胃癌化療的優(yōu)化和個(gè)體化選擇

1、胃癌化療的優(yōu)化和個(gè)體化選擇,福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 林 小 燕,胃癌：流行病學(xué),在全球范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率占所有惡性腫瘤的第二位，死亡率位列癌癥死亡第四位我國發(fā)病率、死亡率居首位發(fā)達(dá)國家及國內(nèi)大城市的發(fā)病率持平或逐漸降低 胃食管結(jié)合部腺癌(賁門癌)的發(fā)病率正呈現(xiàn)上升的趨勢,胃癌患者預(yù)后—5年生存率,,Cancer 2000,88:921-32,檢測>15個(gè)淋巴結(jié),進(jìn)展期胃癌需全身治療,,21世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的趨勢,循證

2、醫(yī)學(xué)診療規(guī)范化診療個(gè)體化,胃癌化療的目標(biāo),新輔助化療降低腫瘤分期，提高R0切除率 輔助化療降低復(fù)發(fā)率，提高生存率 晚期姑息化療緩解癥狀，提高生存質(zhì)量,胃癌化療面臨的困惑,如何來評價(jià)目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)？ 如何來平衡化療的“利”和“弊”？ – 療效 vs 毒性 如何來制定化療方案？ –藥物的選擇 –單藥 vs 聯(lián)合（兩藥或三藥） - 療程 是否有生物標(biāo)志物可以預(yù)測療效？,新輔助化療/圍手術(shù)期

3、化療 局部進(jìn)展期胃癌治療新模式!,新輔助化療的適應(yīng)征,新輔助化療的目標(biāo)：實(shí)現(xiàn)腫瘤降期；提高手術(shù)切除率減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移延長患者生存期盡量減少對患者身體狀況和臟器功能的影響以減少圍手術(shù)期并發(fā)癥 新輔助化療適用于：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胃癌（2A）,新輔助化療藥物及方案的選擇,來源于晚期胃癌化療：非單藥！高效、低毒：降期、安全手術(shù)根治性切除率高循證醫(yī)學(xué)證據(jù)個(gè)體化,Magic Study: 圍手

4、術(shù)期 ECF化療,RANDOMIZE,ECF X3,,,,N = 250,N = 253,可切除的遠(yuǎn)端食道和胃腺癌,ECF X3,手術(shù),,手術(shù),入組時(shí)間: 1994·7-2002·4,Cunningham et al NEJM 2006,MAGIC: 術(shù)前ECF化療是否提高切除率?,70% (166/240),166,240,14 天,單純手術(shù)N = 253,0.03,P,79% (169/219)

5、,R0 切除率,169,R0 切除,219,接受手術(shù)患者,99 天,中位術(shù)前治療時(shí)間,術(shù)前 ECFN = 250,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,MAGIC: 無進(jìn)展生存時(shí)間*,Logrank p-value = 0.0001Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81),Patients at risk,CSC,S,250,159,99,68,46,32,23,253,124,5

6、7,42,28,15,8,,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

7、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S,,,,,,,Progression-free Survival rate,*包括疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展、和任何原因?qū)е碌乃劳?/p>

8、,,MAGIC: 總體生存期,Patients at risk,Logrank p-value = 0.009Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),CSC,S,250,168,111,79,52,38,27,253,155,80,50,31,18,9,,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,Months

9、 from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,149,2

11、50,170,253,Events,Total,CSC,S,,,Survival rate,,可切除的胃和低位食道癌的圍手術(shù)期化療:明顯提高無進(jìn)展生存時(shí)間明顯延長總體生存期,MAGIC: 結(jié)論,Cunningham et al NEJM 2006,可切除胃癌圍手術(shù)期化療patient data-based metaanalysis:CT+S vs S,從12隨機(jī)試驗(yàn)，2284患者中篩選出2102患者，涉及9個(gè)試驗(yàn)，中位隨訪時(shí)間5

12、.3年CT+S vs S HR 0.87 P=0.003轉(zhuǎn)化為5年絕對生存率提高4%R0切除率67% vs 62% P=0.03,P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512,新輔助化療評價(jià)及手術(shù)時(shí)機(jī),首方案無效的患者不在手術(shù)前再選擇二線化療新輔助化療盡量及時(shí)評價(jià)，最好不超過6周新輔助化療有效患者應(yīng)根據(jù)分期和患者對治療的反應(yīng)程度，決定手術(shù)時(shí)機(jī)。如達(dá)到目的，盡早手術(shù)，如患者一般狀況允許，化療停止

13、三周左右手術(shù)為佳.,新輔助化療推薦方案及療程,應(yīng)遵循高效低毒的原則，選擇聯(lián)合化療方案，盡量避免選擇單藥；可考慮的化療方案有：ECF（推薦分級為1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑（推薦分級為2），聯(lián)合紫杉烷類（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等術(shù)前化療周期數(shù)為2-3周期（2B）新輔助化療多結(jié)合術(shù)后輔助化療同時(shí)進(jìn)行,術(shù)后輔助化療,輔助化療循證醫(yī)學(xué),胃癌術(shù)后輔助

14、化療的爭議已久從歐美到亞洲國家進(jìn)行了許多相關(guān)研究（隨機(jī)對照研究和薈萃分析）早年研究對輔助化療多趨向于否定， 近年來的研究中，療效漸趨向于肯定,病例: 23 trials， 4919 pts方法: 術(shù)后輔助化療組: 2441 術(shù)后觀察組 (單純手術(shù)): 2478

15、 分析結(jié)果: 3年總生存率: 化療組60.6%,單純手術(shù)組 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.80–0.90 ) DFS: 化療

16、組更優(yōu) (RR: 0.88, 95%CI: 0.77–0.99) 復(fù)發(fā)率: 化療組復(fù)發(fā)率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86) 3~4級毒副反應(yīng) (骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)): 化療組更多 其中有10個(gè)試驗(yàn)出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡，共15

17、人，發(fā)生率1.58% 結(jié)論: 胃癌根治術(shù)后進(jìn)行輔助化療 能提高生存率和無病生存期，減少復(fù)發(fā)率,08年最新輔助化療Meta分析,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,--European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002,S-1 在Ⅱ/Ⅲ期胃癌的輔助治療（ACTS-GC）,隨機(jī)化,,,S-1 8

18、0 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 year,observation,1,059 名II/III期患者 胃癌術(shù)后,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,S-1 在胃癌的輔助治療,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,,,,,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstr

19、act 6.,術(shù)后輔助放化療 INT-0116研究設(shè)計(jì),大部分腫瘤位于胃遠(yuǎn)端:20%為賁門癌; 69%為T3~4 期; 85%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；D0和D1占90%,隨機(jī),總生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,無復(fù)發(fā)生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,INT 0116復(fù)發(fā)情況,復(fù)發(fā)部位,,INT0116與ACTS-GC

20、試驗(yàn)結(jié)果對比,韓國 III期試驗(yàn) (ARTIST): 可切除胃癌術(shù)后輔助XP與XP + 放療的III 期試驗(yàn): 安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP:希羅達(dá) 2000 mg/m2/day d1-14順鉑 60 mg/m2 d1 q3w最多 6 療程,D2 根治胃癌,主要終點(diǎn): 3年無病生存率次要終點(diǎn): 總生存, 毒性, 生物標(biāo)記分析458 例患者隨機(jī)化,,隨 機(jī)化,XP:2

21、療程,希羅達(dá) 1625 mg/m2/day + 放療 45 Gy5周,XP:2 療程,韓國 III期試驗(yàn) (ARTIST): 3/4 度血液學(xué)不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,韓國 III期試驗(yàn) (ARTIST): 3/4 度臨床不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,韓國 III期試驗(yàn) (ARTIST): 結(jié)論,胃癌術(shù)后XP化療可以耐受；在XP方案輔助化療基礎(chǔ)上加放療并不明顯

22、增加毒性；大部分患者完成了計(jì)劃的術(shù)后治療；無病生存結(jié)果將在 2011年公布；,Lee, et al. ASCO GI 2009,術(shù)后輔助化療,目前術(shù)后輔助化療尚未達(dá)成共識適用人群：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神經(jīng)受侵）國內(nèi)推薦方案：ECF（ECX/EOX/EOF？)氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶類藥

23、物包括卡培他濱、S1聯(lián)合紫杉烷類（?）卡培他濱、S1單藥,術(shù)后輔助化療基本原則,術(shù)后輔助化療開始時(shí)間：術(shù)后各臟器功能基本恢復(fù)正常，應(yīng)盡早進(jìn)行，最好在術(shù)后4周左右開始，不宜超過8-12周如超過3月再進(jìn)行輔助化療可能難以帶來生存益處手術(shù)分期越晚、淋巴結(jié)清掃越不徹底、高危因素越多，術(shù)后輔助化療的力度就應(yīng)該越強(qiáng)。還需結(jié)合患者術(shù)后體力恢復(fù)情況、年齡和伴隨基礎(chǔ)疾病來進(jìn)行選擇。如分期較早、高齡、體質(zhì)差、營養(yǎng)攝入不足而又具有輔助化療適應(yīng)征者

24、，推薦采用口服氟尿嘧啶類單藥如卡培他濱化療。,胃癌術(shù)后輔助化療的療程,尚無一致結(jié)論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年由于沒有進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，部分專家建議沿用結(jié)腸癌的經(jīng)驗(yàn) ? 以6月為合適? ? 最長不超過12月？,術(shù)后放化療,術(shù)后放化療目的：減少局部復(fù)發(fā)D0或D1切除術(shù)后患者，放化療有助于改善生存期。D2根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)并非是主要的遠(yuǎn)期生存影響因素，術(shù)后放化療是否會(huì)改善D2根治術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存有待探討,晚

25、期胃癌的姑息化療,晚期胃癌的姑息化療,治療的目的：緩解癥狀，改善QOL，延長OS適應(yīng)證：可能從全身化療中受益者基本條件： ? KPS評分≥60 ? 預(yù)期壽命≥2個(gè)月 ? 重要臟器功能、血液生化學(xué)檢查基本正常禁忌證： ? 伴有任何不可控制的內(nèi)科疾病或嚴(yán)重感染需要治療者； ? 伴有完全或不全腸梗阻、消化道活動(dòng)性出血、穿孔等； ? 生化、血液學(xué)檢查存在禁忌癥者,進(jìn)展期胃癌三聯(lián)方案,之前，

26、ECF是治療進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方案,REAL-2: 試驗(yàn)設(shè)計(jì),未經(jīng)治療的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002),Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine

27、(EOX),,,,,,隨機(jī)化,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2: 療效（Efficacy）,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,,REAL-2: 總生存*,卡培他濱 非劣效于靜脈 5-FU,奧沙利鉑非劣效于順鉑,Capecitabine (n=480)5-FU (n=484),,,,10.9,9.6,12,Estimated probability,24,3

28、6,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HR=0.86 (95% CI: 0.80–0.99),*Per protocol population,,,Months,,,,24,48,72,,12,,36,,,,10.4,10.0,,,,,,HR=0.92 (95% CI: 0.8–1.1),60,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,,,,,,,Oxaliplatin(

29、n=474)Cisplatin(n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,,REAL-2: 生存獲益* – ECF vs EOX,*ITT population,12,Months,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,HR=0.80 (95% CI: 0.66–0.97)Log-rank p=0.02,,,,,

30、,,,,,,,,11.2,9.9,,,,,,,,,,,Estimated probability,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL 2: 安全性,綜合各項(xiàng)安全指標(biāo)，EOX相對最好,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2結(jié)論,奧沙利鉑可以替代順鉑卡培他濱可替代5-FUEOX較ECF提高生存EOX 是治療進(jìn)展期胃癌的新標(biāo)準(zhǔn),Cunningham et al

31、. NEJM 2008,三藥和兩藥方案的直接比較V-325 III 期試驗(yàn): DCF vs FP,首要目的: DCF 的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）優(yōu)于 FP 結(jié)果 (DCF vs FP)TTP: 5.6 vs 3.7 months; HR=1.47; p<0.001總生存: 9.2 vs 8.6 month; HR=1.29; p=0.02但是…¾級不良事件全部: 69% vs 59%中性粒細(xì)胞減少: 8

32、2% vs 57%復(fù)雜的中性粒細(xì)胞減少: 29% vs 12%,多西紫杉醇l + 順鉑 + infused 5-FU (DCF),順鉑 + infused 5-FU (FP),Van Cutsem et al. JCO 2006,R,,,,未經(jīng)治療的進(jìn)展期胃癌(n=445),R,,,未經(jīng)治療的進(jìn)展期胃癌(n=445),,R,,,未經(jīng)治療的進(jìn)展期胃癌(n=445),多西紫杉醇每周方案: ATTAX一項(xiàng) II期隨機(jī)試驗(yàn),T

33、ebbutt et al. ASCO 2007,Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + cisplatin 60mg/m2 d1 + infused 5-FU 200mg/m2/day (DCF),Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + capecitabine 1600mg/m2 d1–14 q3w (DX),DCF每周應(yīng)用多西紫杉醇是一種可選擇的低毒性方案,R,,,,未經(jīng)治療

34、的進(jìn)展期胃癌,a randomized phase ? ? trial of theSwiss Group for Clinical Cancer Research.,ECF vs DC vs DCF,Roth AD,Fazio N,et al,J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3217-23.,A randomized phase study in Germany,研究對象：初治的晚期胃腺癌,Thuss

35、-Patience PC,KretzschmarA,et al; J Clin Oncol.2005 Jan 20;23(3):494-501,紫杉醇 VS 多西紫杉醇,phase Ⅱtrial in combination with infusional 5-fluorouracil.Result: PF DF p-value R

36、R 42% 33% 0.53 OS 9.9m 9.3m 0.42 grade3/4 toxicities 68% 85% 0.09 Global quality of lif

37、e; similar Pain,dyspnea,constipation and diarrhea favored PFConclusion: Both PF and DF appear to have efficacy against metastatic gastricancer,with different,but acceptable,safety profiles.,Park SH

38、 et al,Anticancer Drugs.2006 Feb; 17(2):225-9,多西紫杉醇 + 5-FU ( DF),紫杉醇+ 5-FU ( PF),,R,,,未經(jīng)治療的進(jìn)展期胃癌(n=77),24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,,,,,,,,,,,,,4.0,6.0,,Months,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008,HR=0.57 (95% CI: 0.44–0.73)

39、Log-rank, p<0.0001Median follow-up: 34.7 months,SPIRITS 試驗(yàn): PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Estimated probability,,,,,,,,,,,,,,,,,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,,,,,,,,,,,,,11.0,13.0,,Months,,Koizumi et al. Lancet Oncol 20

40、08,HR=0.774 (95% CI: 0.608–0.985)Log-rank, p=0.0366Median follow-up: 34.7 months,SPIRITS 試驗(yàn): 總生存,1.0,0.8,0.6,0.2,0.0,Estimated probability,,,0.4,,,,,,CPT-11 for AGC——Ⅱ期多中心臨床研究（2003 ASCO）FFCD 9803 法國,Bouche O et al. J

41、 Clin Oncol2004;22:4319–27,晚期姑息化療,與最佳支持治療相比化療可改善生存 聯(lián)合化療優(yōu)于單藥三藥療效優(yōu)于兩藥，但毒性明顯增加對于老年體弱患者可選擇單藥希羅達(dá)或S1腫瘤全身播散、惡液質(zhì)，腫瘤出血并發(fā)貧血等并發(fā)癥，這些患者無法耐受常規(guī)的聯(lián)合化療，臨床上可給予個(gè)體化的單藥化療，如化療有效，一般情況改善后可獲得聯(lián)合化療的機(jī)會(huì) 療程尚未達(dá)成共識,胃癌常規(guī)方案的選擇,所有的選擇:1.5FU/CAPE/S-1

42、2.DDP+5FU3.OXA+CAPE/5FU4.ECF（ECX/EOX/EOF？)5.DCF（PF/DF/ wDCF/ DC/ DX ）6. CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP7.分子靶點(diǎn)藥物,生物標(biāo)志物的療效預(yù)測,個(gè)體化化療,通過藥物基因組學(xué)對患者的基因進(jìn)行檢測，如對一些疾病相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP) 檢測，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)對特定藥物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP 差異，指導(dǎo)臨床開出適合每個(gè)個(gè)體治療的“基因

43、處方”。不僅患者能獲得最佳治療效果，而且能避免藥物不良反應(yīng)，真正達(dá)到“用藥個(gè)體化”的目的。,胃癌常用藥物,氟尿嘧啶類（5-Fu、卡培他濱、S-1）鉑類（順鉑、草酸鉑）紫杉類（紫杉醇、多西他賽）蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素）伊立替康靶向藥物,5-Fu① ——TS,胸苷酸合成酶(thymidylate synthase ,TS)DNA 合成途徑中的一種限速酶。TS 基因位于18 號染色體p11. 32 ，有7 個(gè)外顯子、6 個(gè)內(nèi)

44、含子，長16kb 。5-FU 通過尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷 ( FdUMP) ，F(xiàn)dUMP 抑制TS 而阻止腫瘤細(xì)胞DNA 的合成。TS 的高表達(dá)因?yàn)樾枰尫抛銐蚨嗟?-FU 來抑制TS的活性，這就導(dǎo)致了對5-FU 的耐藥。 TS 蛋白和基因的表達(dá)水平與5-FU 為基礎(chǔ)的胃癌患者化療療效呈負(fù)相關(guān)。,5-Fu②—二氫嘧啶脫氫酶,DPD),二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydr

45、ogenase ,DPD) 　1. DPD 是一種內(nèi)生嘧啶，是5-FU 分解代謝的限速酶。2. DPD 活性缺乏可導(dǎo)致5-FU 體內(nèi)清除受阻，半衰期顯著延長，分解減弱而合成增加，細(xì)胞毒性也相應(yīng)增強(qiáng)；相反，當(dāng)DPD 高表達(dá)即活性增加時(shí)，5-FU 分解增加而合成減少這樣就導(dǎo)致了耐藥。,胃癌的應(yīng)用（2）——鉑類藥物,ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1

46、）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的人類DNA 損傷修復(fù)基因，位于19號染色體長臂，其編碼產(chǎn)物是高度保守的單鏈DNA核酸內(nèi)切酶，參與DNA鏈的切割和損傷識別。臨床研究已證實(shí)ERCC1參與鉑類化療耐藥發(fā)生，其表達(dá)水平與多種癌癥鉑類化療療效和生存期呈負(fù)相關(guān)，，即表達(dá)水平低的患者對鉑類藥物敏感，反之表達(dá)水平高的患者表現(xiàn)耐藥。 ERCC1 基因高表達(dá)與順鉑為基礎(chǔ)的對胃癌化療的療效和生存率呈負(fù)相關(guān)。,紫杉醇類藥物-- β-微管蛋白III,紫杉醇類藥物如紫杉醇(

47、paclitaxel) 能促進(jìn)微管的聚合，抑制微管解聚，使細(xì)胞的有絲分裂停止，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。β-微管蛋白III(β-tubulin III) Hβ4 基因——編碼的βⅢ亞基β-微管蛋白同型物的表達(dá)增加可能是耐藥性產(chǎn)生的一個(gè)機(jī)制。βⅢ水平的增高同細(xì)胞對紫杉醇類藥物的耐藥性呈正相關(guān),伊立替康 --UGT1A1,尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶1A(UGT1A)是CPT-11的活性產(chǎn)物SN38在體內(nèi)代謝失活的主要代謝酶,

48、在CPT-11治療中，UGT1A1*28等位基因的存在導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物SN-38的顯著增加，從而發(fā)生腹瀉/中性粒細(xì)胞減少的幾率顯著增加。UGT1A1啟動(dòng)子區(qū)7/7TA純合子基因型患者在使用伊立替康治療時(shí)應(yīng)減量。UGT1A1啟動(dòng)子區(qū)TA重復(fù)序列進(jìn)行檢測以預(yù)測毒副作用的發(fā)生。 UGT1A1基因型的檢測可能用于臨床預(yù)測與CPT-11相關(guān)的嚴(yán)重毒副作用的發(fā)生。,小結(jié),遵循循證醫(yī)學(xué)原則，方案有據(jù)可循輔助化療，首先考慮安全性，尤其是遠(yuǎn)期毒性需