胃癌的化療

1、胃癌的化療,胃癌的化療,概述 胃癌常用的藥物 進(jìn)展期胃癌（AGC）的化療 ★ 術(shù)前或術(shù)后輔助化療 胃癌的靶向治療 小結(jié),,概 述,世界發(fā)病率 10-150/10萬(wàn)，全球每年新確診病例約93.4萬(wàn)人，位居所有惡性腫瘤的第2位； 死亡70萬(wàn)人 ，而死亡率位列所有腫瘤的第4位 (占10.4％) 。在我國(guó)本世紀(jì)估計(jì)死于胃癌者每年達(dá)36萬(wàn)人，占世界同期胃癌死亡人數(shù)的40％,,我國(guó)

2、的胃癌特點(diǎn),三大發(fā)病因素：1)HP感染；2)吸煙；3）高鹽攝入三高：1）發(fā)病率高，30-70/10萬(wàn),男女比例約為3：1, 發(fā)病高峰年齡為50-60歲；2）轉(zhuǎn)移率高>50%；3）死亡率高（>30/10萬(wàn)）三低：1）早診斷率低（<10%）；2）根治切除率低（<50%）；3）5年生存率低（≤50%）,,概 述,全身化療使胃癌患者受益，明顯延長(zhǎng)壽命，提高1及2年生存率，并可改善生活質(zhì)量。全身化療進(jìn)步帶動(dòng)輔助化

3、療、區(qū)域化療發(fā)展。胃癌至今還沒(méi)有規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化療方案，根治術(shù)后輔助化療是否有益尚有爭(zhēng)議。進(jìn)入新世紀(jì)以來(lái)新藥新方案的臨床研究形成主流，并取得成效.,,胃癌常用的藥物,,胃癌目前常用的有效藥物,單藥治療胃癌有效率 ≥15% 的傳統(tǒng)藥物:5-Fu 、PDD 、MTX 、MMC 、 ADM 、 EPI、VP-16 、 BCNU等 新藥及其衍生物 :紫杉醇、多西紫杉醇、 CPT-11、L-OHP 、UFT 、Xeloda 和 S-1 等 單藥

4、近期緩解率（ RR ） 17% ～ 30% 左右，使患者生存期延長(zhǎng),,進(jìn)展期胃癌（AGC）的化療,晚期胃癌的預(yù)后差，5年生存率<10％。與最佳支持治療（BSC）相比，化療確實(shí)可以緩解患者臨床癥狀,延長(zhǎng)生存期，從而起到姑息性治療的作用,,進(jìn)展期胃癌（AGC）的化療,晚期胃癌還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，目前被公認(rèn)胃癌化療方案構(gòu)成以5－Fu類(lèi)或鉑類(lèi)為基礎(chǔ)與新藥方案。 5-Fu 與 PDD 在抗癌作用上構(gòu)成互補(bǔ)性抑制，而 5-Fu 加上亞葉酸鈣

5、可以增效已經(jīng)獲得學(xué)術(shù)界共識(shí)和公認(rèn)。 AGC當(dāng)今治療的水平，近期有效率一線(xiàn)聯(lián)合化療40%-50%，mTTP 6個(gè)月，mOS 10個(gè)月，1年生存率 30%-40%,,第一代方案FAM 方案,FAM方案曾經(jīng)被ECOG推薦為晚期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)方案, NCCTG對(duì)FAM方案、5-Fu單藥和5-Fu加ADM進(jìn)行比較，生存狀況無(wú)差異，但聯(lián)合化療方案有效率高，因此姑息治療中多采用聯(lián)合化療. 有效率29%～42% ，MST 5.5～9個(gè)月，MMC存在

6、延遲性和累積性骨髓抑制，顯著而長(zhǎng)久；各種改良的FAM方案生存期與原始 FAM 方案一致 該類(lèi)方案目前已被完全淘汰,,第二代化療方案,20世紀(jì)80年代末，基于 5-Fu、MTX、PDD和ADM 類(lèi)，包括 EAP、ELF、ECF、FP（ 5-Fu 持續(xù)靜滴）和 FAMTX 方案，化療效果有所提高，在Ⅱ期臨床研究有效率30%～60% ，緩解期延長(zhǎng)。隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)Ⅱ期研究的結(jié)果很難重復(fù)，僅ECF方案被證實(shí)具有可比的有效性.,

7、,卡培他濱希羅達(dá)®,奧沙利鉑樂(lè)沙定®,紫杉醇泰素®,依立替康開(kāi)普拓®,多西紫杉醇泰索帝®,AGC全身化療的最新藥物,,進(jìn)展期胃癌基本化療方案,目前被公認(rèn)胃癌化療基本方案構(gòu)成是以5－Fu類(lèi)或鉑類(lèi)為基礎(chǔ)與新藥聯(lián)合組成二、三藥聯(lián)合方案, 沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)方案. 5-FU至今仍是胃癌聯(lián)合化療的最基本藥物. LFP及ECF/LFEP是治療晚期及局部進(jìn)展期胃癌國(guó)際公認(rèn)的推薦方案，也是新藥臨

8、床試驗(yàn)必選的對(duì)照方案,有效率40%～50%，中位生存9～10個(gè)月；對(duì)耐藥和復(fù)發(fā)的病人療效差.,,5-FU規(guī)范用藥進(jìn)展,5-FU至今處于治療胃癌的主導(dǎo)地位，主要是由于對(duì)5-FU機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入和給藥方式的改進(jìn)。主要進(jìn)展有兩點(diǎn)：（1）亞葉酸鈣的生化調(diào)節(jié)使5-FU增效；（2）5-FU的持續(xù)輸注射（continuousintravenous infusion,ci）,對(duì)癌細(xì)胞殺傷作用加強(qiáng).,,D/HLD DDP+5-Fu方案比較,HD D

9、DP干擾破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能，阻礙DNA合成;低劑量(LD)DDP<20 mg/m2改變了細(xì)胞膜的通透性，生化調(diào)節(jié)5一Fu增效。治療AGC療效無(wú)差別，有效率分別53%和49%，3/4級(jí)不良反應(yīng)分別為0-5%和10-26%，LD DDP不良反應(yīng)低. 國(guó)內(nèi)近年來(lái)臨床報(bào)告90％以上采用LD DDP(10～20mg/m2)+5-Fu±第3藥，與HD DDP+5一Fu±第3藥治療AGC的療效也無(wú)差別.,,LD/DD

10、P+5-Fu的規(guī)范用法,3周5日FU持續(xù)靜滴PF方案：每21-28d為一周期 PDD 20mg/d;IV d1～d5；5-Fu 500-600mg/m2 CIVgtt d1～d5；De Gramont LV5-Fu2 方案: 14d為一周期 LV 200mg/m2 iv(2h);d1-2; 5-Fu 400 mg/m2(blous) d1-2 5-Fu 600mg/m2 (civ 22h) d1-2LV5-F

11、u2改良方案:每14d 為一周期 LV 400mg/m2 iv (2h) d1;5-Fu 2400mg/m2 civ 46h,,進(jìn)展期胃癌新一代化療方案,（一）含紫杉類(lèi)化療方案 （二）含奧沙利鉑的化療方案 （三）含 CPT-11 的化療方案 （四）含卡培他濱的化療方案,,（一）含紫杉類(lèi)化療,紫杉類(lèi)藥物,包括紫杉醇（PTX）和多西紫杉（TXT），作用于細(xì)胞周期M期，為CCSA類(lèi)藥。其作用靶點(diǎn)是微管的微管蛋白，

12、使微管聚合，形成無(wú)活性的微管聚合物，阻止細(xì)胞分裂，致使細(xì)胞死亡。本類(lèi)藥抗癌譜廣，對(duì)多種腫瘤有效，是近年抗癌藥最重要進(jìn)展之一。,,紫杉類(lèi)藥物,近十年來(lái)紫杉類(lèi)單藥及聯(lián)合方案治療AGC走向高潮，統(tǒng)計(jì)2000～2005年ASCO報(bào)告含紫杉類(lèi)藥治療AGC的比例逐年增加，2005年占到47％躍居首位，國(guó)內(nèi)大陸報(bào)告也有增多之勢(shì)。,,紫杉類(lèi)單藥,日本和韓國(guó)業(yè)已獲批準(zhǔn)用于胃癌。一般認(rèn)為，紫杉類(lèi)藥物單藥治療胃癌的有效率在20%以上。Ajani等以紫杉醇

13、(Taxol ) 單藥治療進(jìn)展期胃癌患者， 200mg/ m 2 ，21天為一周期，連用2周期后評(píng)價(jià)。結(jié)果：13例為3小時(shí)靜脈滴注， PR 1 例，MR 3 例；17 例為24 時(shí)持續(xù)滴注，PR4例，MR3例，總有效率17% ( 5/30 )，中位緩解期6.5個(gè)月。雖然24h滴注有效率略高，但骨髓抑制也更明顯。,,作者 劑量(mg/m2) 例數(shù) 先前治療 CR(%) PR(%) M

14、ST (月),紫杉醇單藥治療晚期胃癌,Ajani 250 33 N 0 17 NRCascinu 225 36 Y 0 22 8Ohtsu 210 60

15、 Y 0 23 11Horikoshi 210 32 Y 0 28 7.8,,,,紫杉醇單藥二線(xiàn)治療,病例數(shù)： 36例 PELF方案失敗的進(jìn)展期胃癌方 法： Taxol 單藥， 225mg/m2，q21d， 連用2周期后評(píng)價(jià)。結(jié) 果：

16、 RR 22%（8/36）， 44%（16/36）治療后QOL改善。中位緩解期5個(gè)月, MST 8個(gè)月，主要的毒副反應(yīng)為骨髓抑制，III度以上占17%（6/36）。作者認(rèn)為T(mén)axol是一線(xiàn)方案化療失敗后進(jìn)展期胃癌的有效挽救藥物。 Cascinu,et al. Anticancer Drugs.,1998 , 9(4):307,,紫杉類(lèi)聯(lián)合化療,紫杉類(lèi)藥物已經(jīng)成為治療晚期胃癌的新一類(lèi)高效藥物?，F(xiàn)今多主張多西紫

17、杉醇與其他藥物聯(lián)合化療。近幾年的ASCO年會(huì)上，報(bào)告多篇紫杉類(lèi)藥物聯(lián)合用藥治療進(jìn)展期胃癌的論文，特別是多西紫杉醇，除了與PDD/5-Fu聯(lián)合外，還有與 Xeloda 、 CPT-11及S-1 ，說(shuō)明有關(guān)研究已經(jīng)成為新的熱點(diǎn),,紫杉類(lèi)聯(lián)合化療方案,TF方案初治局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌,方案： Taxol 175mg/m2 ，3h，d1； 　　 5-Fu 1.5g/m2 ，3h，d2，q21天入組病例:29例結(jié)果: CR 7

18、例，PR 12例， RR為65% ，中位生存　　　　　　　　　 期12個(gè)月（2～30個(gè)月），2年生存率大于20%結(jié)論：TF方案對(duì)進(jìn)展期胃癌有效，生存期較其它一線(xiàn)方案更優(yōu). (Murad, et al.),,TPF方案治療進(jìn)展期胃癌,入組

19、病例數(shù) (n=41) 用藥方案: Taxol 175 mg/m2 , 3h，d1 DDP 20mg/m2/d, d1-5 5-Fu 750mg/m2/d，24h，d1～5, Q28d (Kim ,et al),,,,TPF方案治療進(jìn)展期胃癌結(jié)果,CR 9.7% (4/41) PR 41

20、.5% (17/41) RR 51% mTTP 26w不良反應(yīng): G3/4粒缺34%,粘膜炎、惡心、嘔吐、 腹瀉和周?chē)窠?jīng)毒性,,,TPF方案治療進(jìn)展期胃癌,結(jié)論: TPF方案為中晚期胃癌的有效方案，毒性 較低，可以耐受,FDA 批準(zhǔn)DCF方案治療晚期胃癌,2006年3 月，在美國(guó) FDA 對(duì)新藥上市補(bǔ)充申請(qǐng)（sNDA 進(jìn)行優(yōu)先審核后，批準(zhǔn)了泰索帝

21、聯(lián)合PDD 和-Fu （DCF方案）治療以前未接受過(guò)化療的晚期胃癌患者，包括胃食管交界處癌 (GE ，賁門(mén) ) 患者。這是FDA 十多年來(lái)第一次批準(zhǔn)一種已證實(shí)可延長(zhǎng)生存期的治療晚期胃癌的方案。因此，為醫(yī)師和患者提供了一個(gè)重要的新選擇。,,結(jié)　　　論,多西紫杉醇對(duì)胃癌確切有效，與PDD或5-Fu組成的聯(lián)合方案與現(xiàn)在常用的化療方案相比，其療效明顯提高，毒性可以耐受或控制，對(duì)延長(zhǎng)進(jìn)展期患者的生存期似有優(yōu)勢(shì) .,,常用的紫杉類(lèi)聯(lián)合化療方案,1

22、.TCF 方案 PTX 　135-175mg/m2/d, IV d1； PDD 　20mg/m2/d, IV d1～5； 5-Fu 750mg/m2/d,CIV(24h持續(xù)靜滴)，d1～5； 　　　　　　　q28d .,,常用的紫杉類(lèi)聯(lián)合化療方案,2.DC 方案 　　DTX 　75mg/m2 IV d1，q28d ； 　PDD 　75mg/m2 IV d1， q28d .,常用的紫杉類(lèi)聯(lián)合化療方案,3.DCF 方案

23、 　DTX　 75～85mg/m2 IV d1； PDD 　75mg/m2 IV d1； 5-Fu 750mg/m2/d CIV(24h持續(xù)靜滴)，d1～5；　　　q21d .,,(二)含奧沙利鉑的化療,含奧沙利鉑的化療,奧沙利鉑(LOHP，OxA)是第三代鉑類(lèi)藥物, 與DDP、cBP無(wú)交叉耐藥，對(duì) 5-FU 耐藥有效，與5-Fu有協(xié)同作用，無(wú)心、腎、耳毒性不良反應(yīng)，不脫發(fā)，血毒性少于CBP，胃腸反應(yīng)輕于DDP，特有限制性可

24、逆性周?chē)杏X(jué)神經(jīng)障礙。,,含奧沙利鉑的化療,OXA+5-Fu(FOLFOX)治療晚期結(jié)直腸癌已確認(rèn)為一線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)方案。2001年以來(lái)FOLFOX治療AGc是國(guó)內(nèi)外最常用新方案之一。3/4級(jí)不良反應(yīng)：ANC減少15％～20％，PLT 0-10％，胃腸道反應(yīng)10％～20％，3級(jí)周?chē)窠?jīng)感覺(jué)異常20％。FOLFOX治療AGc有效率高，安全性好。FOLFOX4/6以及國(guó)內(nèi)外報(bào)告結(jié)果無(wú)差別，已有用于圍手術(shù)輔助化療報(bào)告。多數(shù)報(bào)告提示OS延長(zhǎng)不理想

25、。,,含奧沙利鉑的化療,FOLFOX（ OXA 與 CF/ 5-Fu）方案最初是用來(lái)治療晚期大腸癌，后來(lái)發(fā)現(xiàn)這一方案也顯示對(duì)胃癌頗具療效，且和傳統(tǒng)化療或紫杉類(lèi)藥物不具交叉抗藥性，也可以作為晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌的二線(xiàn)方案或解救性治療使用。,,FOLFOX方案,（ 1 ） FOLFOX1 方案 　　L-OHP　130mg/m2 IV gtt 2h D1；　　　CF 　　500mg/m2 IV gtt D1 、2 ；　　　5-Fu 1500

26、～2000mg/m2 CIV D1、2 ； q2w .（ 2 ） FOLFOX 2 方案 　　L-OHP　100mg/m2 IV gtt 2h D1；　 　　CF 　　500mg/m2 IV gtt D1、2 ；　　　5-Fu 　1500～2000mg/m2 CIV D1、2 ； q2w.,,FOLFOX方案,（ 3 ） FOLFOX 3 方案 L-OHP 85mg/m2 IV gtt 2h D1； CF 　500m

27、g/m2 IV gtt D1、2 ；　5-Fu 1500～2000mg/m2 CIV D1、2 ； q2w.,,FOLFOX方案,（ 4 ） FOLFOX 4 方案 　L-OHP 85～100mg/m2 IV gtt ， 2h D1； CF 　200mg/m2/d IV gtt ， 2h , D1，2 ； 5-Fu 400mg/m2 Bolus IV ， h2 d1，d2 ； 600mg/m2/d CIV ，h

28、2～h24，d1，2 ; q2w.,鉑類(lèi)治療失敗的晚期胃癌患者應(yīng)用 FOLFOX 4方案的II 期研究顯示，該方案的有效率為 26 ％( 6/23 )，中位的總生存時(shí)間7.3 個(gè)月,,FOLFOX方案,（5 ） FOLFOX5 方案 　L-OHP 100mg/m2 IV gtt 2h D1；　　CF 　　200mg/m2 IV gtt D1、2 ； 　 5-Fu 　400mg/m2 IV D1、2 ，　　5-Fu 　600m

29、g/m2 CIV D1、2 ； q2w .,,FOLFOX方案,（ 6 ） FOLFOX 6 方案 　L-OHP 100mg/m2 IV gtt 2h D1；　　CF 　400mg/m2 IV gtt D1、2 ； 　 5-Fu 　400mg/m2 IV D1， 　 5-FU 2400-3000mg/m2 CIV 46h ； 　　　 q2w . 治療胃癌的有效率為50％，完全緩解率為4％,,FOLF

30、OX方案,FOLFOX7 方案 L-OHP　130mg/m2 IV gtt 2h D1 ，　 CF 　　400mg/m2 IV gtt D1、2 ；　 5-Fu 　2400mg/m2 CIV 46h ；　　　　　　　 q2w .,,含奧沙利鉑的化療,以 FOLFOX 4和FOLFOX 6方案研究和應(yīng)用較多。對(duì)于鉑類(lèi)治療失敗的晚期胃癌患者應(yīng)用 FOLFOX 4方案的II 期研究顯示，該方案的有效率為 26 ％( 6/23

31、 )，中位的總生存時(shí)間7.3 個(gè)月。,含奧沙利鉑的化療,第38屆ASCO年會(huì)上 Artru P 、Chao Y和我國(guó)的金懋林教授分別發(fā)表了3 篇Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)告，共118例可以評(píng)價(jià)，有效率在42.5%～55.2%之間，TTP 5～6個(gè)月，MST 8 ～8.5個(gè)月。因此，國(guó)內(nèi)、外學(xué)者初步認(rèn)為FOLFOX方案治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌活性較高，效果好，毒性可以耐受.,(三)含CPT-11的化療,拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑,拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑一IRI喜樹(shù)

32、堿類(lèi)(CPTs)是唯一抑制TOPO I藥物，CPTs與TOPOFDNA形成穩(wěn)定復(fù)合物，使DNA單鏈的切口不能再結(jié)合，不能復(fù)制使細(xì)胞繁殖停止。CPTs抗瘤譜廣，屬于CCSA藥，主要作用在s期。我國(guó)于20世紀(jì)70年代由喜樹(shù)提取CPT，后又研制出10-羥基喜樹(shù)堿(HCPT，羥喜)，是目前國(guó)內(nèi)治療AGC最常用藥物之一。,,含CPT-11的化療,CPT-11先后被日本、歐洲、美國(guó)和中國(guó)批準(zhǔn)為結(jié)直腸癌的一、二線(xiàn)化療藥物。,,CPT-11單藥,單藥治

33、療AGC1994～2002年5篇報(bào)告161例，RR 19％(14％～23％).,,含CPT-11聯(lián)合化療,每3周用量350mg/m2 每2周用量180mg/m2每周100～125mg/m2;有效率無(wú)差別。IRI聯(lián)合5-Fu或DDP是主要組合，并已有兩項(xiàng)RCT評(píng)價(jià)IRI+5-Fu與IRI+DDP,,含CPT-11的化療,多項(xiàng)II期以及個(gè)別III期臨床研究結(jié)果可以看出，如果劑量強(qiáng)度和密度適當(dāng)，CPT-11/PDD ，CPT-11/5-

34、Fu/CF（尤其是FOLFIRI）方案的療效和安全性都較好，患者可以耐受，但是目前尚缺乏更多的 III 期臨床試驗(yàn)資料，應(yīng)該進(jìn)一步積極研究。進(jìn)一步聯(lián)合新一代分子靶向治療藥物，將有可能將晚期胃癌的療效再上一個(gè)臺(tái)階.,,(四)含卡培他濱的化療,含卡培他濱的化療,卡培他濱（ Capecitabine ，希羅達(dá) Xeloda）口服從小腸吸收入肝，在肝臟及腫瘤中經(jīng)由3種酶轉(zhuǎn)化為5-Fu。最后1種在腫瘤內(nèi)的胸苷磷酸化酶(TP) 在抗癌中起重要作用。

35、腫瘤中TP的活性比正常組織高3～10倍。許多藥物如紫杉醇、多西紫杉醇、和順鉑等都可上調(diào)腫瘤組織內(nèi)的 TP 酶表達(dá),從而增加卡培他濱的抗腫瘤效應(yīng)，由于其口服方便，療效可靠，易于為患者所接受，近年有逐漸取代 5-Fu 的趨勢(shì).,,,,,腫瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP),,,,,,,,,,,,,,,,小腸,肝臟,希羅達(dá),5´-DFCR,5´-DFUR,CyD,5´-DFCR,5´-DFUR,5-

36、FU,腫瘤,希羅達(dá)?,CyD,5´-DFCR = 5´脫氧氟胞苷; 5´-DFUR = 5´脫氧氟脲苷;CyD =胞苷脫氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,卡培他濱?(希羅達(dá)) 作用機(jī)制圖,卡培他濱,標(biāo)準(zhǔn)用法:Xeloda 2500 mg/(m2·d)，分成2次早晚服用，連服2周，休息1周。如聯(lián)合其他化療藥可減少20％CAPE不良反應(yīng)：血液學(xué)毒性低于Lv/5 Fu。3/4級(jí)腹瀉13％，

37、手足綜合征(H-FS)17％，加服大劑量VitB6 100mg每日3次可減少減輕H-FS，不影響CAP療效,,卡培他濱?(希羅達(dá))單藥一線(xiàn)治療AGC,,報(bào)告者 例數(shù)用法 RR% 不良反應(yīng) (III-IV),,,Koizumi(2001) 231657mg/(m2.d)×3w q4w 24% <5% Hong(2002) 39 2500m

38、g/(m2.d)×3w q4w 28% HFS 6.8%,Koizumi W, Taguchi.T . Proc Am Soc Clin Oncol,20:142b,2001(abstr 2320)Hong Y, Song S, Cho J,et al. Proc Am Soc Clin Oncol,21:156a,2002(abstr 623),,,,Xeloda聯(lián)合OXA,Petrvic在2003年

39、ASCO年會(huì)報(bào)告Xeloda聯(lián)合OXA（XELOX或LX方案）用于晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的二線(xiàn)治療，RR 23.5% .,,XELOX方案一線(xiàn)治療晚期胃癌Ⅱ期臨床研究,方案: L-OHP 130mg/m2 ，iv ，d1 ， Xeloda 1000mg/m2，bid，d1～14；q3w 結(jié)果: 54例患者中，有效率為63% ，2例 CR ，32例 PR ；隨訪(fǎng)13個(gè)月后，中位PFS 為5.8個(gè)月，中位總生存期為11.9個(gè)月

40、 2006 ASCO,,TX方案治療轉(zhuǎn)移性/局部晚期胃癌的前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究,方案：Xeloda 2000 mg/m2/d ，d1～14 ； TXT 75mg/m 2 iv ，d1 ；q3w40例入選，平均年齡61歲，38例患者可評(píng)價(jià) ASCO 2006,,結(jié) 果,RR

41、為55.3% 1例CR（2.6%） 20例PR（52.6%） 14例SD（36.8%） TTP為5.5個(gè)月， MST 9.5 個(gè)月,,,TX方案治療轉(zhuǎn)移性/局部晚期胃癌的前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究,因骨髓抑制明顯，在第二階段研究時(shí)將劑量進(jìn)行了調(diào)整。 初步結(jié)果表明:希羅達(dá)聯(lián)合多西紫杉醇方案的療效好，耐受性尚好，適當(dāng)調(diào)整后可能進(jìn)一步降低不良反應(yīng)發(fā)生率。 Xeloda +taxanes是治療AGC新熱點(diǎn)，具有其新創(chuàng)

42、意。CAPE+TAX或TXT都是新藥的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，二者聯(lián)合有循證依據(jù)，可上調(diào)TP使CAPE增效. ASCO 2006,,(5)替吉奧(S-1),替吉奧(S-1),替吉奧(s-1)是新一代FT-207復(fù)方制劑，組成含有替加氟(FT-207)，吉莫斯特(gimeracil)，奧替拉西(Oxo),三者以分子量1：0．4：1配制，每粒含F(xiàn)T-207 20mg或25mg。 S-1

43、口服后經(jīng)小腸吸收，在肝臟經(jīng)P450酶作用生成5-Fu，再活化成FdUMP起抗癌作用，CDHP阻止5-Fu不被降解，使5-Fu生成FdUMP增加，提高抗癌效果，Oxo減少5-Fu對(duì)消化道黏膜損,對(duì)照試驗(yàn)證明加入Oxo后嘔吐、腹瀉減少了85％～90％。從FT-207到UFT再至S-1，降低了FT207劑量，提高了療效，減輕了不良反應(yīng).,,替吉奧(S-1),S-1單藥一線(xiàn)治療AGC 日本報(bào)告自1995－2002年已有8篇 共計(jì)治療36

44、8例 RR 44%(24%-54%) OS 10個(gè)月， 不良反應(yīng): 3/4級(jí)血液學(xué)<5%, 3/4級(jí)胃腸道<3%.,,替吉奧(S-1)+CDDP,S-1聯(lián)合PDD報(bào)道最多 Ajani2005年報(bào)道S1+DDP共20例病人 方案: S-1 50mg/d,口服d1-21 DDP 75mg/m 2 d1 結(jié)果:RR為65% mTTP 4.8月， ANC下降 23%，乏力

45、25%， 惡心/腹瀉各14.6%， 嘔吐/厭食各12.5%.,,替吉奧(S-1),S-1在日本應(yīng)用廣泛。剛開(kāi)始在其它亞太地區(qū)包括我國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)觀察，從初步臨床報(bào)告看其療效和安全性要優(yōu)于5-Fu，而且可以與多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，如順鉑、紫杉類(lèi)藥物（DOC/PTX）等。但東西方的觀察結(jié)果差異較大，可能與其種族生物學(xué)差異有關(guān)，西方初步臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用S-1的胃癌患者骨髓抑制及粘膜損傷大，患者不能耐受。而日本及亞洲地區(qū)的臨

46、床報(bào)告顯示其可靠的安全性以及療效。所以在國(guó)際范圍內(nèi)的擴(kuò)廣應(yīng)用還需要進(jìn)一步的臨床探索.,,胃癌的輔助化療,術(shù)前的新輔助化療 術(shù)后的輔助化療,,胃癌術(shù)前的新輔助化療,胃癌術(shù)前化療的目的: 一是為了減小腫瘤的負(fù)荷(旨在降低原發(fā)腫瘤的分期,增加手術(shù)切除的可能性) ;其二是為了防止或延緩轉(zhuǎn)移 胃癌化療水平的提高特別是新藥可靠的安全性，使部分局部進(jìn)展期的患者通過(guò)新輔助化療提高了根治性切除率，并有可能延長(zhǎng)生存,紫杉類(lèi)藥物或奧沙

47、利鉑以其高效和安全性受到關(guān)注，但由于臨床剛剛開(kāi)始試驗(yàn)，新輔助化療對(duì)生存期的影響尚需要進(jìn)一步觀察.,,胃癌術(shù)后輔助化療,胃癌術(shù)后輔助化療目的在于消除手術(shù)中的腫瘤殘余和手術(shù)后的腫瘤播散。日本已將輔助化療作為胃癌患者術(shù)后的常規(guī)，而歐美國(guó)家對(duì)此還有爭(zhēng)議.,,胃癌術(shù)后輔助化療,兩藥聯(lián)合化療方案:應(yīng)用以5－fu 為基礎(chǔ)的方案 三藥聯(lián)合化療方案:是胃癌術(shù)后輔助化療中應(yīng)用最也是研究最多的.,,胃癌術(shù)后輔助化療,手術(shù)后輔助化療對(duì)IIIA、B期患者的無(wú)

48、病生存期是有明確價(jià)值的，但對(duì)于II期患者是否輔助化療尚有爭(zhēng)議，目前也缺乏相關(guān)臨床資料驗(yàn)證。 MAGIC試驗(yàn)開(kāi)始了新輔助聯(lián)合輔助化療綜合治療進(jìn)展期胃癌新的模式,胃癌輔助化療,MAGIC試驗(yàn):術(shù)前3周期ECF方案+手術(shù)治療+3 周期ECF方案化療;與單純手術(shù)治療組隨機(jī)進(jìn)行比較 結(jié)果:聯(lián)合治療組無(wú)病生存期、5年生存率有明顯延長(zhǎng)（23%vs36%），顯示對(duì)于局部進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期化療可以明顯改善治愈率。所以ECF方案成為胃癌圍手術(shù)期化療

49、推薦治療選擇,,NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南2007第一版,新輔助化療 ECF（1類(lèi)方案）術(shù)前同步放化療（推薦用于局限性且不能切除病例）氟尿嘧啶/醛氫葉酸 （2B類(lèi)方案）氟尿嘧啶為基礎(chǔ)（如卡培他濱等）的化療（2B類(lèi)方案）順鉑為基礎(chǔ)的化療 （2B類(lèi)方案）紫杉烷為基礎(chǔ)的化療 （2B類(lèi)方案）伊立替康為基礎(chǔ)的化療（2B類(lèi)方案）術(shù)后同步放化療 氟尿嘧啶/醛氫葉酸 （1類(lèi)方案）氟尿嘧啶為基礎(chǔ)（如卡培他濱等）的化療（1B類(lèi)方案）

50、ECF （2B類(lèi)方案）紫杉烷為基礎(chǔ)的化療（2B類(lèi)方案）輔助化療 ECF（只有術(shù)前實(shí)施ECF化療時(shí)）轉(zhuǎn)移性胃癌 氟尿嘧啶/醛氫葉酸 )2B類(lèi)方案）氟尿嘧啶為基礎(chǔ)（如卡培他濱等）的化療（2B類(lèi)方案）順鉑為基礎(chǔ)的化療（2B類(lèi)方案）奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療（2B類(lèi)方案）紫杉烷為基礎(chǔ)的化療 （1類(lèi)方案）伊立替康為基礎(chǔ)的化療（2B類(lèi)方案）ECF （1類(lèi)方案）,,共識(shí)分級(jí),共識(shí)分為4個(gè)級(jí)別1級(jí)是基于高水平證據(jù)，專(zhuān)家組有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)；2A級(jí)

51、是基于低水平證據(jù)，專(zhuān)家組有統(tǒng)一認(rèn)識(shí)；2B級(jí)是基于低水平證據(jù)，專(zhuān)家組無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，但爭(zhēng)議不大；3級(jí)是存在較大爭(zhēng)議的問(wèn)題。,,胃癌的靶向治療,胃癌的靶向治療,靶向藥物雖改善了大腸癌的生存期，但在胃癌中的應(yīng)用才剛剛起步。僅有個(gè)案或小樣本的臨床報(bào)告，但由于胃癌的特殊生物學(xué)特點(diǎn)，特別是晚期胃癌失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者，其胃內(nèi)的巨大潰瘍，出血傾向使得一些靶向藥物特別是作用于VEGFR的靶點(diǎn)藥，在應(yīng)用時(shí)要特別注意.,,西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案的療

52、效和毒性的Ⅱ期研究,方案: FOLFIRI+C225 　 中位緩解期為6周 ORR44.1％(95％CI27.5％-60.9％) TTP為8個(gè)月（95％CI 7-9） OS達(dá)16個(gè)月（95％CI 9-23） ORR在胃腺癌和非胃腺癌間沒(méi)有差別，與EGFR在腫瘤細(xì)胞的陽(yáng)性率及在每個(gè)細(xì)胞上的表達(dá)密度無(wú)關(guān)。主要的毒副作用是血液毒性.,意大利Orsola-Malpighi醫(yī)院C.Pinto等,,小

53、結(jié),1.5-Fu 和 / 或 PDD (PF)仍然是胃癌化療的最基本藥物 , E-ADM 也是較好的藥物。 PF 和 ECF 方案的毒性較低，經(jīng)濟(jì)效益比較好，因此仍然在臨床應(yīng)用.,,小 結(jié),2.新藥方案是治療AGC的主流，標(biāo)準(zhǔn)化療方案將由新藥組成。 以紫杉類(lèi)藥物、 OXA 、 CPT-11 或 Xeloda 為主的新一代聯(lián)合化療可以提高晚期胃癌的客觀緩解率，減輕臨床癥狀，改善 QOL, 生存期延長(zhǎng) 新一代方案，尤其是

54、DCF 方案的 RR ≥40% ，已經(jīng)為 FDA 新批準(zhǔn)和列入 NCCN 新版指南中，并正在積極探索用于術(shù)前新輔助化療,,小 結(jié),3.晚期胃癌的化療仍然缺乏一致公認(rèn)的 “ 金標(biāo)準(zhǔn)4.胃癌的化療有進(jìn)步，近期有效率可達(dá)50%以上，安全性提高，生活質(zhì)量改善，但近期療效和安全性的改善，并沒(méi)有帶來(lái)生存期的明顯延長(zhǎng)，中位生存期仍在8－11月，尚未突破1年臨床研究與治療應(yīng)遵守循證醫(yī)學(xué)原則、GCP標(biāo)準(zhǔn)。5.治療AGC的終點(diǎn)目標(biāo)是改善生存質(zhì)量、