兒童發(fā)熱診治的新發(fā)現與觀點爭議概要

1、兒童發(fā)熱診治的新發(fā)現與觀點爭議,杭州市兒童醫(yī)院李光乾,中樞神經系統感染,,由發(fā)熱引起的兒童中樞神經系統疾病,FS,哪些兒童更易發(fā)生？,FS的危險因素有哪些？,FS的預后,在臨床實踐中，退熱藥物能否預防FS的發(fā)生？,FS的管理,引起發(fā)熱癥狀的中樞神經系統疾病,中樞神經系統(Central Nervous System, CNS) 感染,中樞神經系統感染是由各種生物性病原體侵犯CNS實質、被膜及血管等引起的急性或慢性炎癥（或非炎癥性）疾

2、病。根據感染部位不同可分為：腦炎、脊髓炎或腦脊髓炎腦膜炎、脊膜炎或腦脊膜炎腦膜腦炎CNS感染性疾病患兒占內科住院人數的1.76%,楊麗萍 等. 實用兒科臨床雜志, 2009, 24(12): 924-926,兒童CNS感染的主要疾病分布,病毒性感染與細菌性感染是兒童CNS感染的主要原因發(fā)熱是二者都具備的一項重要臨床特征,楊麗萍 等. 實用兒科臨床雜志, 2009, 24(12): 924-926,引起兒童病毒性腦炎的病

3、原體,,,80%為腸道病毒，其次為蟲媒病毒、腺病毒、單純皰疹病毒、腮腺炎病毒和其他病毒等1,在一項使用ELISA技術檢測病毒特異性IgM抗體研究中，病毒性腦炎以CoxB和HSV為主要病原體.2,沈曉明 等. 兒科學（第7版）. 人民衛(wèi)生出版社吉耀華 等. 小兒病毒性腦炎的病原研究. 小兒急救醫(yī)學, 2002, 9(2):89-90趙宇紅 等. 兒童病毒性腦炎病原學分析. 實用兒科臨床雜志, 2003, 18(10): 820-821

4、,另一項使用ELISA技術的類似研究中，腮腺炎病毒，單純皰疹病毒和腸道病毒為主要病原體.3,兒童病毒性腦炎發(fā)病的季節(jié)特征,蟲媒病毒性腦炎的季節(jié)性很明顯，由蚊子傳播的腦炎多發(fā)生于夏秋季。由蜱傳播的腦炎則以春夏多見。,作為蟲媒病毒性腦炎的一種，乙型腦炎的發(fā)病和死亡時間就存在著明顯的季節(jié)集中趨勢,中國媒介生物學及控制雜志.2011;22(3):243-272,2004 – 2010年全國乙腦發(fā)病及死亡例數逐月分布,兒童病毒性腦炎的臨床特征,病

5、毒性腦炎,發(fā)熱是兒童病毒性腦炎最主要臨床表現,丁振堯 等. 臨床醫(yī)學, 2008, 28(5): 29-30,202名病腦患兒的調查研究發(fā)現：在6歲以上與6歲以下患有病腦的兒童患者中，發(fā)熱在各臨床癥狀中的陽性率均居于第一位。,,引起兒童細菌性腦膜炎發(fā)熱的病原體,,革蘭陽性菌,革蘭陰性菌,兒童細菌性腦膜炎細菌培養(yǎng)陽性腦脊液中的主要致病菌,羅巧二 等. 中國小兒急救醫(yī)學, 2012, 19(4): 393-395,兒童細菌性腦膜炎的季節(jié)特

6、征,腦膜炎球菌所導致的細菌性腦膜炎有明顯季節(jié)特征，主要發(fā)生在冬春季節(jié),熊自忠.中國臨床保健雜志. 2007,10(2):119-120,兒童細菌性腦膜炎的臨床特征,,發(fā)熱是細菌性腦膜炎患兒比例最高的首診癥狀,廖紅梅 等. 臨床兒科雜志, 2012, 30(8):767-769,發(fā)熱作為細菌性腦膜炎患兒首診癥狀的百分比高達90.29%，高于其他癥狀,兒童CNS感染的生理特點及感染途徑,血行感染,直接感染,兒童尤其是新生兒血腦屏障發(fā)育不完

7、全，通透性較高兒童免疫功能較弱，細菌容易通過血腦屏障,臨近組織器官感染，如中耳炎等與顱腔存在直接通道，如顱骨骨折等,CNS感染（腦膜炎，腦炎）,,,,生理基礎及病因,感染途徑,疾病,,兒童CNS感染性發(fā)熱的病理機制,外源性致熱源,微生物病原體及其產物（細菌，病毒，支原體等）CNS感染后引起的炎性滲出物及壞死組織,,中性粒細胞嗜酸性粒細胞單核-吞噬細胞,,白介素腫瘤壞死因子干擾素,激活血液中一系列細胞系統,內源性致熱源,,P

8、O/AH體溫調節(jié)中樞,通過血腦屏障,陳文彬 等. 診斷學（第7版）. 人民衛(wèi)生出版社,,,體溫調定點上調,散熱減少,產熱增加,,病毒性腦炎治療原則,薛辛東, 兒科學(第2版). 供臨床8年制和7年制臨床醫(yī)學專業(yè)用. 北京：人民衛(wèi)生出版社. 2010,腎上腺皮質激素,細菌性腦膜炎治療原則,薛辛東, 兒科學(第2版). 供臨床8年制和7年制臨床醫(yī)學專業(yè)用. 北京：人民衛(wèi)生出版社. 2010,腎上腺皮質激素,對癥支持治療,中樞神經系統感染患

9、兒退熱方式的選擇,萬朝敏. 中國循證兒科雜志,2009,4(3):306-309NICE clinical guideline. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years。2013.mayClin Ther. 2009 Aug;31(8):1826-43NSW Departmen

10、t of Health. Infants and children: Acute Management of Fever second edition. 2010,常見退熱劑的用法用量,萬朝敏. 中國循證兒科雜志,2009,4(3):306-309,中樞神經系統感染患兒退熱處理的注意事項,對乙酰氨基酚與巴比妥類藥物可存在藥物相互作用,Comput Methods Programs Biomed. 2014;113(1):15-22,小

11、 結,兒童尤其是新生兒血腦屏障發(fā)育不完全，通透性較高，且免疫力較弱，容易發(fā)生CNS感染而發(fā)熱是CNS感染患兒最主要的癥狀在處理CNS發(fā)熱時，需注意藥物間相互作用,中樞神經系統感染,,由發(fā)熱引起的兒童中樞神經系統疾病,FS,哪些兒童更易發(fā)生？,FS的危險因素有哪些？,FS的預后,在臨床實踐中，退熱藥物能否預防FS的發(fā)生？,FS的管理,發(fā)熱引起的CNS疾?。簾嵝泽@厥（Febrile Seizure，FS）,驚厥與發(fā)熱病程中

12、體溫的驟升密切相關,熱性驚厥,定義熱性驚厥又稱高熱驚厥，是小兒最常見的驚厥之一。絕大多數預后良好發(fā)病年齡6月至3歲較多見，一般到6歲后由于大腦發(fā)育完善而驚厥緩解一般發(fā)生在上呼吸道感染或其他感染性疾病初期，體溫上升過程中大于38℃以上出現驚厥，排除顱內感染和其他導致驚厥的器質性或代謝性異常,FS的分類,,FS首次發(fā)作時的原發(fā)疾病,李文孝 等. 高熱驚厥首發(fā)情況及復發(fā)危險因素分析. 中國醫(yī)刊, 2004；39(9):43-44,中樞神

13、經系統感染,,由發(fā)熱引起的兒童中樞神經系統疾病,FS,哪些兒童更易發(fā)生？,FS的危險因素有哪些？,FS的預后,在臨床實踐中，退熱藥物能否預防FS的發(fā)生？,FS的管理,FS首次發(fā)作時患兒的年齡,FS的發(fā)病高峰出現在嬰兒18個月大時，而6個月以下，3歲以上的嬰幼兒較少發(fā)生FS；四歲之后，兒童FS的發(fā)生率明顯降低1山西省某市級醫(yī)院收治的FS 患兒中，1~3歲患兒所占比 例最大，超過50%,Korean J Pediatr 201

14、4;57(9):384-395李文孝 等. 高熱驚厥首發(fā)情況及復發(fā)危險因素分析. 中國醫(yī)刊, 2004；39(9):43-44,FS患兒年齡構成（%）,亞洲兒童更易發(fā)生？,Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395,2~5%,5~10%,3.4~5.9%,,FS發(fā)病的家庭聚集,遺傳因素在FS中的重要性早已得到確認。人群研究表明，FS患兒的親屬中FS的發(fā)病率顯著更高：,Korean J Pediatr 201

15、4;57(9):384-395,中樞神經系統感染,,由發(fā)熱引起的兒童中樞神經系統疾病,FS,哪些兒童更易發(fā)生？,FS的危險因素有哪些？,FS的預后,在臨床實踐中，退熱藥物能否預防FS的發(fā)生？,FS的管理,FS首發(fā)的危險因素,右邊的表格顯示了一項病例對照研究的分析結果。列表中出現的均為FS首發(fā)的危險因素危險因素發(fā)熱時的最高體溫：FS患兒的最高體溫顯著高于對照組，體溫每升高1℉，發(fā)生FS的危險就升高70%家族史，一級親屬，二級親屬

16、母親孕期吸煙,Epilepsia. 1995 Apr;36(4):334-41,FS的復發(fā),約30%發(fā)生過首次FS的患兒會出現1~2次復發(fā)約10%發(fā)生過首次FS的患兒會出現3次以上復發(fā),Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395,FS復發(fā)的危險因素,總的來說，首次FS發(fā)生時，患兒最高體溫越高，越不容易出現復發(fā)在FS發(fā)生之前，發(fā)熱持續(xù)時間越長，越不容易復發(fā)具有多種危險因素的患兒更容易復發(fā)

17、- 2年復發(fā)率無危險因素：15%≥2個危險因素：30%≥3個危險因素：60%,,Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395,中樞神經系統感染,,由發(fā)熱引起的兒童中樞神經系統疾病,FS,哪些兒童更易發(fā)生？,FS的危險因素有哪些？,FS的預后,在臨床實踐中，退熱藥物能否預防FS的發(fā)生？,FS的管理,FS是否會損傷兒童大腦么？,大多數的FS對兒童是無害的，但反復發(fā)作的、長時間的驚厥可能導致腦組織損傷1,Ne

18、ural Regen Res. 2014 May 1;9(9):937-42Sloviter RS. Epilepsia. 1999;40(Suppl 1):S34–39Biochem Biophys Res Commun. 2005 Feb 11;327(2):431-6Acta Neurol Scand. 2007 Apr;115(4 Suppl):25-8Eur J Pediatr. 2011;170:789–794.K

19、ipp KH, Opitz B, Becker M, Hofmann J, Krick C, Gortner L, Mecklinger Front Hum Neurosci. 2012;6:17,FS會繼發(fā)癲癇么？,N Engl J Med 1976;295:1029-33.,與沒有FS史的患兒相比，發(fā)生過單純性FS的患兒癲癇發(fā)病率略有上升。與單純性FS相比，發(fā)生過復雜性驚厥的患兒癲癇發(fā)病率更高。,無熱性驚厥VS單純性熱性驚厥

20、 P<0.001單純性熱性驚厥VS復雜性熱性驚厥 P=0.005無熱性驚厥VS復雜性熱性驚厥 P<0.001,FS會繼發(fā)癲癇么？,N Engl J Med 1976;295:1029-33.,左圖是至7歲時，有FS病史的患兒的癲癇發(fā)病率與驚厥發(fā)作前神經發(fā)育正常的患兒相比，神經發(fā)育異常的患兒至7歲時的癲癇發(fā)作率明顯更高,FS繼發(fā)癲癇的高危因素,Korean J Pediatr

21、2014;57(9):384-395,單純性FS通常不增加癲癇的發(fā)病風險但12個月以內的嬰兒反復發(fā)生單純性FS會輕微增加癲癇的患病風險神經發(fā)育異常、復雜性FS病史、癲癇家族史、FS發(fā)生前的發(fā)熱持續(xù)時間＜1小時是FS繼發(fā)癲癇的危險因素,FS會影響患兒認知能力么？,一項以人群為基礎的研究，納入了出生于1977～1983年、無癲癇病史的18276名現役軍人研究者對這些軍人的健康記錄進行了分析，識別出有FS史的軍人，并將他們的智力評

22、測結果和沒有發(fā)生過FS史的軍人進行對比研究發(fā)現：總體來看，軍人的智力評分與FS史之間沒有聯系,J Pediatr. 2009 Sep;155(3):404-9,認知能力與FS首發(fā)年齡的關系,兩歲之后發(fā)生FS的軍人，其智力評分略微低于沒有FS史的對照。,J Pediatr. 2009 Sep;155(3):404-9,中樞神經系統感染,,由發(fā)熱引起的兒童中樞神經系統疾病,FS,哪些兒童更易發(fā)生？,FS的危險因素有哪些？,FS的預后,在

23、臨床實踐中，退熱藥物能否預防FS的發(fā)生？,FS的管理,FS的發(fā)生與體溫的關系,FS患兒體溫多在38.5-40°C之間,李文孝 等. 高熱驚厥首發(fā)情況及復發(fā)危險因素分析. 中國醫(yī)刊, 2004；39(9):43-44Int J Pediatr. 2010;2010:862-897,,38.5~39.3°C,,37.9~38.8°C,P = 0.000,,,體溫升高是FS病理生理學變化的基礎,體溫升高,溫

24、度敏感性離子通道被激活,白介素-1β合成增加,引起過度通氣與堿中毒,谷氨酸,GABA,神經元興奮性 增高神經元放電增加大量神經元同時 放電概率增加— 驚厥,神經元異常放電,發(fā)熱,病例生理變化,驚厥,Korean J Pediatr 2014;57(9):384-395,指南的看法？,萬朝敏.中國0至5歲兒童病因不明的急性發(fā)熱診斷處理指南(解讀版):發(fā)熱的處理[J].中國循證兒科雜志,2009,4(3):306-309N

25、ICE clinical guideline. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years。2013.mayClin Ther. 2009 Aug;31(8):1826-43NSW Department of Health. Infants and children: Acute Ma

26、nagement of Fever second edition. 2010S Afr Med J. 2013 Sep 3;103(12):948-54.,指南的證據（英國）,Meremikwu M, Oyo-Ita A. Paracetamol for treating fever in children. (Cochrane Review). In:Cochrane Database of Systematic Reviews,

27、 Issue 2, 2002. Oxford: Update Software,指南的證據（意大利）,Arch Dis Child. 2003 Jul;88(7):641-2,指南的證據（中國）,研究設計：隨機，雙盲，安慰劑對照實驗研究對象：230名1~4歲FS的高?；純?，至少具備以下一種危險因素一級親屬有FS史首發(fā)的FS是復雜性的首發(fā)FS時，體溫＜40℃已經發(fā)生過FS的復發(fā)用藥情況：當兒童體溫超過38.5℃時，隨機接受布

28、洛芬糖漿或安慰劑布洛芬給藥劑量5mg/kg，每6小時1次，直至患兒不再發(fā)熱（24h內體溫正常）觀察的主要結果是FS的復發(fā)隨訪時間：布洛芬組，中位隨訪時間為1.04年（25th-75th:0.7-1.8年）安慰劑組，中位隨訪時間為0.98年（25th-75th:0.7-1.6年）,Pediatrics. 1998 Nov;102(5):E51,布洛芬不能有效預防FS的復發(fā),Pediatrics. 1998 Nov;102(5):

29、E51,FS的預估復發(fā)率為：布洛芬組32%，安慰劑組39%（P=0.7）FS的復發(fā)風險：布洛芬組是安慰劑組的0.9倍（CI：0.6~1.5倍）布洛芬未能有效預防1~4歲高?；純篎S的復發(fā),研究者的看法,總體來看，退熱藥物的應用顯著降低了體溫（平均-0.7℃）。但在FS復發(fā)的患兒中，退熱藥物的降溫效果不明顯如果足夠的體溫降低能預防FS，那就需要更強有力的降溫治療。在研究中，布洛芬的劑量是5mg/kg。使用10mg/kg是不是能夠起

30、到預防作用，就不清楚了。 （中國指南推薦劑量：布洛芬5~10mg/kg）,Pediatrics. 1998 Nov;102(5):E51,對現有證據的思考,通過證據的回顧，我們發(fā)現目前對于“FS”的預防，其實存在著證據不足的現狀：大部分臨床證據的研究對象是“有FS史”的患兒，研究所觀察的主要結局是“FS的復發(fā)”那么，FS的首次發(fā)生情況呢？退熱治療是否已經減少了大部分FS的首發(fā)？在退熱藥物普遍應用的今天，仍然出現FS的孩子

31、，是不是需要更有力的退熱治療？在現有臨床證據的基礎上，能不能得出：“退熱藥物無法有效預防FS發(fā)生”的結論？,中樞神經系統感染,,由發(fā)熱引起的兒童中樞神經系統疾病,FS,哪些兒童更易發(fā)生？,FS的危險因素有哪些？,FS的預后,在臨床實踐中，退熱藥物能否預防FS的發(fā)生？,FS的管理,意大利FS治療指南與中國兒科學教材,2009年意大利FS管理指南1,中國兒科學教材,單純性FS,復雜性FS,阻止復發(fā)可能,治療依賴于病因，病情，疾病分類

32、,2~3min內自發(fā)停止，無需治療 超過3min，鎮(zhèn)靜藥物治療,長時間FS需要住院治療,解除呼吸道阻塞建立靜脈通路監(jiān)測生命體征必要時吸氧靜脈應用地西泮、勞拉西泮等藥物控制血糖水平尋求?？漆t(yī)師幫助,,,單純性FS,針對原發(fā)病處理，包括用退熱藥物和其他物理降溫措施即可對有復發(fā)傾向者，可于發(fā)熱病開始即使用地西泮,,vs,復雜性FS,長期口服丙戊酸或苯巴比妥,,Giuseppe Capovilla et al. Recommen

33、dations for the management of ‘‘febrile seizures’’. Epilepsia, 50(Suppl. 1): 2–6, 2009,小 結,FS是與體溫升高有著密切聯系的CNS疾病體溫的升高是FS發(fā)生的重要病理生理基礎現有證據顯示：退熱藥物的應用不能有效預防FS的復發(fā)但退熱藥物的應用是否能預防FS的首發(fā)，存在證據不足的情況,總 結,由于兒童特殊的生理特點，容易發(fā)生CNS