乳癌輔助化療

1、乳腺癌輔助化療進(jìn)展,全球乳腺癌發(fā)病概況,乳腺癌：是全世界最常見(jiàn)的女性腫瘤 2002年, 全球約 1,151,298 新發(fā)乳腺癌病例被確診； 410,712 人死于乳腺癌（每小時(shí)因乳腺癌死亡48人）,中國(guó)乳腺癌發(fā)病概況,每年約有20多萬(wàn)新發(fā)乳腺癌病例 2002年全國(guó)乳腺癌年齡標(biāo)化發(fā)病率:18.7/100,000；死亡率: 5.5/100,000發(fā)病率：城市＞農(nóng)村高發(fā)年齡段：45－50歲,京津滬乳腺癌發(fā)病率增

2、長(zhǎng)趨勢(shì)（每100,000人）,*李連弟，饒克勤，中國(guó)市、縣惡性腫瘤的發(fā)病與死亡，北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2001：26* * 乳腺癌居京津滬女性惡性腫瘤發(fā)病首位 首都醫(yī)藥 2005，7：36-8,近15年來(lái)乳腺癌發(fā)病率上升死亡率下降,死亡率下降的原因,,早期診斷 綜合治療,各期乳腺癌治療原則,I期：手術(shù)治療（改良根治或保乳手術(shù)），目前趨向保乳＋放療。對(duì)高危病人可考慮術(shù)后化療II期：先手術(shù)，術(shù)后化療，選擇性放療。III期：

3、一般先行化療，然后手術(shù)，術(shù)后化、放療。 以上各期病人，如果受體陽(yáng)性，則在化放療結(jié)束后給予內(nèi)分泌治療IV期：采用化療和內(nèi)分泌治療為主的綜合治療,淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的預(yù)后因素,患者年齡1cm核分級(jí)為III級(jí)脈管瘤栓ER陰性HER-2過(guò)度表達(dá),淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌,一般應(yīng)考慮術(shù)后輔助化療對(duì)70歲以上患者輔助化療的療效尚未確定,聯(lián)合化療降低年復(fù)發(fā)和死亡危險(xiǎn)度的作用,Early Breast Cancer Trialists’

4、Collaborative Group. Lancet. 1998;352:930-942.,化療藥物與方案的選擇,乳腺癌輔助化療進(jìn)展,,1960’s 1970’s 1980’s 1990’s 2000 2002～,手術(shù),CMF1,蒽環(huán)類藥物AC2, CAF3,FEC4,Dose5,6,CEF1207, 15FEC1008EC9,Meta-anal

5、ysis12,紫杉類藥物10,11,13,DI14 Sequene 生物治療,1 Bonadonna 1976 2 B-15, B-23 1990, 2000 3 SECSG 1994 4 Coombes 1996,5 Bonadonna 1995 6 Wood 1994 7 MA-05 1998 8 FASG 2001,9 Belgium 2001 10 CALGB 200011 B-28 20001

6、2 EBCTCG 1998, 2000,13 TAC vs FAC14 CALGB 974115 MA.05 10 years!,,,,CMF方案中位隨訪28.5年的結(jié)果。左圖：?jiǎn)为?dú)手術(shù)（179例）與CMF方案（207例）的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線。多變量分析：風(fēng)險(xiǎn)比 0.71；95％CI 0.56-0.91; P=0.005）；右圖：總生存曲線。風(fēng)險(xiǎn)比 0.79（0.63-0.98; P=0.04）,,淋巴結(jié)陰性與ER陰性病人的20年隨

7、訪結(jié)果。左圖：?jiǎn)渭兪中g(shù)（45例）與CMF（IV）方案（45例）的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線。風(fēng)險(xiǎn)比 0.65（95％CI 0.47-0.90; P=0.009）； 右圖：總生存率。風(fēng)險(xiǎn)比 0.65（0.47-0.92; P=0.01）,CMF方案奠定了輔助化療在乳腺癌治療中的作用和重要地位,確定是否選擇含蒽環(huán)類藥方案的臨床試驗(yàn),研究 方案 結(jié)果NSABP 15-B

8、 CMF×6, CA×4 CA=CMFNCI of Canada CEF×6, CMF×6 CEF優(yōu)于CMFSWOG CAF ×6, CMF×6 CAF優(yōu)于CMF,蒽環(huán)類藥物是乳腺癌術(shù)后輔助化療的基石,評(píng)估紫杉類與蒽環(huán)類方案輔助治療乳腺癌的5個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)：5年DFS 和OS,* 比

9、較Arm I 和Arm II,含紫杉醇的聯(lián)合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是受體陰性患者的療效。 含多西他賽的聯(lián)合或序貫方案提高了乳腺癌，特別是1～3個(gè)淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的療效,劑量密集方案動(dòng)搖了“對(duì)淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌病人，術(shù)后輔助化療應(yīng)采用每3周為一個(gè)周期”的傳統(tǒng)觀點(diǎn)－Dr. Piccart,Her-2,Her-2是一種原癌基因，該基因與乳腺癌細(xì)胞增殖有關(guān)。 約25～30%的乳腺癌Her-2過(guò)度表達(dá)。 Her-2的過(guò)度

10、表達(dá)的乳腺癌患者生存期短，預(yù)后差。成為乳腺癌治療的理想靶點(diǎn)。,HER2 狀態(tài): 預(yù)示腫瘤對(duì)治療的反應(yīng),HER2HER2陽(yáng)性狀態(tài)與乳腺腫瘤的預(yù)后差相關(guān)HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和總生存期長(zhǎng)短的獨(dú)立預(yù)后因子HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的重要預(yù)后因子,HER2 狀態(tài): 預(yù)示腫瘤對(duì)治療的反應(yīng),內(nèi)分泌治療 HER2陽(yáng)性患者相對(duì)耐藥 CMF方案 HER2陽(yáng)性患者相對(duì)耐藥

11、 蒽環(huán)類 對(duì)蒽環(huán)類相對(duì)敏感 紫杉類藥物相對(duì)敏感,累計(jì)生存率,Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413–428,HER2陽(yáng)性狀態(tài)的患者無(wú)病生存期亦縮短,淋巴結(jié)陰性,Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936–42,0 12 24

12、 36 48 60 72,淋巴結(jié)陽(yáng)性,HER2成為早期乳腺癌預(yù)后判斷的首要指標(biāo),,,HER2狀態(tài),HER2 陽(yáng)性,高風(fēng)險(xiǎn),HER2 陰性,,,淋巴結(jié)陽(yáng)性,淋巴結(jié)陰性,,,中風(fēng)險(xiǎn),淋巴結(jié)陰性,,低風(fēng)險(xiǎn),,赫賽汀® (曲妥珠單抗): 人源化抗HER2單克隆抗體,高度親和性 (Kd=0.1nM) 和特異性95% 人源化, 5% 鼠抗，顯著降低免疫原性(HAMA),全

13、球第一種治療實(shí)體瘤的單克隆抗體，為HER2癌基因陽(yáng)性的腫瘤患者帶來(lái)了新的希望！Trastuzumab是包含了完整的muMAB 4D5抗原決定簇的人類IgG1κ的人體球蛋白,,Killer cell,Macrophage,,,,,,,,,,,,,,,,Fc receptor,Herceptin® : 作用機(jī)制,赫賽汀®為HER2陽(yáng)性的乳腺癌提供了新的靶向治療手段,1992-1995赫賽汀®單藥應(yīng)用治療HER

14、2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌1995-1998FAD批準(zhǔn)赫賽汀®與化療藥物一線聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌2001-2002完成中國(guó)注冊(cè)臨床：赫賽汀®二/三線單藥治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌并在中國(guó)上市2004年歐盟批準(zhǔn)赫賽汀®一線聯(lián)合多西紫杉醇治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新適應(yīng)癥2006年歐盟批準(zhǔn)赫賽汀®用于早期乳腺癌輔助治療,,,,,,,,,,,歐洲上市,美國(guó)上市,Phase

15、III,Phase II,Phase I,muMAb4D5,HER2cloned,2000,1998,1995,1993,1992,1990,1985,,2002,中國(guó)上市,,,2004,MBC 新適應(yīng)癥,2006,輔助治療,適合中國(guó)國(guó)情的HER2檢測(cè)推薦,,,,,,,,,,,,,,,,,,CISH/FISH,3+,,0/1+,,2+,IHC,CISH/FISH重新檢測(cè),-,+,赫賽汀® 治療,赫賽汀®

16、 治療,-,+,赫賽汀® 治療,IHC: 免疫組織化學(xué)法CISH: 顯色原位雜交法FISH: 熒光原位雜交法,腫瘤標(biāo)本（石蠟包埋）,H0648gSlamon,AC赫賽汀® + AC紫杉醇赫賽汀® + 紫杉醇,M77001Marty,證實(shí)赫賽汀®提供最佳的生存優(yōu)勢(shì)兩個(gè)關(guān)鍵性臨床,,多西紫杉醇赫賽汀® +多西紫杉醇,(n=469),(n=188),,

17、,,,AC: 環(huán)磷酰胺, 表阿霉素,1.00.80.60.40.20,時(shí)間 (月),05101520253035404550,18月,25月,生存概率,,,­ 40%,赫賽汀® + 紫杉醇紫杉醇,赫賽汀®一線聯(lián)合紫杉醇生存優(yōu)勢(shì)顯著(H0648g),,7個(gè)月,生存期,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;783–92,Extra

18、et al. Eur J Cancer. 2004;2:125.,1.0,生存概率,36,P = 0.0325,,8.5 個(gè)月,22.7月,31.2月,,,赫賽汀® + 多西紫杉醇多西紫杉醇,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,33,30,27,24,21,18,15,12,9,6,3,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,赫賽汀®一線聯(lián)合多西紫杉醇延長(zhǎng)患者總生存期,時(shí)間 (月),,化療方

19、案,,有效率 (%),,,TTP(月),,生存期(月),紫杉醇,17,3.0,,,18,,赫賽汀® +紫杉醇1,2,,,49,,7.1,,,,25,,赫賽汀® 二線/三線治療,,18,,3.3,,,,16.4,,,,35,,3.5,,24.4,赫賽汀® 一線單藥治療4,HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，越早使用赫賽汀®獲益越多,,,,多西紫杉醇,34,5.7,22.7,赫賽汀® +多西紫杉醇3,

20、61,10.6,31.2,,1 Slamon et al. N Engl J Med. 2001;344:783–792.2 Baselga J. Oncology. 2001;61(Suppl. 2):14–21.3 Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. Abstract 2394Vogel C, et al. J Clin Oncol 2002;20:719–26.,赫賽汀®輔

21、助治療突破性的臨床數(shù)據(jù),,,相關(guān)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低 (%),,,,,,0,10,20,30,40,,22%,,42%,46%,,31%,,CEF vs CMFLevine 2005,AC ? T vs ACHenderson 2003,化療?赫賽汀 vs 化療Piccart 2005,三苯氧胺 vs 對(duì)照組Fisher 2004,DAC vs FACMartin 2005,,28%,,,HER2+&HER2-,化療+赫賽

22、汀 vs 化療Romond 2005,,50,,52%,HER2+,2005 ASCO,1703,1591,1434,1127,742,,383,140,1698,1535,1330,984,639,,334,127,100,80,60,40,20,0,Patients(%),,,,,,,,Months from randomisation,1 year trastuzumab,Observation,0,,No. at risk,

23、赫賽汀®輔助治療HERA研究無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(ITT),,,,,Events,HR,95% CI,p value,0.64,0.54, 0.76,<0.0001,3-yearDFS,80.6,74.3,,,,218,321,6.3%,,HERA研究DFS風(fēng)險(xiǎn)(ITT)觀察組和赫賽汀®一年治療組,Months since randomisation,1703,1627,1498,1190,794,,407,14

24、6,100,80,60,40,20,0,Patients(%),,,,,,,,Months from randomisation,Observation,,No. at risk,1698,1608,1453,1097,711,,366,139,赫賽汀®輔助治療HERA研究總生存時(shí)間(ITT),1 year trastuzumab,,,,,Events,HR,95% CI,p value,0.66,0.47, 0.91,0.

25、0115,3-yearOS,92.4,89.7,,,,0,59,90,Median FU 2 yrs,2.7%,,赫賽汀®輔助治療北美臨床N9831/B31無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間,隨機(jī)分組后年,Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684,,,87%,85%,67%,75%,HR=0.48; p<0.0001,,,100,,90,,80,,70,,60,,50,,0,,1,,2,

26、,3,,4,,5,,2-year median follow-up,AC PH,,n,Events,,ACPH1672133,,ACP1679261,,Patients (%),赫賽汀®輔助治療北美臨床N9831/B31總生存時(shí)間,乳腺癌輔助化療（結(jié)論）,化療改善無(wú)病生存和總生存率聯(lián)合化療優(yōu)于單藥化療多周期優(yōu)于單周期化療化療時(shí)間6個(gè)月以上不能增加療效蒽環(huán)類聯(lián)合方案優(yōu)于CMF方案紫杉類聯(lián)合方