胃癌輔助化療新近展

1、胃癌輔助化療新近展,,流行病學(xué)資料,胃癌是嚴(yán)重危害人類健康最常見的惡性腫瘤之一；發(fā)病率10~150/10 萬 ，位居所有惡性腫瘤的第2位；全球每年死亡約70萬人，死亡率位列所有腫瘤的第4位 。,,流行病學(xué)資料,歸納起來,我國的胃癌具有以下特點(diǎn): (1)發(fā)病率高，30～70/10 萬，其中男女 之比約 3∶1；（2）轉(zhuǎn)移率高，>50% ；（3）死亡率高， >30/10 萬。,,胃癌的治療現(xiàn)狀,手術(shù)仍

2、是治療胃癌的首選手段；早期診斷率低（2/3確診時(shí)已為晚期）；根治手術(shù)率低<50% ；5 年生存率低(20% ～ 30%)；胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高( 50~70% ).,,,,分期,,*Kattan MW et aj J Clin Oncol 2003,胃癌化療相關(guān)概念,,輔助性化療:又稱為術(shù)后化療,指規(guī)范性根治性胃切除術(shù)后的化療,目的減少亞臨床病灶，防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。新輔助化療:目的是降低腫瘤分期，提高手術(shù)根治切除率。

3、姑息性化療:是指晚期胃癌以改善生活質(zhì)量及延長壽命為目標(biāo)的化療。,,影響胃癌術(shù)后化療的因素,根治手術(shù)是否徹底、規(guī)范；輔助方案的選擇；化療的強(qiáng)度；開始化療的時(shí)間；化療療程的長短；不良反應(yīng)的防范；是否個(gè)體化治療等。,,胃癌術(shù)后化療概述,輔助方案的選擇：主要參考晚期胃癌有效的方案。輔助化療的時(shí)機(jī)：術(shù)后無并發(fā)癥、恢復(fù)良好即可于術(shù)后2~4周開始。輔助化療的療程：以半年為限，不主維持化療。新輔助化療方案：主要采用晚期胃癌化療方案，多

4、為聯(lián)合方案，要求療效高、見效快、不良反應(yīng)少。,,胃癌輔助化療的必要性,INT 0116 國際多中心試驗(yàn)入組對象包括IB~IV期(無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移) 胃腺癌和胃食管交界處癌患者研究設(shè)計(jì):,根治性手術(shù),中位隨訪時(shí)間5年,,INT0116 試驗(yàn)結(jié)果,,INT0116 試驗(yàn),結(jié)論：胃癌術(shù)后化療明顯減低局部復(fù)發(fā)率，增加中位生存期，提高總生存率。 INT 0116 試驗(yàn)*結(jié)果發(fā)表后，成為美國NCCN胃癌指南中ⅠB到Ⅳ期（無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)術(shù)

5、后病人輔助治療的決策依據(jù)，從而也在一定程度上奠定了胃癌術(shù)后化療的基礎(chǔ)。,＊ MacDonald et al N Engl J Med, 2001,,,胃癌輔助化療的適應(yīng)癥,早期胃癌伴有下列危險(xiǎn)因素: ＊年齡5cm； ?。±眍愋蛺盒猿潭雀?； ＊淋巴管、血管，神經(jīng)受侵。 ⅠB到Ⅳ期（無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)術(shù)后病人.,,胃癌化療藥分類,抗代謝藥：5- 氟尿嘧啶(5-FU) 替加氟（FT-207)

6、 替吉奧(S-1) 卡培他濱(CAPE） 培美曲塞(Pemetrexed) 烷化劑： 卡氮芥（BCNU） 順鉑（DDP） 奧沙利鉑L-OHP）抗生素類：絲裂霉素（MMC） 阿霉素（ADM） 表阿霉素（EPI）植物類： 足葉乙甙（VP-1

7、6） 伊立替康（CPT-11） 紫杉醇（PTX） 多西紫杉醇（TAX）,,,胃癌輔助化療進(jìn)展,胃癌術(shù)后輔助化療史，從單藥5-Fu(1960)計(jì)起至卡培他濱(2001) 經(jīng)歷40年的發(fā)展史，大致可分為以下三代：第一代方案：以含MMC為主的方案：FAM方案第二代方案：主要是基于5-FU、MTX、PDD或ADM的聯(lián)合方案,包括EAP 、ELF、ECF、FAMTX 、PF方案.第三代

8、方案：主要是新藥包括紫杉類藥物、奧沙利鉑、伊立替康，卡培他濱 ,替吉奧等,如TCF 、 FOLFIRI 、FOLFOX 、XP 、 SP 方案 等。,,胃癌輔助化療進(jìn)展,第一代方案 代表方案為FAM方案，即5-FU+ADM+MMC，在20世紀(jì)80年代提出并且曾經(jīng)廣泛應(yīng)用。 早期報(bào)道FAM方案有效率可達(dá)50％.后來的多中心研究發(fā)現(xiàn)該方案有效率<20％，MST僅僅5.5～9 個(gè)月，而且MMC存在著延遲性和積累性骨髓抑制，顯

9、著而持久.因此該類方案現(xiàn)已完全淘汰。,第一代方案,,,Coombes* 報(bào)告了國際癌癥協(xié)作組(International Collaborative Cancer Group，ICCG)的研究成果。研究設(shè)計(jì):研究包括了315 例，對其中281例進(jìn)行了分析 。術(shù)后6 周隨機(jī)給以FAM方案化療或觀察,中位隨訪68 個(gè)月。復(fù)發(fā)率分別為56%和61%，5年生存率分別為45.7%和35.4%，未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。亞組分析發(fā)現(xiàn)，對T3、T4

10、患者，輔助化療顯示出一定的生存受益（P=0.04）.,Coombes RC et al J Clin Oncol,1990,胃癌輔助化療進(jìn)展,第一代方案,,胃癌輔助化療進(jìn)展,80年代后期設(shè)計(jì)出更加強(qiáng)烈的化療方案 EAP、ELF、ECF、 FAMTX及PF方案。 經(jīng)多中心試驗(yàn)證，ECF方案和PF方案作為最終的基礎(chǔ)方案。,第二代方案,,,,2003年Allum＊報(bào)告了ECF(EPI+DDP+5-FU)方案作為胃癌輔助化療的中期研究結(jié)

11、果(MAGIC研究)研究設(shè)計(jì):,,第二代方案,胃癌輔助化療進(jìn)展,,術(shù)前3 周期ECF 化療,術(shù)后再行3 周期ECF 化療,＊ Allum W et al Proc Am Soc Clin Oncol,2003,MAGIC研究結(jié)果(ECF方案),化療組手術(shù)根治率79%，觀察組為69%(P=0.02) DFS的HR為0.70(95%CI=0.56-0.88，P=0.002)OS的HR為0.08(95%CI=0.63-1.01，P=0.

12、06)。結(jié)論:聯(lián)合組較單純手術(shù)組顯示出明顯的生存優(yōu)勢性 .,,FFCD 8801研究(PLF方案),2005 年Bouche＊報(bào)告了法國一個(gè)多中心III期隨機(jī)臨床研究，研究PLF方案（DDP+5-FU+LV）在胃癌術(shù)后輔助化療的價(jià)值 。入組條件：患者為II~IV期(無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)胃癌研究設(shè)計(jì)：,,術(shù)后行PLF方案4周期,＊ Bouhe B et al Annals of Oncology 2005,中位隨訪97.8個(gè)月,

13、FFCD 8801研究結(jié)果,,＊聯(lián)合組在MST,DFS及生存率方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.,FFCD 8801研究結(jié)果,盡管化療組在MST、DSF以及生存率方面與手術(shù)組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但卻顯示出提高的趨勢.鑒于化療組患者的病期明顯比手術(shù)組晚，采用多因素Cox 分析后發(fā)現(xiàn): 輔助化療可使OS 和DFS 的風(fēng)險(xiǎn)分別下降26%和30%，HR 分別為0.74(95%CI：0.54-1.02，P=0.063)和0.70((95%CI：

14、0.51-0.97，P=0.032)。,,胃癌輔助化療進(jìn)展,第二代方案的特點(diǎn):緩解率低； 緩解期較短；延長生存期有限毒性很大，難以耐受。,,,第二代方案,胃癌輔助化療進(jìn)展,第三代方案主要是引入具有突出療效的新藥，包括紫杉類藥物、奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱等與傳統(tǒng)有效單藥所組合的新方案，如 ＊ TCF方案(TAX/TXT+CDDP+5-FU)； ＊ FOLFIRI（CPT-11+5-Fu+CF）；

15、 ＊ FOLFOX方案（L-OHP+CF+5-Fu）； ＊ XP 方案（Xeloda+DDP） ＊ SP 方案（S-1+DDP）,,,第三代方案,第三代方案新藥分類,紫杉類:紫杉醇（Paclitaxel，PTX）和多西紫杉醇（Docetaxel,TAX）；第三代鉑類:奧沙利鉑(Oxaliplatin L-OHP)；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑:伊立替康（CPT-11）；新型口服氟嘧啶類:卡培他濱 (Xelo

16、da),替吉奧(S-1) 單藥有效率為17%～30%，生存期有所延長。,,,1.含紫杉類藥物的方案,近10年來，紫杉類藥物廣泛用于胃癌的化療，單藥治療胃癌的有效率可以達(dá)到20%以上。主要組合方案如：TC、TCF、PC、PCF方案，其中最為著名III期隨機(jī)試驗(yàn)便是TAX V325試驗(yàn)。,,TAX V325試驗(yàn) DCF 方案,該試驗(yàn)由美國 MD Anderson 癌癥中心的 JA A

17、jani 和比利時(shí) Leuven 大學(xué)醫(yī)院的 E Van Cutsem 教授聯(lián)合主持的一項(xiàng)多國多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn) .研究目的:比較泰索帝 /PDD/5-Fu （DCF） 與 PDD/5Fu (PF)一線治療進(jìn)展期胃癌的價(jià)值.,,,V325 II期研究,V325 II 期研究主要比較DC和DCF方案的優(yōu)劣 DC方案 DTX 85 mg/m2 IV d 1 DDP 75 mg/m2 ,

18、 IV d 1 3W DCF方案 DTX 75 mg/m2 IV d 1 DDP 75 mg/m2 IV d 1 5-Fu 750 mg/(m2 ·d）CIV d1～5 3W,,V325 II期研究,V325 II期研究,不良反應(yīng) DC方案 DCF方案中粒細(xì)胞減少發(fā)生率

19、 85.3% 85.15%口腔炎 30% 23% 腹瀉 20% 8%,,II 期臨床試驗(yàn)顯示， DCF 方案療效優(yōu)于 DC ，而毒性可以耐受和控制，因此，獨(dú)立數(shù)據(jù)評估委員會 推薦 DCF 作為進(jìn)一步的 III 期臨床研究的優(yōu)選方案,,V325 III期研究,2005 年 6 月初，在第 41 屆 ASCO 年會上， JA

20、 Ajani 教授和 E.Van Cutsem 教授*等，在上述 II 期研究的基礎(chǔ)上再報(bào)告了 III 期臨床研究的最終分析結(jié)果。研究設(shè)計(jì)：,CF方案:DDP 100 mg/m2 5-fu-1000 mg/m2 civ d1-5 4w,* J. A. Ajani 2005 ASCO Annual Meeting Proceeding,,V325 III期研究結(jié)果,CF方案 DFC方案RR(% )

21、 25 37 (P=0.011) mTTP(月) 3.7 5.6 (P=0.0004) mOS(月) 8.6 9.2 (P = 0.012) 不良反應(yīng) 4 3 粒細(xì)胞減少發(fā)熱 14% 30%中性粒細(xì)胞減少 57%

22、 82%,,,,V325 III期研究,結(jié)論:DCF 方案與CF方案相比: *更佳的RR和 TTP ， *中位生存時(shí)間明顯延長， *盡管DCF 方案的血液學(xué)毒性，但可以 預(yù)期且易于處理.,,V325 III期研究,V325 研究是目前全球范圍內(nèi)在晚期胃癌一線治療的隨機(jī)多中心 III 期臨床試驗(yàn) .2006年4月，美國FDA對新藥上市補(bǔ)充申請進(jìn)行優(yōu)先審核后，批準(zhǔn)了DCF方案用于以前未接受過化

23、療的晚期胃癌患者，這是FDA十多年來第一次批準(zhǔn)一種已證實(shí)可延長生存期的治療晚期胃癌的方案。,,含紫杉類藥物的方案,總結(jié):紫杉醇類藥物對胃癌確切有效:療效明顯提高毒性可以耐受或控制對延長進(jìn)展期患者的生存期似有優(yōu)勢,,2.含奧沙利鉑的方案,奧沙利鉑(L-OHP)作為第三代鉑類: 與 PDD 和 CBP 具有不完全交叉耐藥性 L-OHP與 5-FU 具有協(xié)同作用 對 5-FU 耐藥的患者也有效F

24、olfox方案(L-OHP+CF+5-FU)是含鉑類聯(lián)合方案中的典型方案，其中以Folfox4、Folfox6、Folfox7研究最多。,,FLO與FLP 比較試驗(yàn),2006年ASCO年會上，Al-Batran*等報(bào)告了比較FLO(5-Fu+LV+L-OHP)與FLP(5-Fu+LV+PDD)方案一線治療進(jìn)展期胃腺癌的III期臨床研究。研究目的：FLO方案能否在進(jìn)展期胃腺癌一線治療中減少毒性，延長TTP。,*S. Al-Batran

25、 et al J of Clin Oncology, 2006,,FLOFLP試驗(yàn)設(shè)計(jì),自2003年8月至2006年1月，總共220例患者隨機(jī)分入兩組，具體用藥： FLO組(112）：5-Fu 2600 mg/m2 CIV LV 200 mg/m2 L-OHP 85 mg/m2

26、 q2w FLP組(108)： 5-Fu 2000 mg/m2 CIV LV 200 mg/m2 qw PDD 50 mg/m2 q2w,,FLOFLP試驗(yàn)結(jié)果,FLO組 FLP組客觀有效率 34% 27% 中位TTP（月） 5

27、.7 3.8 （p=0.019）中位TTF （月）5.3 3.1 （p=0.028）嚴(yán)重不良反應(yīng) 8.9% 18.6%,,,,FLOFLP試驗(yàn)結(jié)論,結(jié)論：FLO方案與含F(xiàn)LP方案相比: 提高療效 減少毒性

28、 FLO方案與靶向治療藥物聯(lián)合提高 療效,,3.含喜樹堿類藥物的方案,CPT-11 是一種 S 期依賴的喜樹堿類化療藥物，特異性地抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶 I ，阻止拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 對斷裂 DNA 鏈的修復(fù)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。臨床研究證實(shí)， CPT-11 對大腸癌、宮頸癌、卵巢癌和肺癌等均有活性；近年來 CPT-11開始用于 治療胃癌的臨床研究 。,,V306研究II期研究,2000年P(guān)ozzo等*報(bào)告了V306研究 隨機(jī)的

29、II期研究結(jié)果。 研究目的：比較CPT-11+PDD與 CPT-11+ CF/5-FU治療進(jìn)展期期胃癌的療效。 研究設(shè)計(jì)：,CPT-11+PDD組74人,,* Pozzo C et al Proc Am Soc Clin Oncol 2000,V306研究結(jié)果,CPT-11+LF CPT-11+DDP 例數(shù) 74 72RR(%) 34

30、 28 mTTP(月) 6.5 4.5 (P=0.0001) mOS(月) 10.7 6.9 (P=0.003）一年生存(% ) 44 25,,,V306 II期研究結(jié)論,CPT-11+LF 組不良反應(yīng)小，有生存與安全的優(yōu)勢。CPT-11+CF/5-FU組產(chǎn)生較多的腹瀉，CPT-11+PDD組中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較高。,,,2005

31、年ASCO年會上，Dank*報(bào)告CPT-11聯(lián)合5-FU治療晚胃癌的III期臨床試驗(yàn).研究設(shè)計(jì)：,,CPT-11 80mg/m2， CF 500mg/m2， 5-FU 2000mg/m2civ，qw×6w,* Dank M et al Proc Am Soc Clin,2005,CPT-11聯(lián)合5-FU III期臨床試驗(yàn),,CPT-11方案III期試驗(yàn)結(jié)果,CPT-11+LF CPT-11

32、+DDP RR (%) 32 26TTP(月) 5.0 4.2 （P=0.018 )TTF (月) 4.0 3.4 (P=0.002) OS 9.0 8.7 (P＝0.53),,,,CPT-11方案III期研究結(jié)論,研究結(jié)論：CPT-11聯(lián)合LF組在疾病進(jìn)展期方面比CPT-1

33、1+DDP組有優(yōu)勢，但在總生存期上并沒有顯出優(yōu)勢，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。,,4.含新型口服嘧啶類方案,新型口服氟嘧啶類主要有:卡培他濱 (Xeloda),替吉奧(S-1)等，單藥一線治療晚期胃癌的RR:24% 聯(lián)合用藥方案,多是由Xeloda或S-1結(jié)合PDD組成,即XP方案和SP方案。,,CE （羧酸脂酶）CyD（胞苷脫氨酶）TP （胸苷磷酸化酶）：瘤組織中高于正常組織3～10倍.,,,希羅達(dá)的作用機(jī)理,,

34、含Xeloda的聯(lián)合方案,2006年第42屆ACSO會上,Kang Y報(bào)道了一項(xiàng)包括中國在內(nèi)的多國、多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床研究研究目的:比較了XP方案與FP方案一線治療晚期胃癌的療效及安全性。,,含Xeloda的聯(lián)合方案,自2003年3月至2005年1月，在13個(gè)國家的46個(gè)中心總共入組了316例晚期胃癌患者中位化療5個(gè)周期，中位隨訪22.1個(gè)月；主要觀察指標(biāo)為無進(jìn)展生存期（PFS）。,,,,ML17032 : CAPE vs DDP

35、 trial design,,FPCisplatin80 mg/m2 3-hour i.v. infusion5-FU c.i. 800 mg/m2/day; d1–5 q3w,XPCisplatin80 mg/m2 3-hour i.v. infusionCapecitabine 1000 mg/m2 twice daily; d1–14 q3w,KPS ≥70%18–75 yearsAdvanced and/o

36、rmetastatic gastric cancer (AGC)≥1 measurable lesionNo prior treatment for AGC,RANDO MIZATION,,,,,,Xeloda三期試驗(yàn)研究結(jié)果,Xeloda+DDP 5-FU + DDP RR (%) 41 29 (P=0.03) PF S(月) 5.6

37、 5.0OS 10.5 9.3,,,,ML17032 : XP vs FPprogression-free survival HR 0.81,Estimated probability,HR=0.81 (95% CI: 0.63–1.04)Compared to HR upper limit 1.25, p=0.0008,,,0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.

38、0,Per protocol analysis,Xeloda三期研究結(jié)論,XP方案的PFS不低于FP總緩解率明顯優(yōu)于FP，兩方案的安全性相似；Xeloda可以減少住院時(shí)間和簡化方案，應(yīng)該成為進(jìn)展期胃癌治療的新選。,,S-1是一種口服氟尿嘧啶衍生物抗癌劑，它包括替加氟（FT-207）和以下兩類調(diào)節(jié)劑：吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（OXO）。,,,5-FU,含S-1的化療方案,,S-1(Ⅱ)單藥一線治療AGC(日本報(bào)告),S-1聯(lián)合方

39、案的Ⅲ期試驗(yàn),* P<0.05,,,英國的 REAL-2臨床試驗(yàn),試驗(yàn)簡介：以ECF方案為參考方案評價(jià)新藥奧沙利鉑(O)、卡培他濱(X)在晚期食管癌胃癌一線治療中的療效而設(shè)計(jì)的2×2 的III期隨機(jī)、多中心臨床研究。 研究目的：試圖闡明Xeloda能否取代5-FU或PDD；同時(shí)，L-OHP能否取代PDD治療食管癌、賁門癌和胃癌。,,REAL 2 phase III trial: study design,Su

40、mpter K et al. Br J Cancer 2005;92:1976–83.,First-line advanced esophagogastric cancer,R A N D O M I Z A T I O N,Epirubicin Cisplatin 5-FU,Epirubicin Oxaliplatin 5-FU,EpirubicinCisplatinXeloda,EpirubicinOx

41、aliplatin Xeloda,Primary endpoint: overall survival2X2 design with ECF as standard arm,,,n=1002,REAL-2試驗(yàn)設(shè)計(jì),隨機(jī)分組,中位隨訪19.1個(gè)月 主要觀察終點(diǎn)指標(biāo)是總生存期。,,REAL-2臨床試驗(yàn)用藥,EPI (E) 50 mg/m2 ， PDD(C) 60 mg/m2 ， OXA(O) 130 mg/m2 IV ，

42、q3w ； 5-Fu(F) 200 mg/m2 IV ， qd ， Xeloda(X) 625mg/m2 po ，Bid ，,,,REAL 2: survival outcomes,Updated results for four regimens,D. Cunningham Md ASCO 2006,REAL-2試驗(yàn)結(jié)論,EOX 方案的療效最好，其次為 ECX 方案；Xeloda 可以在食管癌、賁門癌和胃癌治療中取代 5

43、-Fu ；L-OHP 可以在治療中取代 PDD 。希羅達(dá)、替吉奧是一個(gè)安全、有效的且能夠與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用、對老年患者同樣耐受性良好的理想藥物,,5.培美曲塞（Pemetrexed）聯(lián)合方案,培美曲塞是一種抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。單藥有效率為21％～23％。與順鉑聯(lián)合有協(xié)同作用。與奧沙利鉑聯(lián)用治療晚期胃癌效果佳。,,培美曲塞單藥治療胃癌：一線化療,培美曲塞：500

44、 mg/m2,ivgtt,>10min,q3w入組例數(shù)：36/38人研究結(jié)果: CR 2 PR 6 MS 7.8月 TTP 4.6月 RR 21%,Annals of Oncology,2003,14[10],1543-1548,,培美曲塞聯(lián)合順鉑治療胃癌,方案：培美曲塞 500 mg/m2, ivgt

45、t, d1 順鉑 75 mg/m2, ivgtt, d1 q3w入組例數(shù)：50/50人結(jié)果:　CR 0 OS 6.6月 PR 13 TTP 2.8月 SD 15 RR 30% PD 21,,Bang Y,et al, ASCO 2006,培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑鉑治療胃癌,方

46、案：培美曲塞 500 mg/m2, ivgtt, d1 奧沙利鉑 120 mg/m2, ivgtt, d1 q3w入組例數(shù)：13/13人結(jié)果:　 CR 3 PR 2 SD 3 RR 38.5%,,胃癌的分子靶向治療,胃癌的分子靶向治療同樣也是基于靶向藥物與基本藥物的聯(lián)合。常見靶

47、向藥物分類 ：,,,,,胃癌的分子靶向治療,TOGA研究：XP方案聯(lián)合赫賽汀治療Her-2陽性的胃癌；MAGIC研究：ECX方案聯(lián)合阿瓦斯汀胃癌術(shù)后輔助化療；意大利PINO 等開展的愛必妥聯(lián)合FOLFIRI方案治療晚期胃癌和胃食管連接處腺癌患者。總之，靶向治療也必將胃癌術(shù)后輔助化療的組成部分。,,結(jié)語,（1）5-Fu和/或PDD仍然是胃癌化療的基礎(chǔ)。（2）以PTX/TAX、L-OHP、CPT-11或Xeloda為主的新一代聯(lián)合