晚期胃癌化療的現(xiàn)狀

1、晚期胃癌化療的現(xiàn)狀,江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 馮繼鋒,胃癌的發(fā)病率,胃腺癌是最常見(jiàn)的胃部腫瘤；胃癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)有所下降，但是在中國(guó)仍然較高；近端胃癌發(fā)病有上升趨勢(shì)；其它組織學(xué)類(lèi)型包括淋巴瘤、基質(zhì)腫瘤 和類(lèi)癌等。,胃癌的發(fā)病率,男性多見(jiàn) (2倍)白種人相對(duì)較少 (僅是黑人和拉丁美洲人的1/2)世界各地的發(fā)病率從低于10/10萬(wàn)至接近80/10萬(wàn) 高發(fā)地區(qū)：日本、朝鮮、中國(guó)、智利、哥斯達(dá)黎加以及東歐國(guó)家,主要分類(lèi),

2、Lauren分類(lèi)彌漫型：危險(xiǎn)因素不明，更具侵襲性 腸型：危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素相對(duì)較清楚，常見(jiàn)早期胃癌內(nèi)鏡下切除的可行性包括 I, IIa, IIb, IIc, III,癥狀和體征,腹痛(常見(jiàn))體重減輕(可能是很重要的)出血/貧血(通常不是急性的)吞咽困難(尤其是近端胃癌常見(jiàn))梗阻(疾病進(jìn)展的信號(hào))無(wú)癥狀（典型的是在高危區(qū)進(jìn)行侵入性篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)）,胃癌的評(píng)估,體格檢查鎖骨上淋巴結(jié)、臍周淋巴結(jié)，腹部包塊，直腸指檢計(jì)

3、算機(jī)斷層掃描 (CT)評(píng)估有無(wú)腹水、肝臟轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移超聲內(nèi)鏡檢查決定 T 分期腹腔鏡檢查對(duì)于評(píng)估有無(wú)腹膜轉(zhuǎn)移最為精確，但早期腫瘤不是必要項(xiàng)目,TNM 分期,T:腫瘤浸潤(rùn)胃壁的程度 T1 = 腫瘤浸潤(rùn)粘膜或粘膜下層T2 = 腫瘤浸潤(rùn)到肌層或漿膜下層T2a= 腫瘤浸潤(rùn)到肌層T2b=腫瘤浸潤(rùn)到漿膜下層T3 = 腫瘤穿透漿膜層T4 = 腫瘤侵犯到鄰近組織結(jié)構(gòu),TNM 分期,N: 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目 N0 = 0

4、N1 = 1-6 N2 = 7-15 N3 = >15為了提供準(zhǔn)確的N分期，至少要檢查15個(gè)淋巴結(jié)，當(dāng)然淋巴結(jié)檢查越多，N分期的準(zhǔn)確性越高。,TNM 分期,M：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，不能行根治性切除只要有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或TNM分期為N3者均屬于IV期,腫瘤浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,胃癌患者腫瘤浸潤(rùn)深度與鄰近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系原發(fā)瘤

5、 +淋巴結(jié) pTis 粘膜 <5% pT1 粘膜下 20% pT2

6、 肌層 40% pT3 漿膜下 70% pT4

7、 漿膜 90%,AJCC/UICC 胃癌分期（2002),N 期 T 期 0 1 2 3　　1IAIBII IV　　2a/bIBIIIIIA IV　　3IIIIIAIIIB IV　　4IIIA IV IV IV M1

8、 IV IV IV IV,胃癌的治療,手術(shù)仍然是根治胃癌的最有效方法但大部分患者(60%～70%)在癥狀出現(xiàn)之前就已經(jīng)有了局灶轉(zhuǎn)移或鄰近重要器官的轉(zhuǎn)移,使得手術(shù)切除變得困難局部進(jìn)展與轉(zhuǎn)移性胃癌占整個(gè)胃癌發(fā)病率的60～80%，這部分患者中即使有一部分臨床可行手術(shù)切除，其復(fù)發(fā)率也相當(dāng)高（約70～80%）,胃癌的治療,晚期胃癌患者的中位生存期僅為6～10個(gè)月，Ⅲ期1年生存率不到15%，Ⅳ期長(zhǎng)期生

9、存者罕見(jiàn)。對(duì)這部分胃癌患者，宜采用以全身化療為主的綜合治療。,單藥化療,胃癌是消化道常見(jiàn)癌癥中對(duì)化療相對(duì)敏感的腫瘤，許多抗癌單藥對(duì)胃癌都有一定療效。許多抗癌單藥對(duì)胃癌都有一定療效 ，并廣泛用于胃癌的治療，單藥治療的有效率為15～30%。,單藥化療,抗代謝類(lèi)藥物：5-氟尿嘧啶（5-Fu）包括呋喃氟脲嘧啶 (FT-207)、優(yōu)福定(UFT)、卡莫氟(HCFU)、5’-脫氧氟尿苷(DFUR)絲裂霉素（MMC）蒽環(huán)類(lèi)抗生素如阿霉素（AD

10、R）、表阿霉素（EPI）鉑類(lèi)藥物如順氯氨鉑（DDP）、卡鉑（CBP）鬼臼毒素（VP-16）亞硝脲類(lèi)：雙氯乙基亞硝脲（BCNU）、甲基氯乙環(huán)己亞硝脲（Me-CCNU）氨甲喋呤（MTX）,單藥化療,近年來(lái)，新藥、新方案的不斷涌現(xiàn)已成為胃癌治療的研究熱點(diǎn) 老藥新用新藥研究新方案的應(yīng)用,5-氟尿嘧啶（ 5-Fu）,5-Fu為最廣泛應(yīng)用的抗癌藥物之一，也是胃癌治療中最常用的化療藥物 兩大進(jìn)展 ：甲酰四氫葉酸鈣（Leucovcri

11、n、亞葉酸鈣、 LV和CF）可使5-Fu生化調(diào)節(jié)增效5-Fu持續(xù)靜脈輸注（CIV）可增強(qiáng)其細(xì)胞毒作用,5-氟尿嘧啶（ 5-Fu）,5-Fu為細(xì)胞周期特異性藥物，只作用于細(xì)胞周期Ｓ期(DNA合成期），半衰期僅為 10 ～20 min 。5-Fu CIV可使腫瘤細(xì)胞與5-Fu接觸時(shí)間延長(zhǎng)，明顯增強(qiáng)了對(duì)腫瘤細(xì)胞胸苷酸合成酶（TS）的抑制，阻止DNA合成加強(qiáng)，從而提高了5-Fu的細(xì)胞毒活性。,5-氟尿嘧啶（5-Fu）,LV為非抗癌藥其作用

12、靶點(diǎn)為5-Fu活化產(chǎn)物，在體內(nèi)活化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FdUMP）并抑制TS，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）經(jīng)TS作用生成脫氧腺苷酸（dTMP）,后者為DNA 的主要組成部分，其dTMP被抑制，DNA合成障礙,細(xì)胞繁殖停止。,5-氟尿嘧啶（ 5-Fu）,1991年EORTC（LV5-Fu 2 ) 兩周方案LV 200 mg/m2 IV 2h , 5-Fu 400 mg/m2 IV ,5-Fu 600 mg/m2 D1,2 CIV

13、每?jī)芍苤貜?fù)一次RR率 44% ，而5-Fu IV (21%), CIV (31%),卡培他濱,為新一代氟尿嘧啶口服劑口服后經(jīng)腸黏膜迅速吸收于肝臟被羧基酯酶轉(zhuǎn)化為無(wú)活性中間體氟尿嘧啶脫氧核苷（5’-UFDR）,最后在腫瘤組織中經(jīng)胸苷磷酸化酶催化為5-Fu而起作用。定時(shí)服藥可保持恒定的血藥濃度。與5-Fu CIV作用相似。單藥治療首先在乳腺癌和大腸癌。,卡培他濱,2003年日本JCOGⅡ期CAPE單藥、復(fù)治復(fù)發(fā)晚期胃癌828 m

14、g/m2 PO Bid D1～21每4周重復(fù)，2～3周期RR率19.4%，TTP 2.8個(gè)月，MS 8.3個(gè)月。不良反應(yīng)：惡心、血液毒性、手足綜合癥,S-1（替吉奧）,FT-207新復(fù)方口服制劑S-1的組成主體抗癌藥為FT-207，gimestat (CDHP) otastal potassium (Oxo)FT-207：CDHP ：Oxo＝1：0.4：1 ),S-1（替吉奧）,口服FT-207在肝臟內(nèi)吸收，經(jīng)肝微粒體中

15、P450酶作用生成5-Fu肝內(nèi)的二氫嘧啶脫氫酶（DPD）可使5-Fu降解失活，CDHP抑制DPD酶使5-Fu不被降解，且提高其含量，阻止DNA合成Oxe可使5-Fu減輕對(duì)消化道黏膜的損害,S-1（替吉奧）,2003年日本JCOGⅡ期S-1單藥40～60 mg/d D1～28每42天重復(fù)RR率 37.9%，MS 14.1個(gè)月。RR者的MS中位生存期22.1個(gè)月。不良反應(yīng)輕微，主要為中性粒細(xì)胞減少。,紫杉烷類(lèi)化合物,治療乳腺癌

16、、卵巢癌和非小細(xì)胞癌最有效的藥物之一 近幾年來(lái)用于治療胃癌取得顯著效果 紫杉類(lèi)靶點(diǎn)為微管的微管蛋白，促使微管蛋白構(gòu)成的微管聚合形成無(wú)活性的微管聚合物影響其解聚，阻止細(xì)胞分裂，致使細(xì)胞死亡,紫杉烷類(lèi)化合物,為細(xì)胞周期特異性藥物作用于M期（有絲分裂期），其抗腫瘤譜廣，對(duì)多種腫瘤有效體外試驗(yàn)對(duì)MGC 80-3胃癌細(xì)胞株敏感以紫杉醇（PCT）210mg/m2 或多西紫杉醇（DCT）100mg/m2 單藥治療，RR率為17～24%,喜樹(shù)

17、堿類(lèi)（CPTs）,為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TOPOⅠ）抑制劑兩者形成穩(wěn)定的復(fù)合物CPTs-TOPOⅠ-DNA使DNA單鏈切口不能再結(jié)合且不能復(fù)制，引起細(xì)胞死亡。,喜樹(shù)堿類(lèi)（CPTs）,有伊立替康（CPT-11）羥基喜樹(shù)堿（HCPT）拓?fù)涮婵担═PT）Rubitecan等屬細(xì)胞周期S期特異性藥物，其抗瘤譜廣。,喜樹(shù)堿類(lèi)（CPTs）,CPT-11由國(guó)外研制合成CPT-11是一種半合成的拓樸異構(gòu)酶I抑制劑，對(duì)胃腸道腫瘤和其它一些惡性

18、腫瘤具有良好的抗瘤作用。CPT-11單藥對(duì)初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用。已成為結(jié)直腸癌一線和二線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。,喜樹(shù)堿類(lèi)（CPTs）,1999年日本四個(gè)研究組應(yīng)用CPT-11作為一線和（或）二線單藥治療晚期胃癌有效率為18～43%，中位緩解期為2.3個(gè)月，中位生存期為5.8個(gè)月CPT-11的主要不良反應(yīng)有乏力、惡心嘔吐、遲發(fā)性腹瀉、急性膽堿能綜合癥和中性粒細(xì)胞減少等,草酸鉑（OXA）,OXA的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：以1,2-二氨

19、基環(huán)己烷（DACH）基團(tuán)取代順鉑（CDDP）NH4，DACH-Pt比NH4-Pt抑制DNA作用更強(qiáng)，與DNA結(jié)合的速度快10倍以上，且結(jié)合牢固，有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用。 實(shí)驗(yàn)證明OXA和5-Fu對(duì)胃癌細(xì)胞株有協(xié)同殺傷作用，與CDDP、CBP無(wú)交叉耐藥性。,草酸鉑（OXA）,不良反應(yīng)主要為周?chē)杏X(jué)神經(jīng)障礙——可逆性劑量限制性毒性DLT 800 mg/m2等 血液毒性,培美曲塞（Pemetrexed，Alimta）,一種多靶點(diǎn)的抗葉酸制

20、劑，可抑制多種在葉酸代謝過(guò)程中起重要作用的酶 。包括胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰基轉(zhuǎn)移酶和氨基咪唑羧草酰二胺甲?；D(zhuǎn)移酶。 一項(xiàng)在進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性胃癌中進(jìn)行的Ⅱ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)單藥培美曲塞的有效率達(dá)28%，其副反應(yīng)可耐受，并可用葉酸和維生素B12預(yù)防治療。,聯(lián)合化療,聯(lián)合化療治療胃癌的有效率為30～50%。自上世紀(jì)七十年代以來(lái)，許多聯(lián)合化療方案在臨床被廣泛應(yīng)用。臨床驗(yàn)證顯示FM、FMC、FAM、EAP、ELF、F

21、AMTX、FAP、LF和LFEP等為有效的常用方案,晚期胃癌的化療與最佳支持治療比較的隨機(jī)試驗(yàn),BSC：最佳的支持治療；CTX：化療；ELF：表柔比星、甲酰四氫葉酸、5-氟脲嘧啶；FAMTX：5-氟脲嘧啶、阿霉素、甲氨喋呤；FEMTX： 5-氟脲嘧啶、表阿霉素、甲氨喋呤；NA：無(wú)數(shù)據(jù)；QOL：生活質(zhì)量,胃癌化療方案演變的回顧（1）,胃癌化療方案,,,,,5-FU,開(kāi)普拓、泰索帝、奧沙利鉑、5-FU前體、生物治療藥物,FAM,FAP,FA

22、MTX,EAP,ELF,FUP,ECF, 5-FU+/-LV/P,,Cervantes A.et al. EJC,2004; 2(7 supple):40-47,5-FU: 5-氟尿嘧啶；LV:醛氫葉酸 ；P：順鉑FAM: 5-氟尿嘧啶＋阿霉素＋絲裂霉素；FAP: 5-氟尿嘧啶＋阿霉素＋順鉑FAMTX: 5-氟尿嘧啶＋阿霉素＋甲氨蝶呤；EAP: 依托泊苷 ＋阿霉素+順鉑ELF: 依托泊苷 ＋醛氫葉酸 ＋5-氟尿嘧啶；FUP: 5-

23、氟尿嘧啶＋順鉑ECF: 表柔比星 ＋5-氟尿嘧啶＋順鉑,胃癌化療方案的回顧（2）,1960’s，僅認(rèn)為5-FU可有效治療胃癌1970/80’s，F(xiàn)AM方案的有效率為30％～50％，與未治療的胃癌患者相比，中位生存期明顯延長(zhǎng)（7月 vs 3月）1990’s，F(xiàn)AMTX、FUP、EAP、ELF等化療方案，雖然提高了有效率，但并沒(méi)有提高胃癌患者的生存期在90年代中期，ECF方案，有效率達(dá)46％，中位生存期8.7個(gè)月，是最具希望的化療方

24、案,但與5-FU聯(lián)合鉑類(lèi)的方案相比，卻也不能提高進(jìn)展期胃癌患者的生存期,Cervantes A.et al. EJC,2004; 2(7 supple):40-47,胃癌現(xiàn)有的化療方案（1）,聯(lián)合化療方案治療進(jìn)展期胃癌的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果,,NA：未提供數(shù)據(jù)，ns：統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有差異,Cervantes A.et al. EJC,2004; 2(7 supple):40-47,胃癌現(xiàn)有的化療方案（2）,鉑類(lèi)聯(lián)合化療與非鉑類(lèi)聯(lián)合化療隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果,

25、Cervantes A.et al. EJC,2004; 2(7 supple):40-47,FAM方案,絲裂霉素、阿霉素、5－氟尿嘧啶80年代治療胃癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案最早報(bào)道的部分緩解率為50％。單中心和為數(shù)較少的多中心試驗(yàn)報(bào)道FAM方案治療胃癌的部分緩解率低于18％。,FAMTX方案,5－FU＋阿霉素＋氨甲碟呤隨機(jī)研究顯示FAMTX方案具有較好的部分緩解率（41％），優(yōu)于FAM方案（9％），中位生存期分別為42個(gè)月、29個(gè)月。

26、因此，F(xiàn)AMTX方案成為90年代初治療胃癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。,ECF方案,表阿霉素、順鉑、5－FU持續(xù)輸注II期試驗(yàn)，總緩解率達(dá)77％，完全緩解率為12％。ECF與FAMTX對(duì)照的III期試驗(yàn)：　　ECF的緩解率為45％　　FAMTX的緩解率為21％　　　　（P＝0．0002）ECF取得了較好的中位生存期和總的生存期。這些研究結(jié)果促使研究者們建議ECF方案作為胃癌臨床標(biāo)準(zhǔn)方案。,胃癌ECF方案化療,Webb A, et al.

27、 J Clin Oncol. 1997;15:261-67.,多中心試驗(yàn)（英國(guó)）N＝274,第三代化療藥物胃癌臨床實(shí)踐,新一代口服5－FU類(lèi)似物和前體物　?。ㄈ纾篠－1、卡倍他濱：希羅達(dá)）新一代拓樸異構(gòu)酶抑制劑（伊立替康：CPT-11，開(kāi)普拓）紫杉醇（泰素）紫杉特爾（泰索帝）草酸鉑（奧沙利鉑）,5-Fu類(lèi)藥物,為晚期胃癌化療的主要藥物近年來(lái)，胃癌應(yīng)用5Fu時(shí)采用LV/5-Fu和5-Fu CIV者占81%，單獨(dú)5-Fu靜脈推

28、注或滴注僅19%。LV輸注于5-Fu前靜脈推注或經(jīng)靜脈2h；劑量為20～500mg/m2，一般標(biāo)準(zhǔn)劑量為200mg/m2 。LV/5-Fu在大腸癌比單用5-Fu增效一倍，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,5-Fu類(lèi)藥物,LV/5-Fu為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案已成多數(shù)醫(yī)生的選擇。如LV5FU2（5-Fu+LV）、ELF（LV+5-Fu+VP-16）、LFP（LV+5-Fu+CDDP）、HLFP（HCPT+LV+5-Fu+CDDP）等等,順鉑在胃

29、癌化療中的作用,單藥順鉑對(duì)初治和復(fù)治胃癌具有一定療效，實(shí)驗(yàn)證實(shí)的順鉑與5－FU之間的協(xié)同抗瘤作用設(shè)計(jì)出的相關(guān)方案有：　　　5－FU＋PDD（FP）　　　5－FU＋CF＋PDD（FLP）　　　PDD＋EADM＋CF＋5－FU（PELF）　　　VP－16＋ADR＋PDD（EAP）　　　VP－16＋5－FU＋CF（ELF）這些方案的非隨機(jī)II期臨床試驗(yàn)有效率為37％－72％，中位緩解期為4－7個(gè)月。,鉑類(lèi)藥物,CDDP在胃癌化

30、療中占重要地位，以FP（5-Fu+CDDP）方案為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是治療晚期胃癌常用的基本方案。第三代鉑類(lèi)OXA與CDDP無(wú)交叉耐藥反應(yīng)，應(yīng)用OXA+LV+5-Fu治療結(jié)直腸癌取得突出療效，應(yīng)用該方案治療胃癌有已顯示一定的療效。,紫杉醇,Ⅱ期研究 紫杉醇與鉑類(lèi)藥物合用具有協(xié)同作用,已用于一些實(shí)體瘤包括胃癌的治療紫杉醇和順鉑或紫杉醇和5-Fu的有效率達(dá)到22%-65%,中位生存期10個(gè)月(6-14個(gè)月)常見(jiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制，其他還

31、有脫發(fā)、肌肉疼痛、惡心嘔吐、神經(jīng)毒性,多西紫杉醇,Ⅱ期研究瑞士臨床研究組織和米蘭歐洲腫瘤研究所48例進(jìn)展期胃癌患者中進(jìn)多西紫杉醇(85mg/m2)+順鉑(75mg/m2)每3周1次,8個(gè)療程后,緩解率達(dá)到56%,2例完全緩解,中位進(jìn)展期為6.6個(gè)月,中位生存期為9個(gè)月最近許多研究都支持這一研究結(jié)果,多西紫杉醇,Ⅱ期研究進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性胃癌患者多西紫杉醇75mg/m2或100mg/m2,24h靜脈+5-Fu 1800mg/m2

32、,第1,8,15天聯(lián)用LV,28d1個(gè)療程,總緩解率為28%,中位生存期7.7個(gè)月,多西紫杉醇,Ⅲ期研究 460例伴轉(zhuǎn)移和進(jìn)展期胃癌患者實(shí)驗(yàn)組多西紫杉醇(75mg/m2)+順鉑(75mg/m2)，靜脈滴注>1h,第1天,5-Fu(750mg/m2),24h持續(xù)靜脈滴注,第1-5天,每3周1次;對(duì)照組順鉑(100mg/m2),靜脈滴注,1-3h,第1天,5-Fu(1000mg/m2),24h持續(xù)靜脈滴注,第1-5天

33、,每4周1次,研究V325轉(zhuǎn)移性胃癌一線治療,Moiseyenko et al, ASCO 2005, Abstract 4002,隨 機(jī) 化,,,A：多西紫杉醇 75mg/m2 第1天 順鉑 75mg/m2 第1天 5FU 750mg/m2 靜脈持續(xù)滴注第1-5天,B：順鉑 100mg/m2 第1天 5FU 1,000mg/m2 靜脈持續(xù)滴注第1-5天,研究V325最終結(jié)果,

34、TCF(多西紫杉醇、順鉑、5FU)是用于預(yù)后較好的患者的一項(xiàng)新的治療選擇,Moiseyenko et al, ASCO 2005, Abstract 4002,*3－4級(jí)毒性包括：81％的非血液學(xué)毒性反應(yīng)，75％的血液學(xué)毒性反應(yīng)中30％伴有中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱,多西紫杉醇,DCF與CF的PR分別為36.0%和20.5%,TTP分別為5.2個(gè)月和3.7個(gè)月生存時(shí)間分別為10.2個(gè)月和8.5個(gè)月血液系統(tǒng)毒性：DCF是發(fā)熱性的中性粒細(xì)胞

35、減少和中性粒細(xì)胞減少性感染分別84%和14%,而CF依次為60%和6%;最顯著的差異是腹瀉和胃炎的發(fā)生率,DCF分別占20%和23%,而CF依次為8%和30%。,紫杉醇、多西紫杉醇,以紫杉醇、多西紫杉醇為基礎(chǔ)的兩藥化療方案表現(xiàn)出的良好療效和耐受性為三藥或更多藥聯(lián)合應(yīng)用提供了根據(jù)。多西紫杉醇和伊立替康、多西紫杉醇和吉西他濱、表阿霉素+多西紫杉醇+順鉑(EDP)都有Ⅱ期研究結(jié)果的報(bào)告。,伊立替康在胃癌中的作用,單藥治療，客觀緩解率 (O

36、RR)=14%-25%1,2,3,4聯(lián)合化療聯(lián)合5-Fu（彈丸注射），ORR＝22％5,6聯(lián)合5-Fu（持續(xù)靜脈滴注），ORR＝20％-40％7,8聯(lián)合順鉑，ORR＝18％-51％9,10,11,12,13,14,1. Wakui. J Jpn Soc Cancer Ther. 1992. 2. Futatsuki. Jp J Cancer Chemother. 1994. 3. Lin. ASCO 2000, abstract

37、 1130. 4. Köhne.Br J Cancer.2003. 5. Shirao. J Clin Oncol.1997. 6. Ilson. ASCO 1999, abstract 994. 7. Moehler. Anti Cancer Drug.2003. 8. Moehler. ASCO 2004, abstract 4064. 9. Boku, J Clin Oncol.1999. 10. Takiuchi. A

38、SCO 2000, abstract 1074. 11. Sato. Cancer Chemother Pharmacol. 2001. 12. Findlay, ASCO 2001, abstract 655, 13. Blanke. Ann Oncol. 2001. 14. Ajani. Cancer.2002.,FFCD9803三個(gè)治療組,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:4319–27.

39、,FFCD9803每個(gè)單獨(dú)觀察組的緩解率,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:4319–27.,每個(gè)候選人群的緩解率，采用WHO標(biāo)準(zhǔn),FFCD9803無(wú)進(jìn)展生存期,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:4319–27.,FFCD9803總生存期,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:4319–27.,FFCD9803結(jié)論,LV

40、5FU2-伊立替康比LV5FU2-順鉑更安全、有效LV5FU2沒(méi)有達(dá)到預(yù)期的療效將在一個(gè)法國(guó)戰(zhàn)略性合作組的Ⅲ期臨床研究中評(píng)價(jià)LV5FU2-伊立替康這一很有前景的聯(lián)合治療方案,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:4319–27.,FOLFIRI 然后 ECC(表柔比星、順鉑、卡培他濱),ECC 然后 FOLFIRI,V306研究設(shè)計(jì),Dank et al, ASCO 2005, Abstrac

41、t 4003.,分層：中心肝轉(zhuǎn)移（有 vs 無(wú)）胃切除（有 vs 無(wú)）可測(cè)量 vs 只可評(píng)價(jià)體重下降（≤5％ vs ＞5%）,隨 機(jī) 化,,,IF組FA:500mg/m25Fu:2000mg/m2 22h靜脈泵入伊立替康：80mg/m2每周重復(fù)，連續(xù)6周，間歇7周,CF組5Fu:1000mg/m2 24h靜脈泵入×5天順鉑：100mg/m2 d1每4周重復(fù),V306研究最佳

42、的總體緩解率,Dank et al, ASCO 2005, Abstract 4003.,客觀緩解檢查委員會(huì)檢查了所有受試個(gè)體的腫瘤緩解評(píng)價(jià)和進(jìn)展日期,V306研究有效率概況,Dank et al, ASCO 2005, Abstract 4003.,總緩解期1.45 (0.90-2.35) n=96疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP） 1.23 (0.97-1.57) n=333治療失敗時(shí)間（TTF）1.43

43、 (1.14-1.78) n=333總生存期（OS） 1.08 (0.86-1.35) n=333,p=0.125p=0.088p=0.018*p=0.530,0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4,Log-rank/Wilcoxon*秩檢驗(yàn) P,有利于CF,有利于IF,風(fēng)險(xiǎn)比及95％可信區(qū)間,V3

44、06研究安全性總結(jié),伊立替康/5FU/FA被證實(shí)比順鉑/5FU具有更佳的安全性血液學(xué)、腎臟和神經(jīng)毒性更低，胃炎發(fā)生更少，但發(fā)生腹瀉得更多因毒性引起的死亡更少因治療相關(guān)的不良反應(yīng)（致死性和非致死性）而退出的患者更少,Dank et al, ASCO 2005, Abstract 4003.,V306研究療效總結(jié),TTP已經(jīng)達(dá)到了非劣效性的主要終點(diǎn)：IF顯示出更具優(yōu)勢(shì)的趨向TTP是一項(xiàng)測(cè)定有效性和安全性的復(fù)合指標(biāo)，它有助于評(píng)價(jià)受

45、益/風(fēng)險(xiǎn)平衡，IF組的TTP顯著延長(zhǎng),Dank et al, ASCO 2005, Abstract 4003.,奧沙利鉑＋5FU作為一線治療,1. De Vita et al. Br J Cancer 2005;92:1644–49. 2. Al-Batran et al. J Clin Oncol 2004;22:658–63. 3. Al-Batram et al, ASCO 2005, Abstract 4014.,奧沙利鉑＋

46、S1,奧沙利鉑＋伊立替康,培美曲塞＋葉酸,Bajetta et al, Ann Oncol. 2005.,多西紫杉醇＋卡培他濱（TX）,Chun et al, J Clin Oncol2005.,隨訪,挽救治療,前3年:H&P/4-6月,隨后每年一次CBC,PLT,SMA-12影像學(xué)或內(nèi)鏡檢查(有臨床指征時(shí))全胃或近端胃切除者監(jiān)測(cè)VitB12水平*,,,,,化療：考慮兩線治療方案順鉑/草酸鉑為基礎(chǔ) 或5-FU為基礎(chǔ)

47、 或PTX為基礎(chǔ) 或伊立替康為基礎(chǔ),最佳支持治療（BSC）梗阻：支架，激光，光動(dòng)力治療，放療營(yíng)養(yǎng):腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)疼痛：放療和/或藥物治療 出血：放療或手術(shù)或內(nèi)鏡治療,*監(jiān)測(cè)患者VitB12缺乏情況，有指征者予以治療,GAST－4,美國(guó)NCCN2005年版胃癌治療指南,,晚期胃癌化療共識(shí),胃癌的化療已經(jīng)取得可觀的成就；與支持治療比較，化療能改善轉(zhuǎn)移性胃癌病人的生存和生活質(zhì)量。隨著大量有效新藥的出現(xiàn)，許多研究者正在進(jìn)行老藥

48、與新藥比較。許多新藥和新的聯(lián)合化療方案不僅有望姑息癥狀和延長(zhǎng)生存，而且有可能成為術(shù)后輔助治療和術(shù)前輔助治療方案。如口服氟嘧啶類(lèi)藥物、紫杉醇類(lèi)藥物、CPT-11、奧沙利鉑。許多研究正在進(jìn)行中，研究結(jié)果將闡明這些藥物在胃癌治療中的作用。通過(guò)II期/III期比較試驗(yàn)，必將確立胃癌最佳治療方案。,胃癌化療今后的趨向,高危分子生物學(xué)指標(biāo)胃癌的分子靶向治療,高危分子生物學(xué)指標(biāo),胃癌中發(fā)現(xiàn)c-erbB2、Cyclin E過(guò)度表達(dá)與腫瘤的分期、侵襲

49、力、增殖力有關(guān)， VEGF和EGF、αTGF和EGF受體過(guò)度表達(dá)與腫瘤的程度有關(guān)聯(lián)，均可能表示腫瘤惡性程度和預(yù)后差指標(biāo)。細(xì)胞周期抑制器P16MTSI在彌漫型和腸型胃癌中者顯示低表達(dá)，這可能與腫瘤的侵潤(rùn)深度和潛在的轉(zhuǎn)移可能有關(guān)聯(lián)。腫瘤相關(guān)蛋白酶及其抑制劑在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。uPA和PAI-1值升高提示預(yù)后差。二者的水平與胃癌生存有關(guān)。COX回歸分析顯示PAI－1是一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。另外，uPA又是一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。許

50、多研究評(píng)價(jià)了MSI與胃癌臨床結(jié)果的相關(guān)性。MSI與腫瘤內(nèi)的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)有顯著相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)具有MSI傾向的患者具有較好的預(yù)后。多位點(diǎn)MSI的腫瘤表現(xiàn)出臨床分期早和較長(zhǎng)的生存時(shí)間。這些遺傳學(xué)改變作為胃癌臨床結(jié)果的預(yù)測(cè)指標(biāo)，不僅可以預(yù)測(cè)預(yù)后，而且對(duì)設(shè)計(jì)治療方案具有個(gè)體化指導(dǎo)意義。,葉酸代謝酶基因多態(tài) 與5FU化療療效的關(guān)系,5－FU進(jìn)入體內(nèi)后，大約85％的藥物被二氫嘧啶脫氫酶（DPD）滅活。其余部分被胸苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化成FUdR。在胸苷激酶的

51、催化下，F(xiàn)UdR進(jìn)一步磷酸化為有活性的5—FU代謝物，5－氟－2－脫氧尿苷一磷酸(FdUMP)。在還原型葉酸輔因子即5，10—亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）存在條件下，F(xiàn)dUMP與胸苷酸合成酶（TS）形成一種穩(wěn)定的共價(jià)絡(luò)合物。TS能催化dUMP形成dTMP，TS導(dǎo)致dTMP的耗竭，從而干擾DNA的合成和修復(fù)。因此在這個(gè)過(guò)程中，DPD、TS以及MTHFR表達(dá)增高將對(duì)5－FU的抗瘤活性和毒性具有一定的影響。,TS存在5種多態(tài)性，分別命名

52、為T(mén)SER＊2（2R）、TSER＊3（3R）、TSER＊4（4R）、TSER＊5（5R）、TSER＊9（9R）。研究顯示2R、3R是最重要的等位基因型。Pullarkatt等發(fā)現(xiàn)3R／3R純合子個(gè)體的TSmRNA水平比2R／2R純合子個(gè)體高3．6倍，比2R／3R雜合子個(gè)體高1．7倍。在50例結(jié)直腸癌病例中，2R／2R純合子患者的5－FU化療的有效率（50％）明顯高于3R／3R純合子（9％）和2R／3R雜合子（15％）患者。Yoshi

53、nori等對(duì)115例術(shù)后口服5－FU化療胃癌病例進(jìn)行TS基因型分析，發(fā)現(xiàn)3R／3R純合子患者的生存明顯差于2R／2R和2R／3R患者。因此胃腸道病人TS基因型的遺傳多態(tài)性的檢測(cè)有可能成為5－FU化療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)。,亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）,研究發(fā)現(xiàn)MTHFR具有基因遺傳多態(tài)性，最常見(jiàn)的是677C→T多態(tài)和1298A→C多態(tài)，前者在677位點(diǎn)發(fā)生C→T改變，后者在1298位點(diǎn)發(fā)生A→C改變。MTHFR基因這兩個(gè)位點(diǎn)的改變都

54、使其編碼的酶活性顯著降低。從而導(dǎo)致葉酸代謝障礙，使5，10－亞甲基四氫葉酸積聚 ，從而增加5－FU的抗瘤效應(yīng)。,加拿大作者Cohen等發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者M(jìn)THFR677C→T變異基因型的比例為61％。研究顯示野生型純合子（C／C）基因型患者經(jīng)5－FU為主方案化療的有效率47％，雜合子（C／T）和變異型純合子（T／T）患者的有效率分別為67％和100％。因此MFHFR基因遺傳多態(tài)性與5－FU化療療效之間具有相關(guān)性。,藥物基因組學(xué)（ph

55、armacogenomics）是上世紀(jì)90年代末發(fā)展起來(lái)的基于功能基因組學(xué)（funetional genomics）與分子藥理學(xué)的一門(mén)新興學(xué)科。它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，即：研究基因本身及其突變體對(duì)不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異的影響。從基因水平上揭示藥物代謝酶基因型多態(tài)性的遺傳特征，通過(guò)鑒別基因序列中的差異，預(yù)測(cè)胃腸道癌患者對(duì)化療療效和毒性的個(gè)體差異，提高用藥的安全性和有效性，避免無(wú)效治療和不良反應(yīng)，從而

56、降低治療費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)。具有較好社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。,目前臨床學(xué)家需要做的工作是設(shè)計(jì)完善臨床實(shí)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床資料收集保存完整，將來(lái)通過(guò)回顧性分析即能找出預(yù)測(cè)抗癌治療結(jié)果的差異，為以藥物反應(yīng)遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的腫瘤個(gè)體化治療成為現(xiàn)實(shí)奠定基礎(chǔ)。,已發(fā)表的論文,1.亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與胃癌化療敏感性關(guān)系的研究. 中華流行病學(xué)雜志, 25(12):1054-1058, 2004.2.亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態(tài)性與胃癌患者對(duì)5

57、-FU化療敏感性的關(guān)系. 癌癥, 24( 8):958-962 , 2004.3.胸苷酸合成酶(TS) 3`-UTR多態(tài)性與晚期胃癌化療敏感性關(guān)系的研究.臨床腫瘤學(xué)雜志，2005，10（6）：580-584.4.亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T和A1298C多態(tài)性與消化道癌化療敏感性關(guān)系的研究.臨床腫瘤學(xué)雜志，2005，10（6）：601-605.5.Polymorphism in 3’-UTR of TS gene and s

58、ensitivity of stomach cancer to 5Fu-based chemotherapy. J Hum Genet. 2006, 51:155-160.,胃癌的分子靶向治療,EGFR,EGFR——在66％的胃癌中過(guò)表達(dá)（Roid 2001）吉非替尼（酪氨酸激酶抑制劑）胃癌：緩解率為1％，N＝75（ASCO2003）食管腺/鱗細(xì)胞癌：緩解率為10％－12％，N=56（ASCO 2004）Erlotinib（Ta

59、rceva）食管腺/鱗細(xì)胞癌：緩解率為16％，N=17（ASCO 2004）胃或胃食管交接部癌：N＝26＋44，緩解率為0＋12％（1例完全緩解）（ASCO2005）,EGFR(續(xù)),西妥昔單抗（C225）單藥的臨床研究尚在進(jìn)行中（SWOG）+ ECF或+伊立替康的研究尚在進(jìn)行中（CALBG）+ FOLFIRI的研究尚在進(jìn)行中(意大利國(guó)際臨床組Ⅰ期)Matuzumab+ ECX的Ⅰ期臨床研究尚在進(jìn)行中 評(píng)價(jià)24例患

60、者：在400mg 4例部分緩解；在800mg 3例部分緩解；1200mg 實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中,其他的靶點(diǎn),Bortezomib26S-蛋白體抑制劑兩項(xiàng)進(jìn)行中的臨床研究單藥作為二線治療的Ⅱ期臨床研究+伊立替康每周125mg 的Ⅱ期臨床研究7例初次化療的患者，緩解率28％，中位生存期10.5個(gè)月7例既往治療過(guò)的患者，緩解率0%，中位生存期9.9個(gè)月,1. Shah et al, ASCO GI 2005, 41. 2. Ocean

61、et al, ASCO GI 2005, 31..,VEGFR,VEGFR——當(dāng)其過(guò)表達(dá)時(shí)，血管生成增加（Yang 2004）Bevacizumab抑制VEGFR在轉(zhuǎn)移性病變中＋順鉑和伊立替康（MSKCC）輔助ECF方案（MAGIC-2實(shí)驗(yàn)）,結(jié)語(yǔ),應(yīng)用新藥、新方案治療晚期胃癌是目前研究熱點(diǎn)； 新藥與傳統(tǒng)藥物、新藥與新藥的聯(lián)合化療（二藥或三藥之間）有三分之二的患者顯示療效，有望提高晚期胃癌的臨床有效率、延長(zhǎng)生存期；在循證醫(yī)學(xué)指