬化伴慢性肝失代償（慢性肝衰竭），PTA≤40%,,,,,,,,,圖 我們的重癥肝炎/肝衰竭分型意見,,,定義和分型診斷,肝衰竭的診治指南（討論稿）,中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),,定義和分型診斷,肝衰竭定義分型方案（方案1）,取消重型肝炎及其分型命名分型 - 急性肝衰竭=急性重型肝炎 - 亞急性肝衰竭=亞急性重型肝炎 - 慢性肝衰竭=慢性重型肝炎,,（200

14、4.8全國(guó)肝衰竭及人工肝小組初步方案）,,定義和分型診斷,肝衰竭的分類（方案2）,急性肝衰竭*：急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)亞急性肝衰竭*：起病較急，15日～24周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)慢性肝衰竭：在慢性肝病、肝硬化基礎(chǔ)上因肝功能進(jìn)行性減退所致肝衰竭,* 根據(jù)有無慢性肝病基礎(chǔ)，將其分為Ⅰ型和Ⅱ型（Ⅰ型：無慢性肝病基礎(chǔ)；Ⅱ型：有慢性肝病基礎(chǔ)）；根據(jù)有無肝性腦病將其分為腦病型和非腦病型,,定義和分型診斷,肝衰竭的分類（方案3）,急

15、性肝衰竭*：急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)亞急性肝衰竭*：起病較急，15日～24周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)慢性肝衰竭：在慢性肝病、肝硬化基礎(chǔ)上因肝功能進(jìn)行性減退所致肝衰竭,* 根據(jù)有無肝性腦病將其分為腦病型和非腦病型,,定義和分型診斷,急性肝衰竭*：急性起病，2周內(nèi)出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)亞急性肝衰竭*：起病較急，15日～24周出現(xiàn)肝衰竭的臨床表現(xiàn)慢性肝衰竭：在慢性肝病、肝硬化基礎(chǔ)上因肝功能進(jìn)行性減退所致肝衰竭慢加急性肝衰竭（A

16、CLF）：在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性或亞急性肝衰竭的臨床表現(xiàn),*無慢性肝病基礎(chǔ),肝衰竭的分類（方案3）,,定義和分型診斷,2024/3/10,第三軍醫(yī)大學(xué)感染病研究所,19,拉米夫定對(duì)慢性重型肝炎患者遠(yuǎn)期生存的影響,抗病毒治療,方法,采用回顧性隊(duì)列研究方法，對(duì)101例口服拉米夫定治療（100mg/日）的慢性重型乙型肝炎患者長(zhǎng)期隨訪病例的選擇1998年10月～2002年12月在第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染病分院住院、資料完整的101例口服拉

17、米夫定（100mg/日）治療的慢性重型乙型肝炎患者，其中男性89例，（88.1%），女性12例（11.9%），年齡 12～63 歲，平均38.3 歲。Child-Pugh評(píng)分9～15，中位評(píng)分為12,抗病毒治療,結(jié)果,至研究結(jié)束共有57人死亡，44例存活，研究終止日期為2005年1月10日治療不足6個(gè)月（NS組）55例全部發(fā)生死亡（100%，55/55）。治療6個(gè)月（S組）以后死亡2人（4.3%，2/46） S組患者2例分別在服藥后

18、13.5月和21月由于病情復(fù)發(fā)引起死亡。其余44例均存活。S組患者HBV DNA全部陰轉(zhuǎn),抗病毒治療,圖 兩組的生存率曲線,抗病毒治療,結(jié) 論,長(zhǎng)期口服拉米夫定治療可以顯著提高慢性重型肝炎患者的遠(yuǎn)期生存率對(duì)于病情較重的患者，由于其近期多死于并發(fā)癥，服藥時(shí)間短，療效較差對(duì)于HBV處于活躍復(fù)制階段的慢性重型肝炎患者， 采用拉米夫定治療，有可能避免肝移植,抗病毒治療,經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)拉米夫定作用強(qiáng)，副反應(yīng)小早期應(yīng)用可阻止肝壞死長(zhǎng)期應(yīng)用

19、可減少發(fā)作長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥不多見，用藥中耐藥者重癥化少見停藥須謹(jǐn)慎,提出重型肝炎抗病毒的治療方案,抗病毒治療,提出腎上腺皮質(zhì)激素治療重型肝炎適應(yīng)證、療程及減量時(shí)機(jī),適應(yīng)證 選擇發(fā)病時(shí)間早，病情進(jìn)展迅速，包括出現(xiàn)肝性腦 病I～I(xiàn)I度，估計(jì)一般對(duì)癥支持療法難以控制其發(fā)展，且 尚未見腹水、感染及大出血等并發(fā)癥 療程及減量時(shí)機(jī) 充分顯效（腦病消失，黃疸明顯減退，精 神食欲好轉(zhuǎn)等）后逐漸減量（強(qiáng)的松龍每周減

20、5mg） 如有病毒復(fù)制，可同時(shí)應(yīng)用拉米夫定,激素,提出重型肝炎抗生素治療措施,自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）多為需氧菌感染對(duì)院外感染、PTA>20%的患者選用喹諾酮類或第三代頭孢菌素對(duì)院內(nèi)感染、PTA<20%的患者選用新型喹諾酮類與含酶抑制劑的第三代頭孢菌素聯(lián)合，也可單用第四代頭孢菌素或碳青酶烯類抗生素應(yīng)用抗內(nèi)毒素血清、冷沉淀（含纖維連接蛋白）促進(jìn)吞噬細(xì)胞功能，增強(qiáng)機(jī)體抗感染能力，提高抗生素的療效,自發(fā)性細(xì)菌性

21、腹膜炎,嚴(yán)重肝病營(yíng)養(yǎng)管理要點(diǎn),嚴(yán)重肝病營(yíng)養(yǎng)不足問題突出，營(yíng)養(yǎng)管理是肝再生和修復(fù)或手術(shù)的必要基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)管理原則 - 補(bǔ)充原則：能量、酸堿、微量元素、必 需磷脂、門冬氨酸鉀鎂... - 糾偏原則：BCAA/AAA、血氨、電解質(zhì)、 解毒（人工肝）... - 調(diào)整原則：限制蛋白（肝性腦?。?、免疫 調(diào)節(jié)... - 對(duì)癥原則：脫水、過度通氣（腦水腫）...,,,營(yíng)養(yǎng)管理,ALF：急性肝衰竭；P

22、NF：原發(fā)性肝移植無功能；ACLF：慢加急性肝衰竭,表 早期體外肝灌注的臨床驗(yàn)證,Stockmann HBAC, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2002, 14:195,人工肝,表 血漿置換±血液透析及血液濾過的臨床驗(yàn)證,PE：血漿置換； HVP：高容量血漿置換；HD：血液透析；HD/CAPD：血液透析及持續(xù)急救腹膜透析；ALF：急性肝衰竭；ACLF：慢加急性肝衰竭,Stockm

23、ann HBAC, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2002, 14:195,人工肝,ALF和ACF短時(shí)肝支持療法的總結(jié),來源：1960~1999年Medline有關(guān)短時(shí)肝支持療法英文文獻(xiàn)病例：個(gè)案報(bào)道、病例系列、綜述中的未發(fā)表病例報(bào)道及對(duì)照臨床驗(yàn)證等臨床療效判定：肝功能改善、成功的肝移植橋接治療、勿須肝移植而恢復(fù)及死亡等不同狀態(tài)由于缺乏多組病例對(duì)照研究，故未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果和結(jié)論

24、 - 以細(xì)胞為基礎(chǔ)和以非細(xì)胞成分為基礎(chǔ)的支持療法 對(duì)肝衰竭均見滿意療效 - 初步經(jīng)驗(yàn)表明這些方法是安全的 - 支持進(jìn)一步進(jìn)行Ⅲ期臨床驗(yàn)證,Rajvanshi P, et al. J Clin Gastroenterol, 2002, 35: 335.,人工肝,生物人工肝治療急性肝衰竭的前瞻性隨機(jī)多中心對(duì)照臨床驗(yàn)證,HepatAssist肝支持系統(tǒng)（使用豬肝細(xì)胞）171例FHF及SFHF（含肝移植后原發(fā)性無