胃癌同步放化療探討戴春華

1、,胃癌同步放化療進(jìn)展,江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤中心放療科 戴春華,衛(wèi)生部胃癌規(guī)范化診療指南（2011）,初治患者1，身體條件許可，T1期或活動(dòng)性出血：手術(shù)。T2或更晚（臨床分期或淋巴結(jié)陽(yáng)性）：圍手術(shù)期化療(術(shù)前和術(shù)后）。沒(méi)有條件的單位，可以首先手術(shù)，再根據(jù)病理選擇合適的病例進(jìn)行術(shù)后放化療。,2身體條件許可，腫瘤無(wú)法切除的局限期胃癌:放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的放療增敏劑聯(lián)合治療。也可姑息性化療。3身體狀態(tài)差的局

2、限期胃癌：1，放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的放療增敏劑聯(lián)合治療。,2，可姑息性化療。4局部無(wú)法切除的腫瘤：術(shù)前放化療（氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的化療，或順鉑為基礎(chǔ)的化療）,輔助治療,1術(shù)后分期T1N0M0;T2N0M0：不行輔助治療，但是有高危因素（低分化或組織學(xué)分級(jí)高、淋巴管浸潤(rùn)、神經(jīng)浸潤(rùn)或年齡小于50歲），應(yīng)該接受輔助放化療。2術(shù)后達(dá)到R0切除的T3，T4任何T有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類

3、為基礎(chǔ)的放療增敏劑聯(lián)合治療。3獲得R1切除的：放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的放療增敏劑聯(lián)合治療。如果沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，R2患者選擇以下治療：放療（45-50.4GY)+同期氟尿嘧啶類為基礎(chǔ)的放療增敏劑聯(lián)合治療。,2，可姑息性化療。3身體很差，選擇最佳的支持治療。,4對(duì)于已經(jīng)切除的胃癌，推薦術(shù)后聯(lián)合放化療的方案為5-FU/甲酰四氫葉酸或卡培他濱。僅術(shù)前用過(guò)ECF方案（臨床分期T2或更晚或淋巴結(jié)陽(yáng)性），才考慮繼續(xù)ECF方案

4、。5身體狀態(tài)差，或身體狀態(tài)好但是腫瘤無(wú)法切除，在完成全部治療或主要治療結(jié)束應(yīng)該重新分期，完全緩解：觀察。如果條件合適：手術(shù)治療。有腫瘤殘留或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，可以進(jìn)行姑息治療。,胃癌臨床現(xiàn)狀,近70－80％的胃癌切除標(biāo)本中可以發(fā)現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進(jìn)展期胃癌在臨床上更為常見(jiàn)超過(guò)50％的早期胃癌患者會(huì)接受手術(shù)治療。但根治性切除后，仍有60％會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,Ajani A. The Oncologist 2005;10(Suppl.

5、 3):49–58,不同國(guó)家胃癌術(shù)后生存比較,可切除胃癌的東西方差異,日本和韓國(guó)的篩選政策提高了早期胃癌診斷率西方國(guó)家/中國(guó)，可獲根治性切除胃癌比例US (21%) / 西歐 (27%),1Hartgrink et al., Br J Surg 2002;2Breaux et al., World J Surgery 1990; 3Parkin et al., Global Cancer Statistics 2002,,,,胃癌

6、輔助治療：化療、RT或二者聯(lián)合 ？,單做手術(shù)不夠?qū)3 或N+ 腺癌的患者-歐洲觀點(diǎn)：術(shù)前化療提高OS英國(guó)的MAGIC試驗(yàn)：圍手術(shù)期ECF方案，5年生存率提高13%美國(guó)觀點(diǎn)：術(shù)后 RT + 化療提高OS美國(guó)的INT 116試驗(yàn)：術(shù)后 5FU-LV + RT，5年生存率提高10%日本觀點(diǎn)：術(shù)后單用化療提高 OS（JCOG）日本單純D2根除術(shù)后進(jìn)行化療，5年生存率達(dá)71％,Cunningham NEJM 355: 1

7、1; 2006 Macdonald NEJM 345: 725; 2001 Sukaramoto NEJM 357: 1810; 2007,,,,MAGIC試驗(yàn)：術(shù)前和術(shù)后ECF化療,隨機(jī)分組,ECF x 3 q3/52,,3-6 周,切除術(shù),ECF x 3 q3/52,,6-12 周,,,CSC,S,隨訪,,,6周內(nèi),切除術(shù),患者治療基線情況相似研究主要終點(diǎn)：5 年總生存率，23% ? 38%,化療+手術(shù)手術(shù)患者數(shù)

8、 250 253年齡 62 62手術(shù)患者219（88%）240（95%）,可手術(shù)切除的胃癌患者,MAGIC（病理分期）,,,,CSC: 完成術(shù)前化療 88 %，術(shù)后化療 55 %, 6療程40 %,Cunningham et al, NEJM 2006,MAGIC:

9、 術(shù)前 ECF 并未增加手術(shù)切除率,70% (166/240),166,240,14 days,Surgery aloneN = 253,0.03,P,79% (169/219),R0 resection rate,169,R0 resection,219,Proceeded to surgery,99 days,Median time to surgery,Pre-op ECFN = 250,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,Cunningham et al, NEJM 2006,,,MAGIC: OS,Logrank p-value = 0.0001Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81),,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,

11、72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,163,250,190,253,Events,Total,Progression-free Survival rate,Logrank p-value = 0.009Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,Months from randomisati

13、on,0,12,24,36,48,60,72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Survival rate,PFS*,Ove

15、rall,Hazard ratio for death -Adjusted: 0.74 (95%CI: 0.59-0.93) -Unadjusted: 0.75,Cunningham et al., NEJM 2006,,,MAGIC（安全性）,Cunningham et al, NEJM 2006,在手術(shù)可切除的胃癌/下段食管癌患者中，圍手術(shù)期化療:明顯延長(zhǎng)PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）明顯延長(zhǎng)OS （總生存期）不提

16、高手術(shù)（R0）切除率，無(wú)病理CR明顯降低分期未增加手術(shù)并發(fā)癥化療組僅40％完成全部6個(gè)療程化療,MAGIC: 總結(jié),Cunningham et al, NEJM 2006,圍手術(shù)期單純化療的生存獲益+ 13%，與美國(guó) 5-FU + RT相似：+ 10%，支持ECF作為圍手術(shù)期化療標(biāo)準(zhǔn)治療方案。,術(shù)后放化療,術(shù)后放化療目的：減少局部復(fù)發(fā)胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移模式與手術(shù)技術(shù)和范圍密切相關(guān)施行D0/D1根治術(shù), 術(shù)后復(fù)發(fā)率高施行D2

17、根治術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯下降D0或D1切除術(shù)后患者，放化療有助于改善生存期。未達(dá)到D2手術(shù)切除或手術(shù)中可能腫瘤殘余或預(yù)計(jì)局部復(fù)發(fā)率高的患者應(yīng)考慮化療聯(lián)合局部放療,術(shù)后輔助性放(化)療開(kāi)展的必要性,2001年美國(guó)556位病人SWOG-INT-0116試驗(yàn)－D0、D12005年韓國(guó)Kim等990位病人的試驗(yàn)-D2,多數(shù)試驗(yàn)的結(jié)果均表明：對(duì)于部分根治性手術(shù)后的病人、局部晚期與非根治性手術(shù)后病人來(lái)說(shuō)，輔助性放(化)療可以降低局部及區(qū)域復(fù)發(fā)

18、率、提高生存率。,Valentini V, Expert Rev Anticancer Ther, 2007;7:1379-Orditura M, Ann Oncol, 2007;18(S6):133-,,,,,術(shù)后輔助放化療 INT-0116研究設(shè)計(jì),大部分腫瘤位于胃遠(yuǎn)端:20%為賁門癌; 69%為T3~4 ; 85%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,隨機(jī),,,,SWOG-INT-0116試驗(yàn),MacDonald et al. N E

19、ngl J Med 2001;345:725-730,,,局部復(fù)發(fā)率,區(qū)域復(fù)發(fā)率,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,21 (7%) 51 (19%),76 (27%) 126 (46%),36 (13%) 32 (12%),RT/CT 單純手術(shù)組(120 /281) (177 /275),INT 0116復(fù)發(fā)情況,,Macdonald JS GI ASCO 2004 abst

20、ract 6,INT 0116 / SWOG 9008更新: 中位隨訪期 > 6 年,,,INT 0116 / SWOG 9008淋巴結(jié)切除范圍,總共有556位胃癌或胃食管連接處癌手術(shù)患者入組， 僅有10%患者行D2術(shù)式. D1術(shù)式和D0術(shù)式分別為 36% 和54% 爭(zhēng)議：D2切除術(shù)后，放化療的作用如何？,對(duì)INT 0116的思考,基于該研究的結(jié)果，胃癌術(shù)后的輔助放化療被收入了NCCN指南D0/D1術(shù)后患者，采

21、用術(shù)后放化療有生存優(yōu)勢(shì)D2根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)并非是主要的遠(yuǎn)期生存影響因素，術(shù)后放化療是否會(huì)改善D2根治術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存有待探討,2005年韓國(guó)Kim一項(xiàng)回顧性研究：R0, D2根除術(shù)后的患者放化療方案同INT0116 放化療組 觀察組患者數(shù) 544 4465年OS

22、 57.1％ 51％,Kim S, et al. IJROBP 2005,D2清掃術(shù)后放化療的作用,,結(jié)果 （生存）,Kim S, et al. IJROBP 2005,韓國(guó) III期試驗(yàn) (ARTIST): 可切除胃癌術(shù)后輔助XP與XP + 放療的III 期試驗(yàn): 安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP:希羅達(dá) 2000 mg/m2/day d1-14順鉑 60

23、 mg/m2 d1 q3w最多 6 療程,D2 根治胃癌n=458,,隨 機(jī)化,XP:2 療程,希羅達(dá) 1625 mg/m2/day + 放療 45 Gy5周,XP:2 療程,隨 機(jī)分,,主要研究終點(diǎn): 3年無(wú)疾病生存率（DFS） 次要研究終點(diǎn): 總生存率，安全性,韓國(guó) III期試驗(yàn) (ARTIST): 3/4 度不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,,,,ARTI

24、ST 研究: 安全性結(jié)果,胃癌術(shù)后輔助治療中，XP具有良好的耐受性放療聯(lián)合XP化療時(shí)，毒性未加明顯增加。75% 和 82%的患者均完成了既定的希羅達(dá) + 順鉑或希羅達(dá) + 順鉑+ 放療方案。無(wú)病生存結(jié)果將在 2011年公布,Lee et al. 2009 ASCO ( abstr 4537),ARTIST研究回答了胃癌D2切除術(shù)后放化療的作用。多數(shù)患者完成了既定的治療，表明希羅達(dá)良好的安全特性，可以進(jìn)一步延長(zhǎng)療程。,,,,,,,

25、,,總結(jié)：1、對(duì)D0/D1胃癌根治術(shù)后的局部進(jìn)展期胃癌，可給予氟尿嘧啶類單藥（含卡培他濱）聯(lián)合放療進(jìn)行輔助化療。（1類證據(jù)）2、局部進(jìn)展期胃癌的圍手術(shù)期推薦治療模式： 兩藥/三藥方案的新輔助化療—手術(shù)—輔助放化療 兩藥/三藥方案的輔助化療,胃癌的放療和輔助治療思考,放療是否需要作為輔助治療的一部分?選擇什么方案？術(shù)前化療 + / - RT ? 手術(shù) OR 術(shù)前化療 ? 手術(shù) ? 術(shù)后化療 + / - RT正在進(jìn)行的臨床

26、試驗(yàn)：荷蘭：CRITICS試驗(yàn)：術(shù)前ECX化療 ? 手術(shù) ?術(shù)后化療 + / - RT韓國(guó)：ARTIST試驗(yàn)(針對(duì)胃癌D2根除術(shù)后患者的臨床研究）術(shù)前卡培他濱+ 順鉑 ? 手術(shù) ?卡培他濱/順鉑 + / - RT,,,有待未來(lái)的試驗(yàn)證實(shí)這些疑問(wèn)?。?！,更好的胃癌手術(shù)與輔助化放療的作用?,INT，5-FU + RT：4年生存率46%(62% T3 ，86%淋巴結(jié)陽(yáng)性)單純D1-D2 切除4年生存率<50%荷蘭：?jiǎn)巫鯠1

27、/ D2 切除：5年生存率45%-47%更好的手術(shù) vs 化療 + RT放療獲益? 輔助化放療：使進(jìn)展期胃癌患者的生存率明顯提高,,評(píng)估原發(fā)腫瘤的反應(yīng)提高治療耐受性治療早期微轉(zhuǎn)移病灶可能降低分期, 提高切除率延遲手術(shù)，使可能發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者免除手術(shù),胃癌新輔助治療的意義,新輔助放化療的爭(zhēng)論,缺乏相關(guān)隨機(jī)對(duì)照的臨床研究術(shù)前還是術(shù)后進(jìn)行放療？放療或放化療是否優(yōu)于化療？對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的影響？對(duì)患者長(zhǎng)期生存和長(zhǎng)期毒性的影響？

28、術(shù)前化療聯(lián)合放療目前僅有小樣本探索性的臨床研究，尚無(wú)安全性證據(jù)，臨床使用時(shí)應(yīng)慎重選擇2009年版將術(shù)前放化療定為3類證據(jù)。,,,放療原則,NCCN 指南2008年新增放療計(jì)劃和劑量三維適形放療常規(guī)4野：前/后和兩側(cè)野放射野包括原發(fā)灶和淋巴引流區(qū) 上下3-5CM邊界個(gè)體化擋鉛減少正常組織照射總劑量45-50.4Gy，1.8Gy/次,,胃癌靶區(qū)勾畫,（1）瘤床，其范圍包括殘胃、已切除的胃原所在區(qū)及一部分橫結(jié)腸、 十二指

29、腸、胰腺和門靜脈，還應(yīng)包括空腸-胃或空腸-食管吻合口。（2）胃所在的腹膜區(qū)，要根據(jù)局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的程度來(lái)考慮。（3）淋巴引流區(qū)域：包括1-16組淋巴結(jié)區(qū)。,胃癌的淋巴引流,Hartgrik HH, et al.Lancet, 2009;374:477-,Multi-Disciplinary Management,胃區(qū)域淋巴結(jié)的位置,CN: 腹腔干LGNc: 胃左SplNS: 脾門RPNsr: 腹主動(dòng)脈右LPNsr:

30、 腹主動(dòng)脈左RANs: 腹主動(dòng)脈后,Martinez-Monge, R. Radiology, 1999,1,胃區(qū)域淋巴結(jié)的位置,RRH: 右腎門RANs:腹主動(dòng)脈后LRH:左腎門SMN:腸系膜上HNp: 幽門上/下,Martinez-Monge, R. Radiology, 1999,1,RPNsr: 腹主動(dòng)脈右RANs:腹主動(dòng)脈后LPNsr:腹主動(dòng)脈左SplNh: 脾門CN：腹腔干HNrg:肝胃LGNIc:胃左

31、,Martinez-Monge, R. Radiology, 1999,胃區(qū)域淋巴結(jié)的位置,1,RPNsr: 腹主動(dòng)脈右RANs:腹主動(dòng)脈后LPNsr:腹主動(dòng)脈左SMN:腸系膜上HNpd:胰十二指腸,Martinez-Monge, R. Radiology, 1999,胃區(qū)域淋巴結(jié)的位置,1,LPNsr:腹主動(dòng)脈左RPNsr: 腹主動(dòng)脈右RANs:腹主動(dòng)脈后PANi: 腹主動(dòng)脈前,Martinez-Monge, R. Ra

32、diology, 1999,胃區(qū)域淋巴結(jié)的位置,1,1,Matzinger O, et al. Radiother & Oncol, 2009;92:164-,1,,T3N1胃竇,Smalley SR, IJROBP 2002, consensus,Simulation film for a T4 (diaphragm invasion) gastroesophageal junction tumor with four of

33、15 involved lymph nodes (total gastrectomy with modified R3 node dissection). Areas at risk for recurrence include preoperative gastric/tumor bed (defined by preoperative upper gastrointestinal radiographs and hemoclips

34、placed at time of resection to mark tumor bed and diaphragm invasion), anastomotic sites and stump (anastomosis visualized at juncture of residual distal esophagus and jejunum), and regional lymphatics (including the cel

35、iac, porta hepatis, and pancreaticoduodenal areas as well as the distal paraesophageal nodes).,T4N2 GEJ,Smalley SR, IJROBP 2002, consensus,照射野的設(shè)計(jì),前后對(duì)穿野照射可以通過(guò)增加前野的權(quán)重來(lái)保證脊髓的劑量在耐受量以下。四野技術(shù)可以保護(hù)脊髓，同時(shí)改善靶區(qū)劑量的均勻性。三維治療計(jì)劃的廣泛應(yīng)用，可以更

36、好地保護(hù)正常組織，同時(shí)改善靶區(qū)的劑量分布。推薦應(yīng)用多野照射技術(shù)。,胃癌IMRT,進(jìn)一步降低腎臟毒性劑量不均勻可能導(dǎo)致高劑量點(diǎn)在小腸呼吸等器官運(yùn)動(dòng)的影響,適形調(diào)強(qiáng)放療,適形調(diào)強(qiáng)放療,同步放化療藥物選擇,腫瘤患者傾向口服化療,Liu G, et al. J Clin Oncol. 1997;15(1):110-5.,89%,11%,,,,,,,,,,,,,,,小腸,肝臟,希羅達(dá),5´-DFCR,5´-DFUR,CyD

37、,5´-DFCR,5´-DFUR,5-FU,腫瘤,希羅達(dá)?,腫瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP),CyD,5´-DFCR = 5´脫氧氟胞苷; 5´-DFUR = 5´脫氧氟脲苷;CyD =胞苷脫氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,希羅達(dá)?作用機(jī)制—真正實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向,,,,羧酸酯酶消化道中低表達(dá),降低腸道不良反應(yīng),降低骨髓不良反應(yīng),,增加腫瘤特異性,卡培他濱與放療的協(xié)同作用

38、,,Sawada N, et al.Clin Cancer Res 1999;5:2948-53,希羅達(dá)應(yīng)用于胃癌,有效的聯(lián)合治療與鉑類聯(lián)合兩藥和三藥聯(lián)合與輸注5-FU比較具有更優(yōu)的療效和相似的安全性減少輸液時(shí)間2008年3月歐盟批準(zhǔn)了希羅達(dá)用于晚期胃癌適用范圍: 聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的方案基于ML17032 和 REAL-2 的III期臨床試驗(yàn)2,3,,,,,Thank you for your kind attenti