膿毒癥的診斷和治療進(jìn)展

1、膿毒癥研究進(jìn)展,,膿毒癥概述,膿毒癥(sepsis)是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷及大手術(shù)后常見的并發(fā)癥。美國每年有近75萬膿毒癥患者,每天有近500名患者死于嚴(yán)重膿毒癥,死亡率約為30%,在歐洲每年估計(jì)有15萬人死于膿毒癥。我國尚缺乏詳細(xì)的臨床流行病學(xué)資料,據(jù)推算每年可能有300萬例患者發(fā)生膿毒癥。,膿毒癥概述,膿毒癥特別是膿毒性休克是ICU 內(nèi)最常見的死亡原因之一, 死亡率可高達(dá)40-60%.,膿毒癥概述,膿毒癥的臨床特點(diǎn):患病率高、死亡率高、治

2、療費(fèi)用高, 已經(jīng)構(gòu)成對(duì)人類健康的嚴(yán)重威脅和經(jīng)濟(jì)發(fā)展的巨大負(fù)擔(dān)。,膿毒癥的相關(guān)概念,1991年美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)及危重病急救醫(yī)學(xué)會(huì)(SCCM) 首次提出了全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)的概念。同時(shí)認(rèn)為,膿毒癥是感染加SIRS; 2001年12月由美國危重病急救醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)起再次召開了關(guān)于膿毒癥的學(xué)術(shù)會(huì)議,對(duì)1991年的膿毒癥的診斷條目作了更改和充實(shí)。2003年國際膿毒癥定義討論會(huì)再次做了更改,膿毒癥的相關(guān)概念,膿毒癥是感染加SIRS

3、; 嚴(yán)重膿毒癥: 膿毒癥+器官功能衰竭,如低灌注或低血壓、乳酸性酸中毒、少尿或急性意識(shí)改變; 膿毒癥性休克: 膿毒癥+持續(xù)性低血壓:①收縮壓40ｍｍＨｇ。②適當(dāng)補(bǔ)液不能使血壓回升。③伴有灌注異常,如乳酸性酸中毒、少尿、急性意識(shí)改變。④應(yīng)用血管加壓藥后,病人血壓不再下降,但仍有低灌注異常或器官功能衰竭。,膿毒癥的發(fā)生發(fā)展,SIRS→SEPSIS →SEVERE SEPSIS →SEPTIC SHOCK →MODS,病因,細(xì)菌、病毒

4、、真菌、寄生蟲. 常見細(xì)菌有:大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、假單胞菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌,導(dǎo)致膿毒癥發(fā)病率增加的因素,放療、化療增加器官移植增加,激素及免疫抑制劑應(yīng)用增加高齡、糖尿病、腫瘤、中性粒細(xì)胞減少者、新生兒成為易感人群有創(chuàng)介入治療增加抗生素的濫用使耐藥菌株產(chǎn)生增加,膿毒癥來源,胃腸道口咽部各種導(dǎo)管靜脈輸液管道受污染的吸入性治療儀器,膿毒癥最常見的感染部位,肺腹腔泌尿道皮膚軟組織中樞神經(jīng)系統(tǒng),發(fā)生

5、膿毒癥的高危病人,腫瘤、白血病、中性粒細(xì)胞減少者、糖尿病、肝硬化、艾滋病患者經(jīng)過大手術(shù)或介入手術(shù)者免疫抑制劑、廣譜抗生素濫用者外傷、多處骨折患者,膿毒癥的發(fā)病機(jī)制,近年來研究表明膿毒癥是炎癥反應(yīng)、凝血反應(yīng)和因免疫反應(yīng)觸發(fā)而受損的纖維蛋白降解系統(tǒng)相互之間復(fù)雜作用的結(jié)果,膿毒癥的發(fā)病機(jī)制,1.機(jī)體對(duì)感染的免疫反應(yīng)是從病原微生物(如細(xì)菌等)的入侵開始,細(xì)菌病原微生物(如細(xì)菌等)入侵人體?其毒素(內(nèi)、外毒素)引起炎性介質(zhì)如腫瘤壞死因子(T

6、NF)、白介素 1,6和8,干擾素等的釋放 ?機(jī)體全身炎癥反應(yīng)?激活白細(xì)胞及凝血系統(tǒng)來阻止細(xì)菌的進(jìn)一步擴(kuò)散。,膿毒癥的發(fā)病機(jī)制,抗炎因子如白介素 4,10及抗凝因子等對(duì)抗上述途徑以防止過度的炎癥反應(yīng)和凝血反應(yīng)發(fā)生,最終細(xì)菌等病原微生物被隔離并被免疫細(xì)胞消滅。,膿毒癥的發(fā)病機(jī)制,2.機(jī)體的抗凝機(jī)制則抑制凝血及血栓形成,膿毒癥的發(fā)病機(jī)制,機(jī)體的炎癥反應(yīng)與抗炎反應(yīng)、 凝血與抗凝機(jī)制之間為負(fù)反饋調(diào)節(jié), 正常情況下保持平衡。若此兩者的拮抗作用減弱

7、, 機(jī)體將出現(xiàn)過度的炎癥反應(yīng)及凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),引起全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)及血管內(nèi)皮損傷, 進(jìn)一步發(fā)展則出現(xiàn)血栓形成和多臟器功能障礙。,免疫細(xì)胞的凋亡,凋亡(apoptosis)是基因控制的程序性細(xì)胞死亡。研究顯示，膿毒癥期間有大量獲得性免疫系統(tǒng)(adaptive immune system)細(xì)胞以凋亡的形式死亡，主要是淋巴細(xì)胞(包括B細(xì)胞和CD4+ T細(xì)胞)和樹突樣細(xì)胞(dendritic cell)。膿毒癥所導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞凋亡

8、表現(xiàn)為外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。,免疫細(xì)胞的凋亡,免疫細(xì)胞在機(jī)體對(duì)抗入侵病原體的反應(yīng)中具有重要作用，如B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、CD4十T細(xì)胞調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞活性、樹突樣細(xì)胞參與抗原表達(dá)。大量免疫細(xì)胞凋亡使機(jī)體清除原發(fā)感染的能力遭受損害，并易于發(fā)生醫(yī)院內(nèi)感染。,免疫細(xì)胞的凋亡,研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥病人外周血淋巴細(xì)胞減少的程度與疾病的嚴(yán)重性和不良預(yù)后相關(guān),此外，巨噬細(xì)胞對(duì)凋亡淋巴細(xì)胞的吞噬可刺激其產(chǎn)生抗炎介質(zhì)(如IL一10)，從而進(jìn)一步加重免疫抑制。,膿毒癥

9、診斷新要點(diǎn),2　診斷要點(diǎn)　已確定感染或高度懷疑,具有下述情況:①發(fā)熱,體溫>38.3℃,或體溫90次 /分或>年齡組正常值之上2個(gè)SD;③呼吸急促;④意識(shí)改變;⑤明顯水腫或液體正平衡;⑥高血糖癥(>7mmol/L,原無糖尿病);⑦炎癥參數(shù):WBC>12×109 /Ｌ或10%不成熟的WBC;血漿Ｃ反應(yīng)蛋白>正常值之上2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(SD);血漿前降鈣素>正常值之上2個(gè)SD;,膿毒癥診斷新要點(diǎn),⑧血

10、流動(dòng)力學(xué)參數(shù):低血壓(SBP38μmol/L;凝血異常(INR>1.5或APTT>60ｓ);腸梗阻;血小板減少70μmol/ Ｌ)⑩組織灌注參數(shù):高乳酸血癥;毛細(xì)血管充盈減慢或皮膚出現(xiàn)斑白紋。,膿毒癥治療,2003年6～12月參與ＳＳＣ行動(dòng)的11個(gè)學(xué)術(shù)團(tuán)體的44位專家著手?jǐn)M訂了新的膿毒癥治療指南。該指南采用分級(jí)推薦的方法,提出了40余項(xiàng)治療意見,其中包括近年來幾項(xiàng)較具影響力的研究報(bào)告:,膿毒癥治療,(1)早期目標(biāo)治療:200

11、1年由美國學(xué)者Rivers報(bào)告,強(qiáng)調(diào)對(duì)膿毒性休克的復(fù)蘇要提前到在急診科進(jìn)行,復(fù)蘇目標(biāo)要使混合靜脈血氧飽和度>70%(B級(jí))。,膿毒癥治療,可以采用增加輸液、血管活性藥物和輸血等手段,以達(dá)目標(biāo)。一項(xiàng)臨床研究共有263例患者被納入,治療組與對(duì)照組28ｄ病死率分別為33.3%與49.2%;60ｄ病死率分別為44.3%與56.9%(Ｐ=0.04-0.009)。,膿毒癥治療,(2)嚴(yán)格控制血糖:2001年由法國學(xué)者Berghe報(bào)告,強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格

12、控制危重病人血糖在生理范圍內(nèi)(D級(jí))。,膿毒癥治療,有證據(jù)表明膿毒癥的高糖血癥是因?yàn)榇嬖谝葝uβ功能損傷,因此給予胰島素是合理和必要的。高糖血癥抑制免疫功能,導(dǎo)致機(jī)體對(duì)感染的易感性增加,因此控制高糖血癥具有重要臨床意義。,膿毒癥治療,一組資料通過對(duì)ＩＣＵ內(nèi)1548例機(jī)械通氣患者進(jìn)行研究,證明嚴(yán)格控制血糖在生理范圍內(nèi)(4.4～6.1mmol/Ｌ)較經(jīng)典控制血糖閾值(>12mmol/Ｌ)能夠明顯改善患者預(yù)后。治療組病死率為4.6%,對(duì)照

13、組病死率8.0%;其中,在ICU內(nèi)治療超過5ｄ的嚴(yán)重膿毒癥患者受益最大(病死率分別為10.6%、20.1%)。治療組還降低ICU內(nèi)患者菌血癥發(fā)生率達(dá)46%(分別4.2%、7.8%)。,膿毒癥治療,(3)小劑量糖皮質(zhì)激素治療:2002由法國學(xué)者Annane報(bào)告,認(rèn)為小劑量氫化可的松(成人50ｍｇ,每6ｈ1次,靜脈用藥)連續(xù)使用較長的療程(7ｄ),有助于改善膿毒性休克存活率。在使用糖皮質(zhì)激素的同時(shí),還強(qiáng)調(diào)給予鹽皮質(zhì)激素(氟氫考的松50μg,

14、1次/ｄ,連續(xù)7ｄ,鼻飼)(B級(jí))。,膿毒癥治療,(4)小潮氣量通氣:2000年由美國ARDS協(xié)作網(wǎng)報(bào)告,推薦對(duì)ARDS和ALI病人使用6ml/Kg的小潮氣量進(jìn)行通氣,氣道壓力控制在30cmH2O以下, 為避免高碳酸血癥,主張?jiān)黾雍粑l率,允許達(dá)到35次/min(B級(jí))。,膿毒癥治療,有研究證明:使用VC模式、TV6ml/Kg、平臺(tái)壓≤30cmH2O的通氣策略較經(jīng)典通氣(TV12ml/ Kg;平臺(tái)壓<50 cmH2O)獲得更好的預(yù)

15、后。該研究共有10個(gè)ICU的861例患者被納入,院內(nèi)病死率為31%與39.8%(Ｐ=0.007); 28ｄ患者脫機(jī)的天數(shù)為12ｄ與10ｄ(Ｐ=0.007); 28ｄ脫機(jī)患者的比例為65.7%與55%(Ｐ=0.001)。,膿毒癥治療,重組人活化蛋白Ｃ抗凝治療　血液高凝狀態(tài)是膿毒癥重要的病理過程,并與炎癥反應(yīng)形成正反饋機(jī)制,因此抗凝治療是膿毒癥治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)(B級(jí))。,重組人活化蛋白Ｃ作用機(jī)理,抑制炎癥:直接抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生NF-KB抑制

16、血栓素產(chǎn)生,減少內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素表達(dá),抑制白細(xì)胞在感染部位粘附減少氧自由基釋放防止微血管內(nèi)凝血恢復(fù)纖溶系統(tǒng)活性,膿毒癥治療,一項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)在歐美11個(gè)國家的164個(gè)ICU進(jìn)行,共有1690例膿毒癥患者被納入,治療組的方法為Drotrecogin alfa, 24μg/(ｋg·ｈ),連續(xù)96ｈ。 結(jié)果顯示:治療組28ｄ病死率為24 .7%,對(duì)照組為30. 8%(Ｐ<0. 01)。病情愈重,受益愈大:APACHE

17、Ⅱ≥25的患者病死率降低12.8% (Ｐ<0 .01),MODS患者病死率降低7 .4%(Ｐ<0.01) 。治療組出血率為2. 8%,對(duì)照組為1%。,膿毒癥治療,目前值得進(jìn)一步研究的治療方法有:連續(xù)腎替代治療(B級(jí))、機(jī)械通氣患者的連續(xù)鎮(zhèn)靜劑治療(B級(jí)) 、保護(hù)性肺通氣治療(B級(jí))、小潮氣量通氣加肺復(fù)張治療(B級(jí))、其他抗凝治療,膿毒癥治療,免疫治療:胸腺肽可能是治療膿毒癥免疫抑制的較理想的免疫刺激劑 機(jī)理:促進(jìn)淋巴細(xì)胞分

18、化成熟和單核細(xì)胞抗原呈遞,阻止特異性免疫細(xì)胞凋亡,逆轉(zhuǎn)免疫麻痹,膿毒癥治療,烏司他丁具有拮抗幾種毒性介質(zhì)作用,不但不會(huì)造成特異性免疫功能損害而且還促進(jìn)其恢復(fù)作為一種絲氨酸酶抑制劑,烏司他丁還可以抑制凝血系統(tǒng)活化,此作用在膿毒癥治療中也具有重要價(jià)值,專業(yè)化ICU 作用,治療膿毒癥需要專業(yè)化的ICU進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。2000年美國學(xué)者Young總結(jié)了數(shù)個(gè)關(guān)于專業(yè)化ICU的與非專業(yè)化的ICU治療包括膿毒癥在內(nèi)的危重病人的有效性的同期對(duì)比研究報(bào)