晚期胃癌化療的現(xiàn)狀

1、晚期胃癌化療的現(xiàn)狀,江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 馮繼鋒,胃癌的發(fā)病率,胃腺癌是最常見的胃部腫瘤；胃癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)有所下降，但是在中國仍然較高；近端胃癌發(fā)病有上升趨勢；其它組織學類型包括淋巴瘤、基質(zhì)腫瘤 和類癌等。,胃癌的發(fā)病率,男性多見 (2倍)白種人相對較少 (僅是黑人和拉丁美洲人的1/2)世界各地的發(fā)病率從低于10/10萬至接近80/10萬 高發(fā)地區(qū)：日本、朝鮮、中國、智利、哥斯達黎加以及東歐國家,主要分類,

2、Lauren分類彌漫型：危險因素不明，更具侵襲性 腸型：危險因素及保護因素相對較清楚，常見早期胃癌內(nèi)鏡下切除的可行性包括 I, IIa, IIb, IIc, III,癥狀和體征,腹痛(常見)體重減輕(可能是很重要的)出血/貧血(通常不是急性的)吞咽困難(尤其是近端胃癌常見)梗阻(疾病進展的信號)無癥狀（典型的是在高危區(qū)進行侵入性篩查時發(fā)現(xiàn)）,胃癌的評估,體格檢查鎖骨上淋巴結(jié)、臍周淋巴結(jié)，腹部包塊，直腸指檢計

3、算機斷層掃描 (CT)評估有無腹水、肝臟轉(zhuǎn)移或遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超聲內(nèi)鏡檢查決定 T 分期腹腔鏡檢查對于評估有無腹膜轉(zhuǎn)移最為精確，但早期腫瘤不是必要項目,TNM 分期,T:腫瘤浸潤胃壁的程度 T1 = 腫瘤浸潤粘膜或粘膜下層T2 = 腫瘤浸潤到肌層或漿膜下層T2a= 腫瘤浸潤到肌層T2b=腫瘤浸潤到漿膜下層T3 = 腫瘤穿透漿膜層T4 = 腫瘤侵犯到鄰近組織結(jié)構(gòu),TNM 分期,N: 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目 N0 = 0

4、N1 = 1-6 N2 = 7-15 N3 = >15為了提供準確的N分期，至少要檢查15個淋巴結(jié)，當然淋巴結(jié)檢查越多，N分期的準確性越高。,TNM 分期,M：遠處轉(zhuǎn)移，不能行根治性切除只要有遠處轉(zhuǎn)移，或TNM分期為N3者均屬于IV期,腫瘤浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,胃癌患者腫瘤浸潤深度與鄰近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系原發(fā)瘤

5、 +淋巴結(jié) pTis 粘膜 <5% pT1 粘膜下 20% pT2

6、 肌層 40% pT3 漿膜下 70% pT4

7、 漿膜 90%,AJCC/UICC 胃癌分期（2002),N 期 T 期 0 1 2 3　　1IAIBII IV　　2a/bIBIIIIIA IV　　3IIIIIAIIIB IV　　4IIIA IV IV IV M1

8、 IV IV IV IV,胃癌的治療,手術(shù)仍然是根治胃癌的最有效方法但大部分患者(60%～70%)在癥狀出現(xiàn)之前就已經(jīng)有了局灶轉(zhuǎn)移或鄰近重要器官的轉(zhuǎn)移,使得手術(shù)切除變得困難局部進展與轉(zhuǎn)移性胃癌占整個胃癌發(fā)病率的60～80%，這部分患者中即使有一部分臨床可行手術(shù)切除，其復發(fā)率也相當高（約70～80%）,胃癌的治療,晚期胃癌患者的中位生存期僅為6～10個月，Ⅲ期1年生存率不到15%，Ⅳ期長期生

9、存者罕見。對這部分胃癌患者，宜采用以全身化療為主的綜合治療。,單藥化療,胃癌是消化道常見癌癥中對化療相對敏感的腫瘤，許多抗癌單藥對胃癌都有一定療效。許多抗癌單藥對胃癌都有一定療效 ，并廣泛用于胃癌的治療，單藥治療的有效率為15～30%。,單藥化療,抗代謝類藥物：5-氟尿嘧啶（5-Fu）包括呋喃氟脲嘧啶 (FT-207)、優(yōu)福定(UFT)、卡莫氟(HCFU)、5’-脫氧氟尿苷(DFUR)絲裂霉素（MMC）蒽環(huán)類抗生素如阿霉素（AD

10、R）、表阿霉素（EPI）鉑類藥物如順氯氨鉑（DDP）、卡鉑（CBP）鬼臼毒素（VP-16）亞硝脲類：雙氯乙基亞硝脲（BCNU）、甲基氯乙環(huán)己亞硝脲（Me-CCNU）氨甲喋呤（MTX）,單藥化療,近年來，新藥、新方案的不斷涌現(xiàn)已成為胃癌治療的研究熱點 老藥新用新藥研究新方案的應(yīng)用,5-氟尿嘧啶（ 5-Fu）,5-Fu為最廣泛應(yīng)用的抗癌藥物之一，也是胃癌治療中最常用的化療藥物 兩大進展 ：甲酰四氫葉酸鈣（Leucovcri

11、n、亞葉酸鈣、 LV和CF）可使5-Fu生化調(diào)節(jié)增效5-Fu持續(xù)靜脈輸注（CIV）可增強其細胞毒作用,5-氟尿嘧啶（ 5-Fu）,5-Fu為細胞周期特異性藥物，只作用于細胞周期Ｓ期(DNA合成期），半衰期僅為 10 ～20 min 。5-Fu CIV可使腫瘤細胞與5-Fu接觸時間延長，明顯增強了對腫瘤細胞胸苷酸合成酶（TS）的抑制，阻止DNA合成加強，從而提高了5-Fu的細胞毒活性。,5-氟尿嘧啶（5-Fu）,LV為非抗癌藥其作用

12、靶點為5-Fu活化產(chǎn)物，在體內(nèi)活化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FdUMP）并抑制TS，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）經(jīng)TS作用生成脫氧腺苷酸（dTMP）,后者為DNA 的主要組成部分，其dTMP被抑制，DNA合成障礙,細胞繁殖停止。,5-氟尿嘧啶（ 5-Fu）,1991年EORTC（LV5-Fu 2 ) 兩周方案LV 200 mg/m2 IV 2h , 5-Fu 400 mg/m2 IV ,5-Fu 600 mg/m2 D1,2 CIV

13、每兩周重復一次RR率 44% ，而5-Fu IV (21%), CIV (31%),卡培他濱,為新一代氟尿嘧啶口服劑口服后經(jīng)腸黏膜迅速吸收于肝臟被羧基酯酶轉(zhuǎn)化為無活性中間體氟尿嘧啶脫氧核苷（5’-UFDR）,最后在腫瘤組織中經(jīng)胸苷磷酸化酶催化為5-Fu而起作用。定時服藥可保持恒定的血藥濃度。與5-Fu CIV作用相似。單藥治療首先在乳腺癌和大腸癌。,卡培他濱,2003年日本JCOGⅡ期CAPE單藥、復治復發(fā)晚期胃癌828 m

14、g/m2 PO Bid D1～21每4周重復，2～3周期RR率19.4%，TTP 2.8個月，MS 8.3個月。不良反應(yīng)：惡心、血液毒性、手足綜合癥,S-1（替吉奧）,FT-207新復方口服制劑S-1的組成主體抗癌藥為FT-207，gimestat (CDHP) otastal potassium (Oxo)FT-207：CDHP ：Oxo＝1：0.4：1 ),S-1（替吉奧）,口服FT-207在肝臟內(nèi)吸收，經(jīng)肝微粒體中

15、P450酶作用生成5-Fu肝內(nèi)的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）可使5-Fu降解失活，CDHP抑制DPD酶使5-Fu不被降解，且提高其含量，阻止DNA合成Oxe可使5-Fu減輕對消化道黏膜的損害,S-1（替吉奧）,2003年日本JCOGⅡ期S-1單藥40～60 mg/d D1～28每42天重復RR率 37.9%，MS 14.1個月。RR者的MS中位生存期22.1個月。不良反應(yīng)輕微，主要為中性粒細胞減少。,紫杉烷類化合物,治療乳腺癌

16、、卵巢癌和非小細胞癌最有效的藥物之一 近幾年來用于治療胃癌取得顯著效果 紫杉類靶點為微管的微管蛋白，促使微管蛋白構(gòu)成的微管聚合形成無活性的微管聚合物影響其解聚，阻止細胞分裂，致使細胞死亡,紫杉烷類化合物,為細胞周期特異性藥物作用于M期（有絲分裂期），其抗腫瘤譜廣，對多種腫瘤有效體外試驗對MGC 80-3胃癌細胞株敏感以紫杉醇（PCT）210mg/m2 或多西紫杉醇（DCT）100mg/m2 單藥治療，RR率為17～24%,喜樹

17、堿類（CPTs）,為DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ（TOPOⅠ）抑制劑兩者形成穩(wěn)定的復合物CPTs-TOPOⅠ-DNA使DNA單鏈切口不能再結(jié)合且不能復制，引起細胞死亡。,喜樹堿類（CPTs）,有伊立替康（CPT-11）羥基喜樹堿（HCPT）拓撲替康（TPT）Rubitecan等屬細胞周期S期特異性藥物，其抗瘤譜廣。,喜樹堿類（CPTs）,CPT-11由國外研制合成CPT-11是一種半合成的拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，對胃腸道腫瘤和其它一些惡性

18、腫瘤具有良好的抗瘤作用。CPT-11單藥對初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用。已成為結(jié)直腸癌一線和二線治療的標準治療藥物之一。,喜樹堿類（CPTs）,1999年日本四個研究組應(yīng)用CPT-11作為一線和（或）二線單藥治療晚期胃癌有效率為18～43%，中位緩解期為2.3個月，中位生存期為5.8個月CPT-11的主要不良反應(yīng)有乏力、惡心嘔吐、遲發(fā)性腹瀉、急性膽堿能綜合癥和中性粒細胞減少等,草酸鉑（OXA）,OXA的結(jié)構(gòu)特點：以1,2-二氨

19、基環(huán)己烷（DACH）基團取代順鉑（CDDP）NH4，DACH-Pt比NH4-Pt抑制DNA作用更強，與DNA結(jié)合的速度快10倍以上，且結(jié)合牢固，有更強的細胞毒作用。 實驗證明OXA和5-Fu對胃癌細胞株有協(xié)同殺傷作用，與CDDP、CBP無交叉耐藥性。,草酸鉑（OXA）,不良反應(yīng)主要為周圍感覺神經(jīng)障礙——可逆性劑量限制性毒性DLT 800 mg/m2等 血液毒性,培美曲塞（Pemetrexed，Alimta）,一種多靶點的抗葉酸制

20、劑，可抑制多種在葉酸代謝過程中起重要作用的酶 。包括胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶和氨基咪唑羧草酰二胺甲酰基轉(zhuǎn)移酶。 一項在進展和轉(zhuǎn)移性胃癌中進行的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)單藥培美曲塞的有效率達28%，其副反應(yīng)可耐受，并可用葉酸和維生素B12預防治療。,聯(lián)合化療,聯(lián)合化療治療胃癌的有效率為30～50%。自上世紀七十年代以來，許多聯(lián)合化療方案在臨床被廣泛應(yīng)用。臨床驗證顯示FM、FMC、FAM、EAP、ELF、F

21、AMTX、FAP、LF和LFEP等為有效的常用方案,晚期胃癌的化療與最佳支持治療比較的隨機試驗,BSC：最佳的支持治療；CTX：化療；ELF：表柔比星、甲酰四氫葉酸、5-氟脲嘧啶；FAMTX：5-氟脲嘧啶、阿霉素、甲氨喋呤；FEMTX： 5-氟脲嘧啶、表阿霉素、甲氨喋呤；NA：無數(shù)據(jù)；QOL：生活質(zhì)量,胃癌化療方案演變的回顧（1）,胃癌化療方案,,,,,5-FU,開普拓、泰索帝、奧沙利鉑、5-FU前體、生物治療藥物,FAM,FAP,FA

22、MTX,EAP,ELF,FUP,ECF, 5-FU+/-LV/P,,Cervantes A.et al. EJC,2004; 2(7 supple):40-47,5-FU: 5-氟尿嘧啶；LV:醛氫葉酸 ；P：順鉑FAM: 5-氟尿嘧啶＋阿霉素＋絲裂霉素；FAP: 5-氟尿嘧啶＋阿霉素＋順鉑FAMTX: 5-氟尿嘧啶＋阿霉素＋甲氨蝶呤；EAP: 依托泊苷 ＋阿霉素+順鉑ELF: 依托泊苷 ＋醛氫葉酸 ＋5-氟尿嘧啶；FUP: 5-

23、氟尿嘧啶＋順鉑ECF: 表柔比星 ＋5-氟尿嘧啶＋順鉑,胃癌化療方案的回顧（2）,1960’s，僅認為5-FU可有效治療胃癌1970/80’s，F(xiàn)AM方案的有效率為30％～50％，與未治療的胃癌患者相比，中位生存期明顯延長（7月 vs 3月）1990’s，F(xiàn)AMTX、FUP、EAP、ELF等化療方案，雖然提高了有效率，但并沒有提高胃癌患者的生存期在90年代中期，ECF方案，有效率達46％，中位生存期8.7個月，是最具希望的化療方

24、案,但與5-FU聯(lián)合鉑類的方案相比，卻也不能提高進展期胃癌患者的生存期,Cervantes A.et al. EJC,2004; 2(7 supple):40-47,胃癌現(xiàn)有的化療方案（1）,聯(lián)合化療方案治療進展期胃癌的隨機試驗結(jié)果,,NA：未提供數(shù)據(jù)，ns：統(tǒng)計學上沒有差異,Cervantes A.et al. EJC,2004; 2(7 supple):40-47,胃癌現(xiàn)有的化療方案（2）,鉑類聯(lián)合化療與非鉑類聯(lián)合化療隨機試驗結(jié)果,

25、Cervantes A.et al. EJC,2004; 2(7 supple):40-47,FAM方案,絲裂霉素、阿霉素、5－氟尿嘧啶80年代治療胃癌的標準化療方案最早報道的部分緩解率為50％。單中心和為數(shù)較少的多中心試驗報道FAM方案治療胃癌的部分緩解率低于18％。,FAMTX方案,5－FU＋阿霉素＋氨甲碟呤隨機研究顯示FAMTX方案具有較好的部分緩解率（41％），優(yōu)于FAM方案（9％），中位生存期分別為42個月、29個月。

26、因此，F(xiàn)AMTX方案成為90年代初治療胃癌的標準方案。,ECF方案,表阿霉素、順鉑、5－FU持續(xù)輸注II期試驗，總緩解率達77％，完全緩解率為12％。ECF與FAMTX對照的III期試驗：　　ECF的緩解率為45％　　FAMTX的緩解率為21％　　　?。≒＝0．0002）ECF取得了較好的中位生存期和總的生存期。這些研究結(jié)果促使研究者們建議ECF方案作為胃癌臨床標準方案。,胃癌ECF方案化療,Webb A, et al.

27、 J Clin Oncol. 1997;15:261-67.,多中心試驗（英國）N＝274,第三代化療藥物胃癌臨床實踐,新一代口服5－FU類似物和前體物　　（如：S－1、卡倍他濱：希羅達）新一代拓樸異構(gòu)酶抑制劑（伊立替康：CPT-11，開普拓）紫杉醇（泰素）紫杉特爾（泰索帝）草酸鉑（奧沙利鉑）,5-Fu類藥物,為晚期胃癌化療的主要藥物近年來，胃癌應(yīng)用5Fu時采用LV/5-Fu和5-Fu CIV者占81%，單獨5-Fu靜脈推

28、注或滴注僅19%。LV輸注于5-Fu前靜脈推注或經(jīng)靜脈2h；劑量為20～500mg/m2，一般標準劑量為200mg/m2 。LV/5-Fu在大腸癌比單用5-Fu增效一倍，有統(tǒng)計學差異。,5-Fu類藥物,LV/5-Fu為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案已成多數(shù)醫(yī)生的選擇。如LV5FU2（5-Fu+LV）、ELF（LV+5-Fu+VP-16）、LFP（LV+5-Fu+CDDP）、HLFP（HCPT+LV+5-Fu+CDDP）等等,順鉑在胃

29、癌化療中的作用,單藥順鉑對初治和復治胃癌具有一定療效，實驗證實的順鉑與5－FU之間的協(xié)同抗瘤作用設(shè)計出的相關(guān)方案有：　　　5－FU＋PDD（FP）　　　5－FU＋CF＋PDD（FLP）　　　PDD＋EADM＋CF＋5－FU（PELF）　　　VP－16＋ADR＋PDD（EAP）　　　VP－16＋5－FU＋CF（ELF）這些方案的非隨機II期臨床試驗有效率為37％－72％，中位緩解期為4－7個月。,鉑類藥物,CDDP在胃癌化

30、療中占重要地位，以FP（5-Fu+CDDP）方案為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是治療晚期胃癌常用的基本方案。第三代鉑類OXA與CDDP無交叉耐藥反應(yīng)，應(yīng)用OXA+LV+5-Fu治療結(jié)直腸癌取得突出療效，應(yīng)用該方案治療胃癌有已顯示一定的療效。,紫杉醇,Ⅱ期研究 紫杉醇與鉑類藥物合用具有協(xié)同作用,已用于一些實體瘤包括胃癌的治療紫杉醇和順鉑或紫杉醇和5-Fu的有效率達到22%-65%,中位生存期10個月(6-14個月)常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，其他還

31、有脫發(fā)、肌肉疼痛、惡心嘔吐、神經(jīng)毒性,多西紫杉醇,Ⅱ期研究瑞士臨床研究組織和米蘭歐洲腫瘤研究所48例進展期胃癌患者中進多西紫杉醇(85mg/m2)+順鉑(75mg/m2)每3周1次,8個療程后,緩解率達到56%,2例完全緩解,中位進展期為6.6個月,中位生存期為9個月最近許多研究都支持這一研究結(jié)果,多西紫杉醇,Ⅱ期研究進展期和轉(zhuǎn)移性胃癌患者多西紫杉醇75mg/m2或100mg/m2,24h靜脈+5-Fu 1800mg/m2

32、,第1,8,15天聯(lián)用LV,28d1個療程,總緩解率為28%,中位生存期7.7個月,多西紫杉醇,Ⅲ期研究 460例伴轉(zhuǎn)移和進展期胃癌患者實驗組多西紫杉醇(75mg/m2)+順鉑(75mg/m2)，靜脈滴注>1h,第1天,5-Fu(750mg/m2),24h持續(xù)靜脈滴注,第1-5天,每3周1次;對照組順鉑(100mg/m2),靜脈滴注,1-3h,第1天,5-Fu(1000mg/m2),24h持續(xù)靜脈滴注,第1-5天

33、,每4周1次,研究V325轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療,Moiseyenko et al, ASCO 2005, Abstract 4002,隨 機 化,,,A：多西紫杉醇 75mg/m2 第1天 順鉑 75mg/m2 第1天 5FU 750mg/m2 靜脈持續(xù)滴注第1-5天,B：順鉑 100mg/m2 第1天 5FU 1,000mg/m2 靜脈持續(xù)滴注第1-5天,研究V325最終結(jié)果,

34、TCF(多西紫杉醇、順鉑、5FU)是用于預后較好的患者的一項新的治療選擇,Moiseyenko et al, ASCO 2005, Abstract 4002,*3－4級毒性包括：81％的非血液學毒性反應(yīng)，75％的血液學毒性反應(yīng)中30％伴有中性粒細胞減少性發(fā)熱,多西紫杉醇,DCF與CF的PR分別為36.0%和20.5%,TTP分別為5.2個月和3.7個月生存時間分別為10.2個月和8.5個月血液系統(tǒng)毒性：DCF是發(fā)熱性的中性粒細胞

35、減少和中性粒細胞減少性感染分別84%和14%,而CF依次為60%和6%;最顯著的差異是腹瀉和胃炎的發(fā)生率,DCF分別占20%和23%,而CF依次為8%和30%。,紫杉醇、多西紫杉醇,以紫杉醇、多西紫杉醇為基礎(chǔ)的兩藥化療方案表現(xiàn)出的良好療效和耐受性為三藥或更多藥聯(lián)合應(yīng)用提供了根據(jù)。多西紫杉醇和伊立替康、多西紫杉醇和吉西他濱、表阿霉素+多西紫杉醇+順鉑(EDP)都有Ⅱ期研究結(jié)果的報告。,伊立替康在胃癌中的作用,單藥治療，客觀緩解率 (O

36、RR)=14%-25%1,2,3,4聯(lián)合化療聯(lián)合5-Fu（彈丸注射），ORR＝22％5,6聯(lián)合5-Fu（持續(xù)靜脈滴注），ORR＝20％-40％7,8聯(lián)合順鉑，ORR＝18％-51％9,10,11,12,13,14,1. Wakui. J Jpn Soc Cancer Ther. 1992. 2. Futatsuki. Jp J Cancer Chemother. 1994. 3. Lin. ASCO 2000, abstract

37、 1130. 4. Köhne.Br J Cancer.2003. 5. Shirao. J Clin Oncol.1997. 6. Ilson. ASCO 1999, abstract 994. 7. Moehler. Anti Cancer Drug.2003. 8. Moehler. ASCO 2004, abstract 4064. 9. Boku, J Clin Oncol.1999. 10. Takiuchi. A

38、SCO 2000, abstract 1074. 11. Sato. Cancer Chemother Pharmacol. 2001. 12. Findlay, ASCO 2001, abstract 655, 13. Blanke. Ann Oncol. 2001. 14. Ajani. Cancer.2002.,FFCD9803三個治療組,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:4319–27.

39、,FFCD9803每個單獨觀察組的緩解率,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:4319–27.,每個候選人群的緩解率，采用WHO標準,FFCD9803無進展生存期,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:4319–27.,FFCD9803總生存期,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:4319–27.,FFCD9803結(jié)論,LV

40、5FU2-伊立替康比LV5FU2-順鉑更安全、有效LV5FU2沒有達到預期的療效將在一個法國戰(zhàn)略性合作組的Ⅲ期臨床研究中評價LV5FU2-伊立替康這一很有前景的聯(lián)合治療方案,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:4319–27.,FOLFIRI 然后 ECC(表柔比星、順鉑、卡培他濱),ECC 然后 FOLFIRI,V306研究設(shè)計,Dank et al, ASCO 2005, Abstrac

41、t 4003.,分層：中心肝轉(zhuǎn)移（有 vs 無）胃切除（有 vs 無）可測量 vs 只可評價體重下降（≤5％ vs ＞5%）,隨 機 化,,,IF組FA:500mg/m25Fu:2000mg/m2 22h靜脈泵入伊立替康：80mg/m2每周重復，連續(xù)6周，間歇7周,CF組5Fu:1000mg/m2 24h靜脈泵入×5天順鉑：100mg/m2 d1每4周重復,V306研究最佳

42、的總體緩解率,Dank et al, ASCO 2005, Abstract 4003.,客觀緩解檢查委員會檢查了所有受試個體的腫瘤緩解評價和進展日期,V306研究有效率概況,Dank et al, ASCO 2005, Abstract 4003.,總緩解期1.45 (0.90-2.35) n=96疾病進展時間（TTP） 1.23 (0.97-1.57) n=333治療失敗時間（TTF）1.43

43、 (1.14-1.78) n=333總生存期（OS） 1.08 (0.86-1.35) n=333,p=0.125p=0.088p=0.018*p=0.530,0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4,Log-rank/Wilcoxon*秩檢驗 P,有利于CF,有利于IF,風險比及95％可信區(qū)間,V3

44、06研究安全性總結(jié),伊立替康/5FU/FA被證實比順鉑/5FU具有更佳的安全性血液學、腎臟和神經(jīng)毒性更低，胃炎發(fā)生更少，但發(fā)生腹瀉得更多因毒性引起的死亡更少因治療相關(guān)的不良反應(yīng)（致死性和非致死性）而退出的患者更少,Dank et al, ASCO 2005, Abstract 4003.,V306研究療效總結(jié),TTP已經(jīng)達到了非劣效性的主要終點：IF顯示出更具優(yōu)勢的趨向TTP是一項測定有效性和安全性的復合指標，它有助于評價受

45、益/風險平衡，IF組的TTP顯著延長,Dank et al, ASCO 2005, Abstract 4003.,奧沙利鉑＋5FU作為一線治療,1. De Vita et al. Br J Cancer 2005;92:1644–49. 2. Al-Batran et al. J Clin Oncol 2004;22:658–63. 3. Al-Batram et al, ASCO 2005, Abstract 4014.,奧沙利鉑＋

46、S1,奧沙利鉑＋伊立替康,培美曲塞＋葉酸,Bajetta et al, Ann Oncol. 2005.,多西紫杉醇＋卡培他濱（TX）,Chun et al, J Clin Oncol2005.,隨訪,挽救治療,前3年:H&P/4-6月,隨后每年一次CBC,PLT,SMA-12影像學或內(nèi)鏡檢查(有臨床指征時)全胃或近端胃切除者監(jiān)測VitB12水平*,,,,,化療：考慮兩線治療方案順鉑/草酸鉑為基礎(chǔ) 或5-FU為基礎(chǔ)

47、 或PTX為基礎(chǔ) 或伊立替康為基礎(chǔ),最佳支持治療（BSC）梗阻：支架，激光，光動力治療，放療營養(yǎng):腸內(nèi)營養(yǎng)疼痛：放療和/或藥物治療 出血：放療或手術(shù)或內(nèi)鏡治療,*監(jiān)測患者VitB12缺乏情況，有指征者予以治療,GAST－4,美國NCCN2005年版胃癌治療指南,,晚期胃癌化療共識,胃癌的化療已經(jīng)取得可觀的成就；與支持治療比較，化療能改善轉(zhuǎn)移性胃癌病人的生存和生活質(zhì)量。隨著大量有效新藥的出現(xiàn)，許多研究者正在進行老藥

48、與新藥比較。許多新藥和新的聯(lián)合化療方案不僅有望姑息癥狀和延長生存，而且有可能成為術(shù)后輔助治療和術(shù)前輔助治療方案。如口服氟嘧啶類藥物、紫杉醇類藥物、CPT-11、奧沙利鉑。許多研究正在進行中，研究結(jié)果將闡明這些藥物在胃癌治療中的作用。通過II期/III期比較試驗，必將確立胃癌最佳治療方案。,胃癌化療今后的趨向,高危分子生物學指標胃癌的分子靶向治療,高危分子生物學指標,胃癌中發(fā)現(xiàn)c-erbB2、Cyclin E過度表達與腫瘤的分期、侵襲

49、力、增殖力有關(guān)， VEGF和EGF、αTGF和EGF受體過度表達與腫瘤的程度有關(guān)聯(lián)，均可能表示腫瘤惡性程度和預后差指標。細胞周期抑制器P16MTSI在彌漫型和腸型胃癌中者顯示低表達，這可能與腫瘤的侵潤深度和潛在的轉(zhuǎn)移可能有關(guān)聯(lián)。腫瘤相關(guān)蛋白酶及其抑制劑在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。uPA和PAI-1值升高提示預后差。二者的水平與胃癌生存有關(guān)。COX回歸分析顯示PAI－1是一個獨立預后因素。另外，uPA又是一個新的治療靶點。許

50、多研究評價了MSI與胃癌臨床結(jié)果的相關(guān)性。MSI與腫瘤內(nèi)的淋巴細胞浸潤有顯著相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)具有MSI傾向的患者具有較好的預后。多位點MSI的腫瘤表現(xiàn)出臨床分期早和較長的生存時間。這些遺傳學改變作為胃癌臨床結(jié)果的預測指標，不僅可以預測預后，而且對設(shè)計治療方案具有個體化指導意義。,葉酸代謝酶基因多態(tài) 與5FU化療療效的關(guān)系,5－FU進入體內(nèi)后，大約85％的藥物被二氫嘧啶脫氫酶（DPD）滅活。其余部分被胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化成FUdR。在胸苷激酶的

51、催化下，F(xiàn)UdR進一步磷酸化為有活性的5—FU代謝物，5－氟－2－脫氧尿苷一磷酸(FdUMP)。在還原型葉酸輔因子即5，10—亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）存在條件下，F(xiàn)dUMP與胸苷酸合成酶（TS）形成一種穩(wěn)定的共價絡(luò)合物。TS能催化dUMP形成dTMP，TS導致dTMP的耗竭，從而干擾DNA的合成和修復。因此在這個過程中，DPD、TS以及MTHFR表達增高將對5－FU的抗瘤活性和毒性具有一定的影響。,TS存在5種多態(tài)性，分別命名

52、為TSER＊2（2R）、TSER＊3（3R）、TSER＊4（4R）、TSER＊5（5R）、TSER＊9（9R）。研究顯示2R、3R是最重要的等位基因型。Pullarkatt等發(fā)現(xiàn)3R／3R純合子個體的TSmRNA水平比2R／2R純合子個體高3．6倍，比2R／3R雜合子個體高1．7倍。在50例結(jié)直腸癌病例中，2R／2R純合子患者的5－FU化療的有效率（50％）明顯高于3R／3R純合子（9％）和2R／3R雜合子（15％）患者。Yoshi

53、nori等對115例術(shù)后口服5－FU化療胃癌病例進行TS基因型分析，發(fā)現(xiàn)3R／3R純合子患者的生存明顯差于2R／2R和2R／3R患者。因此胃腸道病人TS基因型的遺傳多態(tài)性的檢測有可能成為5－FU化療療效的預測指標。,亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）,研究發(fā)現(xiàn)MTHFR具有基因遺傳多態(tài)性，最常見的是677C→T多態(tài)和1298A→C多態(tài)，前者在677位點發(fā)生C→T改變，后者在1298位點發(fā)生A→C改變。MTHFR基因這兩個位點的改變都

54、使其編碼的酶活性顯著降低。從而導致葉酸代謝障礙，使5，10－亞甲基四氫葉酸積聚 ，從而增加5－FU的抗瘤效應(yīng)。,加拿大作者Cohen等發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者MTHFR677C→T變異基因型的比例為61％。研究顯示野生型純合子（C／C）基因型患者經(jīng)5－FU為主方案化療的有效率47％，雜合子（C／T）和變異型純合子（T／T）患者的有效率分別為67％和100％。因此MFHFR基因遺傳多態(tài)性與5－FU化療療效之間具有相關(guān)性。,藥物基因組學（ph

55、armacogenomics）是上世紀90年代末發(fā)展起來的基于功能基因組學（funetional genomics）與分子藥理學的一門新興學科。它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，即：研究基因本身及其突變體對不同個體藥物作用效應(yīng)差異的影響。從基因水平上揭示藥物代謝酶基因型多態(tài)性的遺傳特征，通過鑒別基因序列中的差異，預測胃腸道癌患者對化療療效和毒性的個體差異，提高用藥的安全性和有效性，避免無效治療和不良反應(yīng)，從而

56、降低治療費用和風險。具有較好社會效益和經(jīng)濟效益。,目前臨床學家需要做的工作是設(shè)計完善臨床實驗、實驗數(shù)據(jù)和臨床資料收集保存完整，將來通過回顧性分析即能找出預測抗癌治療結(jié)果的差異，為以藥物反應(yīng)遺傳學為基礎(chǔ)的腫瘤個體化治療成為現(xiàn)實奠定基礎(chǔ)。,已發(fā)表的論文,1.亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與胃癌化療敏感性關(guān)系的研究. 中華流行病學雜志, 25(12):1054-1058, 2004.2.亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態(tài)性與胃癌患者對5

57、-FU化療敏感性的關(guān)系. 癌癥, 24( 8):958-962 , 2004.3.胸苷酸合成酶(TS) 3`-UTR多態(tài)性與晚期胃癌化療敏感性關(guān)系的研究.臨床腫瘤學雜志，2005，10（6）：580-584.4.亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T和A1298C多態(tài)性與消化道癌化療敏感性關(guān)系的研究.臨床腫瘤學雜志，2005，10（6）：601-605.5.Polymorphism in 3’-UTR of TS gene and s

58、ensitivity of stomach cancer to 5Fu-based chemotherapy. J Hum Genet. 2006, 51:155-160.,胃癌的分子靶向治療,EGFR,EGFR——在66％的胃癌中過表達（Roid 2001）吉非替尼（酪氨酸激酶抑制劑）胃癌：緩解率為1％，N＝75（ASCO2003）食管腺/鱗細胞癌：緩解率為10％－12％，N=56（ASCO 2004）Erlotinib（Ta

59、rceva）食管腺/鱗細胞癌：緩解率為16％，N=17（ASCO 2004）胃或胃食管交接部癌：N＝26＋44，緩解率為0＋12％（1例完全緩解）（ASCO2005）,EGFR(續(xù)),西妥昔單抗（C225）單藥的臨床研究尚在進行中（SWOG）+ ECF或+伊立替康的研究尚在進行中（CALBG）+ FOLFIRI的研究尚在進行中(意大利國際臨床組Ⅰ期)Matuzumab+ ECX的Ⅰ期臨床研究尚在進行中 評價24例患

60、者：在400mg 4例部分緩解；在800mg 3例部分緩解；1200mg 實驗正在進行中,其他的靶點,Bortezomib26S-蛋白體抑制劑兩項進行中的臨床研究單藥作為二線治療的Ⅱ期臨床研究+伊立替康每周125mg 的Ⅱ期臨床研究7例初次化療的患者，緩解率28％，中位生存期10.5個月7例既往治療過的患者，緩解率0%，中位生存期9.9個月,1. Shah et al, ASCO GI 2005, 41. 2. Ocean

61、et al, ASCO GI 2005, 31..,VEGFR,VEGFR——當其過表達時，血管生成增加（Yang 2004）Bevacizumab抑制VEGFR在轉(zhuǎn)移性病變中＋順鉑和伊立替康（MSKCC）輔助ECF方案（MAGIC-2實驗）,結(jié)語,應(yīng)用新藥、新方案治療晚期胃癌是目前研究熱點； 新藥與傳統(tǒng)藥物、新藥與新藥的聯(lián)合化療（二藥或三藥之間）有三分之二的患者顯示療效，有望提高晚期胃癌的臨床有效率、延長生存期；在循證醫(yī)學指