老年人心腎貧血綜合征

1、老年人心腎貧血綜合征研究進(jìn)展,劉勝,2001年，Silverberg在柏林國際心臟病學(xué)—腎臟病學(xué)研討會上，提出了心腎貧血綜合征（CRAS）的概念。它概括了充血性心力衰竭（CHF）、慢性腎功能不全（CKI）和貧血三者之間相互作用的密切關(guān)系。關(guān)于CRAS的人群患病率，未見文獻(xiàn)報道。鑒于CHF在65歲以上人群中約占5%，80歲以上人群則占10%，后者中52.4%--55.6%合并貧血，50%合并CKI，故對CRAS值得重視。,Clin N

2、ephrol, 2002; 58(suppl 1): 1-96,CRAS病理生理學(xué)研究進(jìn)展Silverberg認(rèn)為CRAS的基本病理生理學(xué)機制是CHF、CKI和貧血之間存在惡性循環(huán)，即CHF導(dǎo)致CKI和貧血，CKI加重貧血進(jìn)展；CKI和貧血又加重CHF；加重的CHF進(jìn)一步使CKI和貧血惡化。如此互相作用，循環(huán)不已，導(dǎo)致心腎貧血綜合征。,Blood Purification, 2004;22:277-284,CHF導(dǎo)致CKI和貧血

3、臨床觀察發(fā)現(xiàn)，CHF患者的心功能與CKI和貧血呈正相關(guān)。CHF并發(fā)CKI和貧血者為非并發(fā)者的2倍，沒有控制的CHF患者，可使腎功能迅速降低，并引起貧血。,Int J Cardio, 2004;96:79-87,CHF導(dǎo)致CKICHF患者腎組織血流灌注不足，引起進(jìn)行性腎缺血，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，使兒茶酚胺、腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺等水平升高。同時，也激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。這些神經(jīng)內(nèi)分泌的改變，進(jìn)一步加重

4、腎組織缺血。,心肌缺血還產(chǎn)生多種致炎細(xì)胞因子，如血管加壓素、內(nèi)皮素、白介素-6、腫瘤壞死因子-α和干擾素等，均對缺血腎組織產(chǎn)生毒性作用，損傷腎小球、腎小管和系膜，最終導(dǎo)致腎組織纖維化。值得注意的是老年人CHF患者多合并腎小動脈硬化，后者腎組織對于血流灌注不足的損害尤其敏感。故老年頑固性CHF患者約半數(shù)伴有CKI；控制不良CHF患者的腎小球濾過率（GFR）平均每月以16ml/min的速度下降。,Blood Purification,

5、2004;22:277-284,CHF導(dǎo)致貧血 CHF患者引起貧血的最主要原因是心輸出量減少，腎組織持續(xù)缺血，以致紅細(xì)胞生成素（EPO）產(chǎn)生減少。 Eur J Heart Fail, 2003; 2(suppl 1):295ACHF患者常出現(xiàn)蛋白尿，以致EPO與轉(zhuǎn)鐵蛋白隨蛋白尿丟失。 Blood Purification, 2oo3; 21: 124-130,C

6、HF導(dǎo)致貧血受損的心肌細(xì)胞也分泌許多致炎細(xì)胞因子如TNF-α和白介素-6，它們通過下述機制引起貧血：①減少腎臟產(chǎn)生EPO；②干擾骨髓內(nèi)EPO活性；③減少網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)釋放鐵，影響血紅蛋白（Hb）生成。此外，CHF患者常常服用阿司匹林，可以引起腸道失血。長期服用ACEI，也減少產(chǎn)生EPO。,,J Nephrol, 2004; 17: 749-761,CKI加重貧血CKI患者Scr超過309.4ummol/L（3.5mg/dl）時，大

7、多出現(xiàn)貧血，并隨腎功能進(jìn)一步減退而加劇。CKI加重貧血的主要機制為：①EPO生成減少；②血液中存在抑制紅細(xì)胞生成物質(zhì)；③紅細(xì)胞壽命縮短；④營養(yǎng)不良，缺少鐵或葉酸；⑤胃腸道出血；⑥采集血標(biāo)本過多；⑦繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；⑧繼發(fā)感染；⑨腸中毒。,J AM Coll Cardiol, 2003; 41: 725-728,CKI和貧血加重CHF 臨床研究發(fā)現(xiàn)，在尿毒癥條件下，心臟對貧血引起的缺血耐受性降低，貧血是CHF一個獨立的致死因

8、素。文獻(xiàn)報告貧血嚴(yán)重程度與CHF分級呈正相關(guān)，在NYHA1—4級患者中，貧血發(fā)生率遞增，分別為9.1%、19.2%、52.6%和79.1%，頑固性CHF患者的Hb更低，平均為102g/L。,Int J Cardiol, 2002; 86:115-121,Peritoneal Dialysis Int, 2001; 21(suppl 3): 236-240,CKI加重CHF 綜合文獻(xiàn)報道，CKI主要通過下述作用加重CHF：①激活化學(xué)及

9、壓力感受器，它們將信號傳導(dǎo)至下丘腦，興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，并且激活RAAS；②TNF-α、白介素-6和不對稱二甲基精氨酸等致炎細(xì)胞因子增生，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常和內(nèi)皮損傷；③尿毒癥環(huán)境下，冠狀動脈血管內(nèi)膜受到損害，內(nèi)皮細(xì)胞異常增生，引起纖維帽破裂，形成冠狀動脈損傷；④CKI患者發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加4-羥基壬烯和乙醛化脂質(zhì)過氧化物，增加心血管損害，加重心肌供血不足，進(jìn)一步降低心功能。,J Nephrol, 2004; 17: 749-761

10、,貧血加重CHF研究發(fā)現(xiàn)機體貧血時，為了維持生命器官對氧的需求，神經(jīng)內(nèi)分泌作用加強，主要是激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，使兒茶酚胺、血管緊張素和去甲腎上腺素等水平升高。心臟在長期缺氧和神經(jīng)內(nèi)分泌作用增加下，發(fā)生脂肪性變和退行性變，以致心肌細(xì)胞壞死和纖維化，心肌收縮力減弱和代償功能降低進(jìn)一步加重。血液Hb水平降低、粘滯度下降、血容量增加，以致回心血量、心搏量和心率均增加，形成高動力循環(huán)。同時，在貧血情況下全身組織缺血，周圍小動脈擴張，外周血管阻力

11、下降。心臟長期處于前負(fù)荷超載，后負(fù)荷降低狀態(tài)，加重了心臟離心性重塑。,Int J Cardiol, 2002; 86:115-121,老年人CRAS診斷研究進(jìn)展 Silverberg等對CRAS定義為CHF、CKI和貧血三聯(lián)征。故CRAS的的診斷標(biāo)準(zhǔn)涉及下述3個特殊問題。而且Silverberg等主要報告患者的平均年齡均>70歲。屬于老年人。然而，Silverberg等在其報告中并未對這三個問題提出老年人診斷標(biāo)準(zhǔn)。,關(guān)于老年人

12、CHF的診斷問題由于老年人的CHF缺乏特征性，迄今為止未見關(guān)于老年人CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)的報告。最近，Di—Bari等采用前瞻性隨機研究方法，對Framingham、波士頓、Gothenburg和歐洲心臟病學(xué)會的4中CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)，以≥65歲的社區(qū)居民為對象進(jìn)行研究。結(jié)果認(rèn)為，波士頓標(biāo)準(zhǔn)組成條件最為合理，對于≥65歲老年人CHF的診斷較為準(zhǔn)確。,關(guān)于老年人CHF的診斷問題波士頓標(biāo)準(zhǔn)的最大特點是以肺毛細(xì)血管嵌頓壓>12mmHg作

13、為CHF的診斷依據(jù)，故推薦診斷老年人CHF采用波士頓標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)采用積分法：總積分≥8可以確診；5-7為可疑；≤4可以排除。其積分方法。值得重視的是：下述兩項實驗指標(biāo)對于診斷老年人CHF具有特別重要價值：①核素心室造影LVEF500pg/ml。,Curr Opin Cardiol, 2002; 17: 340-345,關(guān)于老年人CKI的診斷問題各種腎臟疾病發(fā)展到一定階段，必然出現(xiàn)CKI。按其功能損害程度有不同分期方法。但迄今國內(nèi)

14、外未見有關(guān)老年人CKI的特殊分期方法。Silverberg等報告入選對象均按照國際通用的美國國家腎臟病基金會（NKF）1999年CKD分期法。該法的最大特點是以腎臟病理改變作為依據(jù)。目前，我國臨床中多數(shù)采用中華內(nèi)科雜志編委會腎臟病專業(yè)組1993年制定的CKI分期法，GFR以 Ccr作為指標(biāo)。,Am J Kidney Dis. 1997; 30: S192-240,關(guān)于老年人貧血的診斷問題 Silverberg等在CRAS診斷中，

15、均將貧血標(biāo)準(zhǔn)定為 Hb<120g/L。日本學(xué)者白倉氏主張老年人貧血以Hb<110g/L、紅細(xì)胞數(shù)<4.0X1012/L以及紅細(xì)胞比積<35%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，較為適合亞洲地區(qū)老年人狀況。王孟學(xué)認(rèn)為中國老年人貧血以Hb<110g/L，紅細(xì)胞數(shù)<3.5X1012/L以及紅細(xì)胞比積<35%，可以確定診斷。,老年人CRAS的治療研究進(jìn)展 近年，CHF藥物治療取得了長足進(jìn)展，頑固性CHF再同步化治療取

16、得了初步成功，冠脈內(nèi)注入自身干細(xì)胞樣細(xì)胞治療急性心肌梗塞CHF取得了較大進(jìn)展，CRAS抗氧化應(yīng)激治療在積極探索中。就CRAS早期糾正貧血的意義和方法，介紹如下。,老年CRAS患者糾正貧血的意義Silverberg等報告80歲以上老年人CRAS或CHF伴有貧血40例，早期糾正貧血的結(jié)果顯示，疲勞和氣短直觀模擬分級（Visual Analogue Scale, VAS）由8.4±1.6升至2.6±1.9；NYHA

17、由3.9±1.3升至2.7±0.4；左室射血分?jǐn)?shù)（%）由31.6±14.1升至41.0±12.9；下降的GFR趨于穩(wěn)定。并使其睡眠改善，食欲增加，營養(yǎng)不良狀況好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量顯著提高，住院次數(shù)、口服或靜注速尿劑量明顯減少。,Isr Med Assoc J, 2003; 5: 337-339,老年CRAS患者糾正貧血的意義Silverberg等報告老年頑固性CHF合并CKI126例的治療效果顯示，

18、Hb、GFR和射血分?jǐn)?shù)均顯著改善，左室容量減少，左室擴張和肥厚減輕，平均住院次數(shù)由3.7±3.5降至0.2±0.5。Silverberg等報告CRAS179例治療的1年死亡率降為10.1%，此前報告嚴(yán)重CHF的1年死亡率則為30--50%?？梢姡捎帽痉ㄖ委烠RAS患者的貧血，具有非常重要的意義。,Nephrol Dial Transplant, 2002;18:141-146,老年CRAS患者糾正貧血的方法 S

19、ilverberg等對于老年CRAS患者糾正貧血，均采取皮下注射EPO和靜脈注射鐵劑年并用的方法。,EPO的應(yīng)用EPO是由人體腎小管周圍間質(zhì)細(xì)胞、肝細(xì)胞和骨髓基質(zhì)細(xì)胞所產(chǎn)生。目前臨床應(yīng)用的EPO制劑，多由重組DNA技術(shù)合成。、EPO的主要作用是，與紅系祖細(xì)胞的表面受體結(jié)合，促進(jìn)紅細(xì)胞增殖、分化和成熟，從而增加紅細(xì)胞數(shù)和Hb含量；穩(wěn)定紅細(xì)胞膜，提高紅細(xì)胞膜抗氧化酶的功能，形成酶旁包質(zhì)和低分子抗氧化物，全面改善抗氧化作用。,Ki

20、dney Int, 2003; 64(suppl): 40-47,EPO的應(yīng)用Silverberg和Iaina等認(rèn)為采用EPO治療貧血，可能有效地加強抗氧化防御系統(tǒng)，減輕心血管系統(tǒng)的損害，防止CKI惡化。Silverberg等對老年人包括80歲以上CRAS患者應(yīng)用EPO的方法是：開始劑量4000IU—5000IU皮下注射，每周一次；逐漸增加至10000IU，每周一次；然后根據(jù)患者臨床反應(yīng)或Hb達(dá)到并維持在125g/L時，酌情減量

21、或改為4000IU，每2—3周1次，也可停藥觀察。,Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2005;2: 95-100,EPO的應(yīng)用EPO的主要副作用是可能引起血壓輕微升高，偶有報告誘發(fā)腦血管意外和癲癇發(fā)作等，故治療中應(yīng)注意監(jiān)測患者血壓，必要時適當(dāng)增加降壓藥劑量，對有腦血栓形成病史者慎用，有EPO過敏者禁用。,鐵劑的應(yīng)用臨床研究證明，口服鐵劑不能滿足EPO作用下骨髓產(chǎn)生大量紅細(xì)胞對鐵的需要，靜脈注射鐵劑效

22、果明顯優(yōu)于口服，尤其對于年齡≥65歲的老年患者。研究還發(fā)現(xiàn)血透患者口服鐵劑無升高Hb的作用。故在2000年美國FDA即已批準(zhǔn)長期透析接受EPO治療患者靜脈注射鐵劑。最近，美國FDA又批準(zhǔn)慢性腎臟病伴有缺鐵性貧血患者為靜脈注射鐵劑的適應(yīng)癥。,鐵劑的應(yīng)用對老年CRAS或CHF伴有貧血患者的給藥方法是，蔗糖鐵（Venofer—Vifor）200mg加入150ml等滲鹽水中，靜脈點滴時間不少于60min，1次/1—2周。直到Hb達(dá)到

23、125g/L，血清鐵蛋白達(dá)到500ug/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度達(dá)到40%,而后延長靜脈鐵劑的使用間隔，保持患者上述指標(biāo)水平。,鐵劑的應(yīng)用目前，國外普遍使用的靜脈鐵劑除蔗糖鐵外，尚有英國生產(chǎn)的右旋糖苷鐵注射液（Imferon），但該藥注射前需先以0.1ml作靜脈過敏試驗。靜脈補鐵時，患者可能發(fā)生過敏反應(yīng)或低血壓，故應(yīng)注意監(jiān)測。但是，最近Iaina發(fā)表的文獻(xiàn)中，并沒有完全排除口服補鐵的意義。,鐵劑的應(yīng)用應(yīng)注意到：過量補鐵或鐵儲備過量

24、，尤其對于CKI患者可以增加血管內(nèi)膜氧化應(yīng)激反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化物，導(dǎo)致患者病情加重或死亡率增加。美國國家腎臟基金會和透析質(zhì)量控制組織建議，CKI貧血患者補鐵應(yīng)限于下述水平：①血清鐵蛋白在100--1000ug/L之間。②轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度在20--50%之間。,結(jié) 語,Silverberg對于CRAS概念的提出，對于CHF、CKI和貧血三者之間存在惡性循環(huán)的闡述，對于CRAS治療中糾正貧血重要意義的重視，值得引起內(nèi)科和全科醫(yī)生的關(guān)注