胃癌化療 ppt課件

1、2024/2/26,1,胃 癌 化 療,秦寶寧 2014.10.23,2024/2/26,2,胃癌化療的目標(biāo),新輔助化療降低腫瘤分期，提高R0切除率 輔助化療降低復(fù)發(fā)率，提高生存率 晚期姑息化療緩解癥狀，提高生存質(zhì)量,,,R0為切除后顯微鏡下無殘留，R1為顯微鏡下有殘留，R2為肉眼可見有腫瘤殘留。,,,2024/2/26,3,術(shù)前化療,又稱新輔助化療（neo-adjuvant chemotherapy），短程化療使

2、癌灶局限，提高手術(shù)切除率，并抑制癌細(xì)胞生物活性，減少術(shù)中播散，消滅亞臨床灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，減少手術(shù)切除難度，增加手術(shù)的安全性與有效性。,2024/2/26,4,術(shù)中化療:,術(shù)中將化療藥直接注入腹腔（有腹膜播散種植或殘留癌灶時(shí)）或動(dòng)靜脈（按照轉(zhuǎn)移部位）。主要是預(yù)防腫瘤在腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)。胃癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)38%-85%，尤其是淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的患者，局部復(fù)發(fā)率高達(dá)80%以上。,2024/2/26,5,術(shù)后化療：,重點(diǎn)是Ⅲ期患者，針對(duì)亞臨床灶輔

3、助化療，防止復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，有可能提高5年生存率。術(shù)后化療十分必要。最近完成的SWOG9008研究結(jié)果顯示，術(shù)后聯(lián)合放化療的3年無病生存率及中位生存期均優(yōu)于單純手術(shù)者。,2024/2/26,6,晚期姑息化療：,治療原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶，可以獲得較好近期療效，緩解癥狀，改善生活質(zhì)量，盡量延長(zhǎng)生活質(zhì)量。既往晚期胃癌治療情形是：有效率提高，緩解期短，生活質(zhì)量改善不理想，生存期延長(zhǎng)不明顯。隨著新的抗癌藥物在臨床上廣泛應(yīng)用，以及新的給藥策略，姑息性化療

4、顯示出明顯臨床受益，生存期提高一倍以上。,2024/2/26,7,,化療分為誘導(dǎo)化療和補(bǔ)救化療。誘導(dǎo)化療：induction chemotherapy，首選方案，一線方案。初次化療至關(guān)重要，對(duì)整個(gè)病例療效、毒副反應(yīng)、患者耐受性影響較大。補(bǔ)救化療：salvage treament，挽救治療。誘導(dǎo)化療失敗后一般不能再用原方案藥物化療，應(yīng)該選用二線藥物聯(lián)合化療。,2024/2/26,8,胃癌化療面臨的困惑,如何來評(píng)價(jià)目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)？ 如何來

5、平衡化療的“利”和“弊”？ – 療效 vs 毒性 如何來制定化療方案？ –藥物的選擇 –單藥 vs 聯(lián)合（兩藥或三藥） - 療程 是否有生物標(biāo)志物可以預(yù)測(cè)療效？,2024/2/26,9,,1、早期胃癌術(shù)后可不化療，有下列情況者可酌情化療：A：病理類型惡性程度高；B：脈管癌栓或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；C：淺表廣泛型癌灶面積大于5cm2；D：多發(fā)癌灶；E：青年患者（40歲以下）。2、進(jìn)展期胃癌：包

6、括不能手術(shù)者、姑息手術(shù)者、根治術(shù)后復(fù)發(fā)不能再手術(shù)者，應(yīng)采用聯(lián)合化療為主的內(nèi)科綜合治療。 局部進(jìn)展期胃癌治療新模式!,,新輔助化療/圍手術(shù)期化 療,二、化療適應(yīng)癥：,2024/2/26,10,新輔助化療的適應(yīng)征,新輔助化療的目標(biāo)：實(shí)現(xiàn)腫瘤降期；提高手術(shù)切除率減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移延長(zhǎng)患者生存期盡量減少對(duì)患者身體狀況和臟器功能的影響以減少圍手術(shù)期并發(fā)癥 新輔助化療適用于：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胃癌（2A）,2024/2/2

7、6,11,新輔助化療藥物及方案的選擇,來源于晚期胃癌化療：非單藥！高效、低毒：降期、安全手術(shù)根治性切除率高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)個(gè)體化,2024/2/26,12,Magic Study: 圍手術(shù)期 ECF化療（表阿霉素+順鉑+5-氟尿嘧啶）,RANDOMIZE,ECF X3,,,,N = 250,N = 253,可切除的遠(yuǎn)端食道和胃腺癌,ECF X3,手術(shù),,手術(shù),入組時(shí)間: 1994·7-2002·4

8、,Cunningham et al NEJM 2006,2024/2/26,13,MAGIC: 術(shù)前ECF化療是否提高切除率?,70% (166/240),166,240,14 天,單純手術(shù)N = 253,0.03,P,79% (169/219),R0 切除率,169,R0 切除,219,接受手術(shù)患者,99 天,中位術(shù)前治療時(shí)間,術(shù)前 ECFN = 250,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2024/2/26,14,M

9、AGIC: 無進(jìn)展生存時(shí)間*,Logrank p-value = 0.0001Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81),Patients at risk,CSC,S,250,159,99,68,46,32,23,253,124,57,42,28,15,8,,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,Months

10、 from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S,,,,,,,Progression-free Survival rate,*包括疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展、和任何原因?qū)е碌乃劳?,2024/2/26,15,MAGIC: 總體生存期,Patients at risk,Logrank p-value = 0.009Hazard Ratio =

12、 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),CSC,S,250,168,111,79,52,38,27,253,155,80,50,31,18,9,,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,149,250,170,253,Events,Total,CSC,S,,,Survival rate,,2024/2/26,16,可切除的胃和低位食道

15、癌的圍手術(shù)期化療:明顯提高無進(jìn)展生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)總體生存期,MAGIC: 結(jié)論,Cunningham et al NEJM 2006,2024/2/26,17,可切除胃癌圍手術(shù)期化療patient data-based metaanalysis:CT+S vs S,從12隨機(jī)試驗(yàn)，2284患者中篩選出2102患者，涉及9個(gè)試驗(yàn)，中位隨訪時(shí)間5.3年CT+S vs S HR 0.87 P=0.003轉(zhuǎn)化為5年絕對(duì)生存率提高4%

16、R0切除率67% vs 62% P=0.03,P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512,2024/2/26,18,新輔助化療評(píng)價(jià)及手術(shù)時(shí)機(jī),首方案無效的患者不在手術(shù)前再選擇二線化療新輔助化療盡量及時(shí)評(píng)價(jià)，最好不超過6周新輔助化療有效患者應(yīng)根據(jù)分期和患者對(duì)治療的反應(yīng)程度，決定手術(shù)時(shí)機(jī)。如達(dá)到目的，盡早手術(shù)，如患者一般狀況允許，化療停止三周左右手術(shù)為佳.,2024/2/26,19,新輔助化療推薦方

17、案及療程,應(yīng)遵循高效低毒的原則，選擇聯(lián)合化療方案，盡量避免選擇單藥；可考慮的化療方案有：ECF（推薦分級(jí)為1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑（推薦分級(jí)為2），聯(lián)合紫杉烷類（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等術(shù)前化療周期數(shù)為2-3周期（2B）新輔助化療多結(jié)合術(shù)后輔助化療同時(shí)進(jìn)行,2024/2/26,20,術(shù)后輔助化療,2024/2/26,21,輔助化療循證醫(yī)

18、學(xué),胃癌術(shù)后輔助化療的爭(zhēng)議已久從歐美到亞洲國家進(jìn)行了許多相關(guān)研究（隨機(jī)對(duì)照研究和薈萃分析）早年研究對(duì)輔助化療多趨向于否定， 近年來的研究中，療效漸趨向于肯定,2024/2/26,22,病例: 23 trials， 4919 pts方法: 術(shù)后輔助化療組: 2441 術(shù)后觀察組 (單純手術(shù)):

19、 2478 分析結(jié)果: 3年總生存率: 化療組60.6%,單純手術(shù)組 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.80–0

20、.90 ) DFS: 化療組更優(yōu) (RR: 0.88, 95%CI: 0.77–0.99) 復(fù)發(fā)率: 化療組復(fù)發(fā)率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86) 3~4級(jí)毒副反應(yīng) (骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)): 化療組更多

21、其中有10個(gè)試驗(yàn)出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡，共15人，發(fā)生率1.58% 結(jié)論: 胃癌根治術(shù)后進(jìn)行輔助化療 能提高生存率和無病生存期，減少復(fù)發(fā)率,08年最新輔助化療Meta分析,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,--European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002,2024/2/26,23,S-1 在Ⅱ/

22、Ⅲ期胃癌的輔助治療（ACTS-GC）,隨機(jī)化,,,S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 year,observation,1,059 名II/III期患者 胃癌術(shù)后,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,2024/2/26,24,S-1 在胃癌的輔助治療,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,2024/2/26,25,,

23、,,,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.,術(shù)后輔助放化療 INT-0116研究設(shè)計(jì),大部分腫瘤位于胃遠(yuǎn)端:20%為賁門癌; 69%為T3~4 期; 85%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；D0和D1占90%,隨機(jī),2024/2/26,26,總生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,2024/2/26,27

24、,無復(fù)發(fā)生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,2024/2/26,28,INT 0116復(fù)發(fā)情況,復(fù)發(fā)部位,,2024/2/26,29,INT0116與ACTS-GC試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比,2024/2/26,30,韓國 III期試驗(yàn) (ARTIST): 可切除胃癌術(shù)后輔助XP與XP + 放療的III 期試驗(yàn): 安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP:希羅達(dá)

25、2000 mg/m2/day d1-14順鉑 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 療程,D2 根治胃癌,主要終點(diǎn): 3年無病生存率次要終點(diǎn): 總生存, 毒性, 生物標(biāo)記分析458 例患者隨機(jī)化,,隨 機(jī)化,XP:2 療程,希羅達(dá) 1625 mg/m2/day + 放療 45 Gy5周,XP:2 療程,2024/2/26,31,韓國 III期試驗(yàn) (ARTIST): 3/4 度血液學(xué)不良事件,Le

26、e, et al. ASCO GI 2009,2024/2/26,32,韓國 III期試驗(yàn) (ARTIST): 3/4 度臨床不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,2024/2/26,33,韓國 III期試驗(yàn) (ARTIST): 結(jié)論,胃癌術(shù)后XP化療可以耐受；在XP方案輔助化療基礎(chǔ)上加放療并不明顯增加毒性；大部分患者完成了計(jì)劃的術(shù)后治療；結(jié)果顯示：XP + 放療在胃癌D2淋巴結(jié)清掃術(shù)后并未比XP顯著減少

27、復(fù)發(fā)，但在患者的病理淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移手術(shù)方面有優(yōu)勢(shì)。,Lee, et al. ASCO GI 2009,2024/2/26,34,術(shù)后輔助化療,目前術(shù)后輔助化療尚未達(dá)成共識(shí)適用人群：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神經(jīng)受侵）國內(nèi)推薦方案：ECF（ECX/EOX/EOF？)氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶類藥物包括卡

28、培他濱、S1聯(lián)合紫杉烷類（?）卡培他濱、S1單藥,2024/2/26,35,術(shù)后輔助化療基本原則,術(shù)后輔助化療開始時(shí)間：術(shù)后各臟器功能基本恢復(fù)正常，應(yīng)盡早進(jìn)行，最好在術(shù)后4周左右開始，不宜超過8-12周如超過3月再進(jìn)行輔助化療可能難以帶來生存益處手術(shù)分期越晚、淋巴結(jié)清掃越不徹底、高危因素越多，術(shù)后輔助化療的力度就應(yīng)該越強(qiáng)。還需結(jié)合患者術(shù)后體力恢復(fù)情況、年齡和伴隨基礎(chǔ)疾病來進(jìn)行選擇。如分期較早、高齡、體質(zhì)差、營(yíng)養(yǎng)攝入不足而又具

29、有輔助化療適應(yīng)征者，推薦采用口服氟尿嘧啶類單藥如卡培他濱化療。,2024/2/26,36,胃癌術(shù)后輔助化療的療程,尚無一致結(jié)論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年由于沒有進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，部分專家建議沿用結(jié)腸癌的經(jīng)驗(yàn) ? 以6月為合適? ? 最長(zhǎng)不超過12月？,2024/2/26,37,術(shù)后放化療,術(shù)后放化療目的：減少局部復(fù)發(fā)D0或D1切除術(shù)后患者，放化療有助于改善生存期。D2根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)并非是主要的遠(yuǎn)期生

30、存影響因素，術(shù)后放化療是否會(huì)改善D2根治術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存有待探討。,2024/2/26,38,晚期胃癌的姑息化療,2024/2/26,39,晚期胃癌的姑息化療,治療的目的：緩解癥狀，改善QOL（生命質(zhì)量評(píng)價(jià)），延長(zhǎng)OS（總生存期）適應(yīng)證：可能從全身化療中受益者基本條件： ? KPS評(píng)分≥60 ? 預(yù)期壽命≥2個(gè)月 ? 重要臟器功能、血液生化學(xué)檢查基本正常禁忌證： ? 伴有任何不可控制的內(nèi)科疾病或

31、嚴(yán)重感染需要治療者； ? 伴有完全或不全腸梗阻、消化道活動(dòng)性出血、穿孔等； ? 生化、血液學(xué)檢查存在禁忌癥者,2024/2/26,40,進(jìn)展期胃癌三聯(lián)方案,之前，ECF是治療進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方案,2024/2/26,41,REAL-2: 試驗(yàn)設(shè)計(jì),未經(jīng)治療的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002),Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplati

32、n + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX),,,,,,隨機(jī)化,Cunningham et al. NEJM 2008,2024/2/26,42,REAL-2: 療效（Efficacy）,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,,202

33、4/2/26,43,REAL-2: 總生存*,卡培他濱 非劣效于靜脈 5-FU,奧沙利鉑非劣效于順鉑,Capecitabine (n=480)5-FU (n=484),,,,10.9,9.6,12,Estimated probability,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR=0.86 (95% CI: 0.80–0.99),*Per protocol popu

34、lation,,,Months,,,,24,48,72,,12,,36,,,,10.4,10.0,,,,,,HR=0.92 (95% CI: 0.8–1.1),60,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,,,,,,,Oxaliplatin(n=474)Cisplatin(n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,2024/2

35、/26,44,,REAL-2: 生存獲益* – ECF vs EOX,*ITT population,12,Months,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,HR=0.80 (95% CI: 0.66–0.97)Log-rank p=0.02,,,,,,,,,,,,,11.2,9.9,,,,,,,,,,,Estimated probability,Cunningham et al. NEJM 2008,20

36、24/2/26,45,REAL 2: 安全性,綜合各項(xiàng)安全指標(biāo)，EOX相對(duì)最好,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,2024/2/26,46,REAL-2結(jié)論,奧沙利鉑可以替代順鉑卡培他濱可替代5-FUEOX較ECF提高生存EOX 是治療進(jìn)展期胃癌的新標(biāo)準(zhǔn),Cunningham et al. NEJM 2008,2024/2/26,47,三藥和兩藥方案的直接比較V-325 III 期試驗(yàn):

37、DCF vs FP,首要目的: DCF 的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）優(yōu)于 FP 結(jié)果 (DCF vs FP)TTP: 5.6 vs 3.7 months; HR=1.47; p<0.001總生存: 9.2 vs 8.6 month; HR=1.29; p=0.02但是…¾級(jí)不良事件全部: 69% vs 59%中性粒細(xì)胞減少: 82% vs 57%復(fù)雜的中性粒細(xì)胞減少: 29% vs 12%,多西紫杉醇l

38、+ 順鉑 + infused 5-FU (DCF),順鉑 + infused 5-FU (FP),Van Cutsem et al. JCO 2006,R,,,,未經(jīng)治療的進(jìn)展期胃癌(n=445),R,,,未經(jīng)治療的進(jìn)展期胃癌(n=445),,R,,,未經(jīng)治療的進(jìn)展期胃癌(n=445),2024/2/26,48,多西紫杉醇每周方案: ATTAX一項(xiàng) II期隨機(jī)試驗(yàn),Tebbutt et al. ASCO 2007,Wee

39、kly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + cisplatin 60mg/m2 d1 + infused 5-FU 200mg/m2/day (DCF),Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + capecitabine 1600mg/m2 d1–14 q3w (DX),DCF每周應(yīng)用多西紫杉醇是一種可選擇的低毒性方案,R,,,,未經(jīng)治療的進(jìn)展期胃癌,2024/2/26,49,CPT-11

40、 for AGC——Ⅱ期多中心臨床研究（2003 ASCO）FFCD 9803 法國,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:4319–27,2024/2/26,50,晚期姑息化療,與最佳支持治療相比化療可改善生存 聯(lián)合化療優(yōu)于單藥三藥療效優(yōu)于兩藥，但毒性明顯增加對(duì)于老年體弱患者可選擇單藥希羅達(dá)或S1腫瘤全身播散、惡液質(zhì)，腫瘤出血并發(fā)貧血等并發(fā)癥，這些患者無法耐受常規(guī)的聯(lián)合化療，臨床上可給予個(gè)

41、體化的單藥化療，如化療有效，一般情況改善后可獲得聯(lián)合化療的機(jī)會(huì) 療程尚未達(dá)成共識(shí),2024/2/26,51,胃癌常規(guī)方案的選擇,所有的選擇:1.5FU/CAPE/S-12.DDP+5FU3.OXA+CAPE/5FU4.ECF（ECX/EOX/EOF？)5.DCF（PF/DF/ wDCF/ DC/ DX ）6. CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP7.分子靶點(diǎn)藥物,2024/2/26,52,生物標(biāo)志物的療效預(yù)測(cè)

42、,2024/2/26,53,個(gè)體化化療,通過藥物基因組學(xué)對(duì)患者的基因進(jìn)行檢測(cè)，如對(duì)一些疾病相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP) 檢測(cè)，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)對(duì)特定藥物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP 差異，指導(dǎo)臨床開出適合每個(gè)個(gè)體治療的“基因處方”。不僅患者能獲得最佳治療效果，而且能避免藥物不良反應(yīng)，真正達(dá)到“用藥個(gè)體化”的目的。,2024/2/26,54,胃癌常用藥物,氟尿嘧啶類（5-Fu、卡培他濱、S-1）鉑類（順鉑、草酸鉑）紫杉類（紫杉醇、

43、多西他賽）蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素）伊立替康靶向藥物,2024/2/26,55,5-Fu① ——TS,胸苷酸合成酶(thymidylate synthase ,TS)DNA 合成途徑中的一種限速酶。TS 基因位于18 號(hào)染色體p11. 32 ，有7 個(gè)外顯子、6 個(gè)內(nèi)含子，長(zhǎng)16kb 。5-FU 通過尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷 ( FdUMP) ，F(xiàn)dUMP 抑制TS 而阻止腫瘤細(xì)胞DNA 的合成。TS 的高表

44、達(dá)因?yàn)樾枰尫抛銐蚨嗟?-FU 來抑制TS的活性，這就導(dǎo)致了對(duì)5-FU 的耐藥。 TS 蛋白和基因的表達(dá)水平與5-FU 為基礎(chǔ)的胃癌患者化療療效呈負(fù)相關(guān)。,2024/2/26,56,5-Fu②—二氫嘧啶脫氫酶,DPD),二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD) 　1. DPD 是一種內(nèi)生嘧啶，是5-FU 分解代謝的限速酶。2. DPD 活性缺乏可導(dǎo)致5-FU

45、體內(nèi)清除受阻，半衰期顯著延長(zhǎng)，分解減弱而合成增加，細(xì)胞毒性也相應(yīng)增強(qiáng)；相反，當(dāng)DPD 高表達(dá)即活性增加時(shí)，5-FU 分解增加而合成減少這樣就導(dǎo)致了耐藥。,2024/2/26,57,胃癌的應(yīng)用（2）——鉑類藥物,ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類DNA 損傷修復(fù)基因，位于19號(hào)染色體長(zhǎng)臂，其編碼產(chǎn)物是高度保守的單鏈DNA核酸內(nèi)切酶

46、，參與DNA鏈的切割和損傷識(shí)別。臨床研究已證實(shí)ERCC1參與鉑類化療耐藥發(fā)生，其表達(dá)水平與多種癌癥鉑類化療療效和生存期呈負(fù)相關(guān)，，即表達(dá)水平低的患者對(duì)鉑類藥物敏感，反之表達(dá)水平高的患者表現(xiàn)耐藥。 ERCC1 基因高表達(dá)與順鉑為基礎(chǔ)的對(duì)胃癌化療的療效和生存率呈負(fù)相關(guān)。,2024/2/26,58,紫杉醇類藥物-- β-微管蛋白III,紫杉醇類藥物如紫杉醇(paclitaxel) 能促進(jìn)微管的聚合，抑制微管解聚，使細(xì)胞的有絲分裂停止，導(dǎo)致

47、細(xì)胞凋亡。β-微管蛋白III(β-tubulin III) Hβ4 基因——編碼的βⅢ亞基β-微管蛋白同型物的表達(dá)增加可能是耐藥性產(chǎn)生的一個(gè)機(jī)制。βⅢ水平的增高同細(xì)胞對(duì)紫杉醇類藥物的耐藥性呈正相關(guān),與胃癌化療的療效和生存率呈負(fù)相關(guān)。,2024/2/26,59,伊立替康 --UGT1A1,尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶1A(UGT1A)是CPT-11的活性產(chǎn)物SN38在體內(nèi)代謝失活的主要代謝酶, 在CPT-11治療中

48、，UGT1A1*28等位基因的存在導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物SN-38的顯著增加，從而發(fā)生腹瀉/中性粒細(xì)胞減少的幾率顯著增加。UGT1A1啟動(dòng)子區(qū)7/7TA純合子基因型患者在使用伊立替康治療時(shí)應(yīng)減量。UGT1A1啟動(dòng)子區(qū)TA重復(fù)序列進(jìn)行檢測(cè)以預(yù)測(cè)毒副作用的發(fā)生。 UGT1A1基因型的檢測(cè)可能用于臨床預(yù)測(cè)與CPT-11相關(guān)的嚴(yán)重毒副作用的發(fā)生。,2024/2/26,60,小結(jié),遵循循證醫(yī)學(xué)原則，方案有據(jù)可循輔助化療，首先考慮安全性，尤其是遠(yuǎn)期

49、毒性需要避免新輔助化療，首選療效高的方案姑息化療，有癥狀者，首先選擇療效經(jīng)濟(jì)因素和患者意愿也是選擇方案的考慮分子標(biāo)志物在將來可能指導(dǎo)個(gè)體化治療的選擇,2024/2/26,61,《NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南》2013版更新要點(diǎn)解讀今年3月美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布了2013年第1版《NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南》（以下簡(jiǎn)稱指南），在內(nèi)容上，2013版與2012年第2版相比，在胃癌的診斷、化 療、同期放化療、手術(shù)等方面進(jìn)行了重

50、要更新。（,2024/2/26,62,一）診斷 隨著胃癌研究深入，學(xué)者對(duì)于胃癌的診斷以及早期胃癌的治療越來越重視，指南對(duì)于這部分進(jìn)展的關(guān)注也是持續(xù)升溫，近幾年指南的修訂， 該部分的內(nèi)容每一版均有大幅度的更新。2013版首先在診斷上新增推薦內(nèi)鏡下粘膜切除術(shù)(EMR)對(duì)小病灶的檢查評(píng)估。認(rèn)為EMR切除病灶≤3cm 可以完全實(shí)施，并提供更多的組織標(biāo)本以利于病理醫(yī)生更好的評(píng)估：組織分化程度、脈管浸潤(rùn)及浸潤(rùn)深度等，而進(jìn)行更準(zhǔn)確的

51、T分期。切取活檢 是潛在治療的方法。同時(shí)把內(nèi)鏡下取材多點(diǎn)取材8-10點(diǎn)降低至6-8點(diǎn)，更貼近實(shí)際臨床實(shí)踐。,2024/2/26,63,對(duì)于EMR或者ESD的治療方面效果評(píng)價(jià)進(jìn)行了詳細(xì) 的闡述，指南新增：EMR治療應(yīng)用于早期胃癌，若病灶直徑小于1.5cm，組織病理學(xué)為高或中分化，浸潤(rùn)深度未超過粘膜下層淺肌層，無脈管浸 潤(rùn)，治療已足夠。內(nèi)鏡下粘膜剝離術(shù)(ESD)對(duì)胃的小病灶整塊切除已經(jīng)被證實(shí)比EMR在早期胃癌中更有效，但要求術(shù)者具備更高的技

52、巧和完備的 器材，可伴相關(guān)的并發(fā)癥如穿孔等。日本胃癌指南則推薦EMR用于直徑≤3cm且無潰瘍形成的早期胃癌。EMR或ESD治療早期胃癌，病理證實(shí)為 低分化、證實(shí)具有脈管浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或侵犯胃壁粘膜下層深肌層，則認(rèn)為切除不完全，應(yīng)該考慮繼續(xù)行胃切除及周圍淋巴結(jié)清掃術(shù)。,2024/2/26,64,（二）化療2013版的指南對(duì)化療推薦進(jìn)行了大幅度更新，最顯著的變化為提出了兩藥方案因?yàn)槠涞投拘远蔀槭走x的原則，同時(shí)對(duì)于一般情況良好、身 體狀

53、況良好且能定期評(píng)估毒副反應(yīng)的患者，仍保留了三藥聯(lián)合方案供選擇。新指南首次將全身治療方案推薦分為首選方案（Preferred regimen） 和其他方案（Other regimen）。術(shù)前化療首選紫杉醇+卡鉑、順鉑+5-FU、奧沙利鉑+5-FU（1類）及順鉑+卡培他濱、奧沙利鉑+卡培他濱（2A 類）方案；圍手術(shù)期化療首選ECF及其改良方案和順鉑+5-FU（1類）；轉(zhuǎn)移性或者局部晚期胃癌則首選DCF及其改良方案（1類）、ECF及其改 良方

54、案（1類）、氟尿嘧啶類（5-FU或卡培他濱）+順鉑和5-FU+伊立替康。,2024/2/26,65,此外，新版指南對(duì)于患者的生活質(zhì)量的重視程度明顯提高，在晚期胃癌的二線推薦中，多西他賽、紫杉醇和伊立替康等單藥方案取代了之前的部分兩藥或者三藥方案。（三）新增卡培他濱聯(lián)合順鉑方案2012年第2版指南最大的更新是采納了來自亞洲CLASSIC研究結(jié)果，對(duì)于接受了D2切除術(shù)后的胃癌患者，術(shù)后輔助化療XELOX（奧沙利鉑+希羅達(dá)）方案為唯一 推

55、薦，從此在NCCN指南中第一次有了針對(duì)D2切除術(shù)后患者術(shù)后治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。,經(jīng)腹近端胃癌D2式胃大部切除術(shù)用于胃癌的治療。 胃癌分為早期、進(jìn)展期。早期胃癌是指癌灶僅局限在黏膜內(nèi)或黏膜下層，尚未侵及淺肌層者。病變范圍的大小，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均不能作為判斷早晚的標(biāo)準(zhǔn)，惟一的標(biāo)準(zhǔn)是侵犯的深度。進(jìn)展期胃癌是與早期胃癌相對(duì)而言的。凡癌灶侵及肌層以上，不論大小或有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均屬進(jìn)展期胃癌。按照淋巴結(jié)清除范圍的不同，可將胃癌手術(shù)方式分為根1、

56、根2和根3三類。根是指對(duì)胃本身癌灶的徹底切除。1、2、3是指對(duì)淋巴結(jié)清除的范圍，即清除第1站、第2站或第3站淋巴結(jié)。根據(jù)原發(fā)癌灶所處部位的不同（胃竇部、胃體部和胃底部），應(yīng)清除相應(yīng)的第1站、第2站或第3站淋巴結(jié)所包括的范圍亦有不同,,2024/2/26,66,2013年的指南，再次采納了來自亞洲--韓國的一項(xiàng)最新研究 ARTIST的研究結(jié)果（Lee J et al. J Clin Oncol 2012,30（3）：268），這也是201

57、3版指南最重要的更新，XP方案因其可靠的臨床療效和良好的耐受 性被NCCN接納，新增了卡培他濱聯(lián)合順鉑方案推薦用于接受D2術(shù)后的輔助化療。,2024/2/26,67,ARTIST研究共入組了458例接受過D2手術(shù)患者，分期為IB-IV(M0)期，隨機(jī)分為XP組（228例）和XP/XRT/XP組。術(shù)后治療方案為：XP組 順鉑(60 mg/m2,d1) +卡培他濱(2000 mg/m2,d1-d14)，每3周為1周期共6周期；XP/XRT

58、/XP組：先行2周期XP方案化療，隨后予以卡培他濱(1650 mg/m2/ d)+放療(45Gy)共5周，之后在2周期XP方案化療。XP組75.4%、XP/XRT/XP組81.7%患者完成了治療計(jì)劃。中位隨訪53.2月，共有172例患者出現(xiàn) 了復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其中XP組和XP/XRT/XP分別有72例和55例，而兩組的3年DFS(78.2% vs 74.2%)無顯著性差異。分層分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 的396例患者，XP/XRT/XP方

59、案較于XP組可顯著改善患者的DFS(77.5% vs 72.3%, p=0.0365)。在安全性方面，除了兩組的3/4級(jí)粒細(xì)胞減少有差異 外，其余數(shù)據(jù)相當(dāng)。ARTIST研究雖未證實(shí)術(shù)后放療對(duì)于D2術(shù)后患者有生存獲益，但是鑒于XP良好的有效性和安全性，推薦用于D2術(shù)后患者輔 助化療。,2024/2/26,68,（四）手術(shù)2012年第2版對(duì)于D1，D2進(jìn)行了詳細(xì)定義，并對(duì)D2術(shù)式進(jìn)行了推薦。然而，在2013版的最新指南中，對(duì)于D1，D2的

60、定義進(jìn)一步明確。然 而，不知出于什么原因，在討論部分刪除了對(duì)D2術(shù)式的推薦。胃手術(shù)切緣從之前的距腫瘤5cm改為4cm?？傮w而言，新指南對(duì)于手術(shù)治療仍不夠 重視，對(duì)于幾項(xiàng)重要的關(guān)于手術(shù)方式的臨床實(shí)驗(yàn)未納入指南，如KLASS研究、JCOG-9502研究等，甚至部分胃癌淋巴結(jié)分站信息多年未更新，仍 停留在日本2010年發(fā)布的14版胃癌規(guī)約之前的信息。,2024/2/26,69,小結(jié)2013版指南最大的進(jìn)展便是基于ARTIST研究結(jié)果對(duì)于進(jìn)行