晚期胃癌術(shù)后放化療楊林

1、診治現(xiàn)狀,一高三低發(fā)病率高早期診斷率低（10%以下）手術(shù)切除率低（40～70%）五年生存率低（30～40%）,胃癌現(xiàn)狀(1),胃癌是世界范圍第2常見腫瘤，日本第1高發(fā)，其次哥斯達(dá)黎加、秘魯、巴西、中國、韓國、臺灣。2006年美國新診斷上消化道癌3.683萬例，胃癌 2.228萬例，死亡 1.143萬例。大部分患者確診時為局部晚期，術(shù)后復(fù)發(fā)率40%-65%；在日本，D2手術(shù)切除為標(biāo)準(zhǔn)治療，5年生存率>50%，手

2、術(shù)死亡率<2%；美國 MSKCC 報告— 199例局部復(fù)發(fā): 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 48%，吻合口復(fù)發(fā)32%，胃床復(fù)發(fā)20%； 188例遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移：肝轉(zhuǎn)移37%，肺轉(zhuǎn)移16%，骨轉(zhuǎn)移16%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 14%，腦轉(zhuǎn)移6%。 (2007 ASCO GI 腫瘤會議),胃癌現(xiàn)狀(2),近年來，北美報告胃癌的發(fā)病部位上移,位于食管-胃連接處的腺癌明顯增多； 日本分析過去15年171.7

3、萬例胃癌部位的變化： 胃上1/3腫瘤明顯增加特別是老年男性；男女兩性均可見胃中1/3腫瘤增加；所有年齡組患者胃下1/3腫瘤減少； 國內(nèi)（北京）分析24年來近10萬人次胃鏡檢查的結(jié)果，胃癌的檢出率1.02%~2.36%，平均為1.64%，24年來檢出率無明顯變化。,胃癌現(xiàn)狀(3),北美SWOG的 INT0116 試驗證明胃癌術(shù)后輔助LV/5-FU聯(lián)合放療有存活益處，從而使之成為美國NCCN推薦可切除胃癌術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)治

4、療之一；英國MAGIC研究提示術(shù)前術(shù)后輔助ECF方案化療可提高胃癌病人存活率，也被推薦為標(biāo)準(zhǔn)治療；,有研究表明胃癌根治術(shù)后，40%~65%患者出現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)部位包括瘤床、吻合口和局部淋巴結(jié)區(qū)域 International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 2002,胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)與存活(亞洲),早期胃癌復(fù)發(fā)率1.5%-13.7%，血源性播散

5、 多見，LNM其次，腹膜種植性轉(zhuǎn)移較少；進(jìn)展期胃癌復(fù)發(fā)率 50%-70%，腹膜種植性 轉(zhuǎn)移多見，LNM其次，血源性播散較少。進(jìn)展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后中位生存期： 腹膜復(fù)發(fā) 24.7月 殘胃復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 34.8月 肝臟等血行播散 16.8月 其他部位轉(zhuǎn)移 26月。,7,Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg,

6、0;2014 Oct;219(4):664-75,美國多中心回顧性分析,,復(fù)發(fā)模式及比例,8,Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg, 2014 Oct;219(4):664-75,,17.3%,13.8%,11.3%,,Gaya Spolverato, et al, J Am Coll Surg, 2014 Oct;219(4):664-75,復(fù)發(fā)時間與生存分析,中位復(fù)發(fā)時間2

7、7.7 月,5y OS局部區(qū)域：14.7%腹膜種植：9.9%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：4.7%,,10,,D1/D2根治術(shù)+放療的復(fù)發(fā)模式,20-40%,,<10%,LRR,10-20%,,D1,D1+RT/D2,D2+RT,提高胃癌治療水平的途徑,外科技術(shù)的進(jìn)步人群普查流行病學(xué)資料預(yù)防教育,改進(jìn)現(xiàn)有治療新藥研究與開發(fā)了解腫瘤細(xì)胞生物學(xué)行為癌細(xì)胞基因研究方面的進(jìn)展,2004 年美國臨床腫瘤年會將進(jìn)展期胃癌術(shù)后輔助放、化療作為胃癌

8、術(shù)后治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”,INT-0116: 隨機(jī)分組,,,單純手術(shù),手術(shù)+化放療,隨機(jī)分組,胃癌根治術(shù)后同步化放療(RCT),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,INT-0116: 總生存率,胃癌根治術(shù)后同步化放療(RCT),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,INT-0116: 無復(fù)發(fā)生存率,胃癌根治術(shù)后同步化放療(RCT),Macdona

9、ld JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,16,,INT-0116 556例 IB-IV期MO胃癌賁門癌 90%<D2根治性切除術(shù),韓國回顧性多中心研究 990例 II-IV期M0胃癌 D2根治性切除術(shù),ARTIST研究 458例 D2根治性切除術(shù),,,,,,2014,,ARTIST研究更新 腸型，LN（+）,胃癌術(shù)后放療適應(yīng)癥,,胃癌術(shù)后放療的循證,INT-0116

10、 556例 IB-IV期MO胃癌賁門腺癌 R0切除術(shù) D0: 54% D1: 36% D2: 10%,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,,胃癌術(shù)后放療的循證,INT-0116 556例 IB-IV期MO胃癌賁門腺癌 R0切除術(shù),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,,胃癌術(shù)后放療的循證,

11、INT-0116 病例資料(1991-1998),,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,,INT-0116 無復(fù)發(fā)生存,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌術(shù)后放療的循證,D0: 54%D1: 36%D2: 10%,,INT-0116 總生存,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌術(shù)后

12、放療的循證,D0: 54%D1: 36%D2: 10%,,INT-0116 失敗模式,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌術(shù)后放療的循證,D0: 54%D1: 36%D2: 10%,,INT-0116 術(shù)后同步放化療提高生存率 推薦為T3、4/N+胃癌/賁門癌術(shù)后輔助治療,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,胃癌術(shù)后

13、放療的循證,D0: 54%D1: 36%D2: 10%,2006年07至2009年01月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的胃癌術(shù)后患者資料，按照患者接受的治療措施分為術(shù)后同步放化療組（33例）和單純化療組（33例）。,,66例進(jìn)展期胃癌術(shù)后患者分組資料比較(例) 內(nèi)容 單純化療組 同步放化療組 ?2 P值 N

14、33 33性別 男 26 20 2.58 0.108 女 7 13部位 近1/3端 20 18 0.25 0

15、.618 遠(yuǎn)2/3端 13 15分期 II 9 9 2.12 0.347 IIIA 16 11 IIIB 8 13手術(shù)方式

16、 D1術(shù)式 12 9 0.629 0.428 D2術(shù)式 21 24病理類型 中分化及低分化腺癌 22 28 2.97 0.085 粘液腺癌及印戒細(xì)胞癌 11

17、 5,,,研究對象與方法,同步放化療組,術(shù)后2周FOLFOX4方案奧沙利鉑85mg/m2d1+亞葉酸鈣200mg/m2d1d2+氟尿嘧啶400mg/m2d1d2+氟尿嘧啶600 mg/m2持續(xù)泵入22小時d1d2,,,休息2周,同步放化療放療第1天開始行FOLFOX4方案同步化療每3~4周重復(fù),,FOLFOX4方案化療2~3個周期,結(jié)束后,注意：放化療期間預(yù)防性應(yīng)用止吐、抑酸藥物、胃粘膜保護(hù)劑及營養(yǎng)支持治療。,研究對象與方

18、法,單純化療組,術(shù)后2周FOLFOX4方案奧沙利鉑85mg/m2d1+亞葉酸鈣200mg/m2d1d2+氟尿嘧啶400mg/m2d1d2+氟尿嘧啶600 mg/m2持續(xù)泵入22小時d1d2。每三周一次，共6—8個周期。,注意：化療期間預(yù)防性應(yīng)用止吐、抑酸藥物、胃粘膜保護(hù)劑等治療。,研究對象與方法,靶區(qū)與劑量,靶區(qū),劑量,CTV主要包括瘤床(根據(jù)術(shù)前上消化道造影、CT、術(shù)中銀夾確定)、吻合口、部分殘胃、區(qū)域淋巴結(jié)等。PTV在CTV

19、的基礎(chǔ)上外放0.5~1cm。,95%PTV劑量為DT45~50.4GY，常規(guī)分割，1.8Gy一次，每周5次。危及器官限制劑量：脊髓<45 Gy、2/3單腎<20 Gy、60%肝臟<30 Gy、心臟V30≤40%、盡量減少小腸的照射劑量。,放療靶區(qū),部分殘余的胃瘤床（治療前腫瘤所在的范圍）區(qū)域淋巴結(jié),胃癌術(shù)后放射治療靶區(qū)－殘胃,,平衡殘胃復(fù)發(fā)風(fēng)險和正常組織放射治療并發(fā)癥（一側(cè)腎2/3必須在照射野外）,N+:需照射殘

20、胃T3/T4N0：病理證實切緣＜5cm，需照射殘胃,,,,中1/3胃： 殘胃＋相鄰胰體,下1/3胃： 殘胃＋胰頭＋胰體＋十二指腸第1、2部,上1/3胃： 左半橫膈,胃癌術(shù)后放射治療靶區(qū)－瘤床,隨訪 患者術(shù)后2年內(nèi)每3個月返院隨訪1次，后每6個月1次。如未按時返院隨訪則采用電話，信件方式隨訪。隨訪至2014年1月31日，隨訪時間8個月~86個月(中位隨訪月數(shù)47個

21、月)。 共有4例失訪，單純化療組和同步放化療組各2例，隨訪率為93.9%。,,同步放化療組和單純化療組總生存時間的Kaplan-Meier法生存曲線,同步放化療組1、3、5年生存率分別為97%、87.9%、48.5%，單純化療組分別為90.9%、60.6%和33.3%，?2=5.92，P=0.015，差異有統(tǒng)計學(xué)意義,OS,,同步放化療組1、3、5年無瘤生存率分別為78.8%、66.7%、48.5%，單純化療組分別為69.7%、4

22、5.5%、33.3%，?2=7.41，P=0.006，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。,PFS,DFS,結(jié) 果,COX模型分析 因 素 回歸系數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)誤 風(fēng)險度（95%CI) P值 治療方法 -1.321 0.160 1.781（1.483~2.102） <0.001 部 位 0.597

23、 0.097 0.543（0.231~0.858） 0.012 分 期 0.401 0.105 1.407（1.236~1.764） 0.004,,,,選擇年齡、性別、部位、分期、手術(shù)方式、治療方法指標(biāo)進(jìn)行COX模型分析，發(fā)現(xiàn)治療方法、腫瘤部位、腫瘤分期對生存時間有顯著影響。,胃癌的放療：以同步放化療為主,放療同時加用化療可起到放療增敏和協(xié)同殺傷作用

24、術(shù)前、術(shù)后或姑息性放療是胃癌治療的一部分術(shù)前放療可改善局控率和生存率術(shù)后放療降低局部復(fù)發(fā)率對于局部無法切除的胃癌，放療聯(lián)合5-FU可提高生存率,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013,適用對象,第一診斷為胃癌，符合以下情形：1. 無法切除的局部晚期胃癌；2. 手術(shù)困難的局部晚期胃癌推薦術(shù)前放化療；3. D1術(shù)后或局部復(fù)發(fā)高

25、?；颊?應(yīng)推薦術(shù)后放化療；4. 或符合姑息性放療指征，無放療禁忌。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013.,NCCN指南建議：,建議采用CT模擬定位及三維適形放療；使用固定裝置部分患者適用IMRT推薦劑量：45－50.4 Gy，每日分割劑量為1.8 Gy照射范圍及對重要臟器的保護(hù)聯(lián)合化放療（術(shù)前/術(shù)后聯(lián)合化放療）：宜采用以5

26、-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他濱為基礎(chǔ)方案的同步化放療SiewertⅠ型和Ⅱ型腫瘤應(yīng)該與食管癌放療指南相對照使用，SiewertⅢ型則需要根據(jù)臨床不同情況，考慮對照食管癌或者胃癌放療指南?？筛鶕?jù)腫瘤負(fù)荷的位置做相應(yīng)更改。,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gastric cancer v2; 2013,胃癌術(shù)后輔助治療建議,,切緣陰性,低復(fù)發(fā)（局限于胃壁，淋巴結(jié)陰性）,觀察

27、,高復(fù)發(fā)（穿透胃壁，淋巴結(jié)陽性）,術(shù)后放化療預(yù)防復(fù)發(fā),切緣殘留,放療加化療(ⅠⅡ期試驗),不可切除,術(shù)前新輔助治療（放療＋化療）,切除術(shù)/IORT,術(shù)后姑息性化療,,,,,,,,,,,,,,,入選標(biāo)準(zhǔn):,ResectedStage IB-IV M0,,Gastric or gastroesophageal adenocarcinoma,,,,,5FU/LV,,OBSERVATION,5FU/LV,RADIATION,,,,

28、,5FU/LV,,,,,4,500 cGy/28d,5FU/LV x 2,胃癌術(shù)后輔助放化療SWOG9008 （INT-0116研究）,281例,275例,大部分腫瘤位于胃遠(yuǎn)端20%為賁門癌69%為T3~4 期85%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,D0: 54%D1: 36%D2: 10%,主要研究終點: OS, RFS次要研究終點: 安全性,Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,

29、5FU/LV,INT-0116: 病人特點,胃癌根治術(shù)后同步化放療(RCT),Macdonald JS, et al. NEJM, 345:725, 2001,INT-0116: 部位,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,INT-0116研究：術(shù)后同步放化療提高OS與RFS,復(fù)發(fā)部位,總生存率,無復(fù)發(fā)生存率,15年長期隨訪，OS、RFS仍然獲益明顯,Stephen RS et al, J Clin On

30、col ,2012,30:2327-2333.,INT0116試驗毒性反應(yīng),,D2根治術(shù)后是否還需要做輔助性同步化放療？,,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,病理證實胃癌D2根治術(shù)，R0切除病理T2b-4N+M0>16歲, ECOG 0-1耐受化療和放療,入組條件,D1根治術(shù)R1切除IA-IB(T2aN0)M1或遠(yuǎn)轉(zhuǎn),排除條件,,D2 resected

31、GCN = 458,6周期XP化療Xeloda 1000 mg/m2 bid d1–14Cisplatin 60 mg/m2 day 1 q3w,Xeloda 1625 mg/m2/day + RT 45 Gyfor 5 weeks,XP 2 cycles,XP 2 cycles,,,RANDO MISATION,主要觀察目標(biāo): 3-年DFS次要：OS, 安全性,Lee et al. JCO, 30

32、:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,計劃227例事件發(fā)生，實際發(fā)生127例,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,

33、胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,全組病人,淋巴結(jié)陽性組,3年DFS 78.2%,3年DFS 74.2%,3年DFS 77.5%,3年DFS 72.3%,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,亞組分析結(jié)果,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,失敗部位,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放

34、化療: ARTIST,耐受性,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,胃癌D2術(shù)后放化療: ARTIST,毒副作用,術(shù)后輔助治療XP 可耐受 XP＋放療未明顯增加毒性反應(yīng) 大部份患者完成術(shù)后輔助治療 化放療未顯著改善DFS 化放療可能改善III-IV期或淋巴結(jié)陽性DFS 有待長期隨訪結(jié)果，觀察OS,ARTIST: 初步結(jié)論,Lee et al. JCO, 30:268, 2012,IB-II期占60%, 這組

35、病人D2術(shù)生存率較高, 為低危病人, 術(shù)后放化療獲益小。 檢出淋巴結(jié)數(shù)高達(dá)40個，可能低估了普通人群局部區(qū)域復(fù)發(fā)風(fēng)險。 隨診時間短，事件少。,ARTIST: 值得探討的問題,結(jié)論,CRT 對于提高D2根治切除術(shù)后胃癌患者無統(tǒng)計學(xué)差異在XP方案輔助化療基礎(chǔ)上加放療并不明顯增加毒性研究人員計劃隨后進(jìn)行III期試驗ARTIST II，比較D2淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性疾病患者中化療vs.放化療的療效,ARTIST II: 可切除胃癌

36、淋巴結(jié)陽性患者D2術(shù)后輔助化療與同步放化療的III期研究,NCT01761461,S-1 40-60mg d1-28 q6w * 8療程,D2 根治胃及GEJ癌stage II, III (AJCC 2010) with any Nn=1000,主要終點: 3年無病生存率2013-2016,,隨 機(jī)化,S-1 40-60mg d1-28 q6w1 療程,S-1 40mg d1-14 d22-35 + 放療 45