藥物對胎兒和新生兒的不良反應

1、1,世界約有3%新生兒出生時有嚴重先天畸形。我國目前共有先天性畸形患者2000多萬人，每年大約有60萬缺陷嬰兒出世，出生后近半數的缺陷嬰兒存活下來。先天缺陷的發(fā)生率比腫瘤高8倍，比心血管病高5倍，已經是圍生期新生兒死亡的主要原因。,2,致畸原：畸胎發(fā)生學中的概念，是指母親妊娠期間因接觸能引起胚胎或發(fā)育個體結構及功能畸形的物質。致畸原可以是物理性的，如放射線；也可以是生物性的，如風疹病毒等。藥物是重要的致畸原之一，藥

2、源性先天性畸形約占整個先天性畸形的1%。,3,著床前期（指胚胎發(fā)育的最初2周）易發(fā)生胚胎死亡，較少出現(xiàn)胚胎結構的畸形，故也將此期稱為致畸的相對不敏感期。但低溫和某些藥物（如放線菌素D等）也可能在此期對胚胎有致畸胎作用。器官形成期（在人類是指妊娠的第3～8周），致畸的敏感期，胚胎對藥物等大多數致畸原都很敏感，此時致畸原對胚胎的影響主要表現(xiàn)為結構畸形并伴隨胚胎死亡和自發(fā)性流產。,4,胎兒期：繼器官形成期到分娩稱，胚胎

3、的大多數器官已基本形成，主要的發(fā)育活動是組織器官的進一步分化，對致畸原的敏感性逐漸下降，但可因致畸原的作用表現(xiàn)為生長遲緩、某些特異性生理功能缺陷等。致畸原還有可能引起致畸作用。,5,二、具有致畸作用的藥物,㈠ 苯妥英鈉類與巴比妥類巴比妥類類 早在20世紀60年代初就有人懷疑 苯妥英鈉有致畸作用。 70年代中期，Hanson等報告了5例 孕婦在妊娠期間因服用苯妥英鈉而出 現(xiàn)先天性畸形的病例。,6

4、,臨床表現(xiàn)為：短鼻，鼻梁寬而扁平、眼距過寬、眼瞼下垂、斜視、短頸、唇裂或腭裂、小頭畸形、智力低下等。,7,苯妥英鈉致畸作用的機理可能是，進入體內后，在細胞色素氧化酶作用下形成環(huán)氧化代謝物，這種代謝物與胚胎組織共價結合，干擾處于胚胎組織大分子的功能，產生致畸作用所致。,8,巴比妥類抗癲癇藥也具有類似的致畸作用，與苯妥英鈉類合用可能加重致畸作用，故患癲癇的孕婦在妊娠期間需使用抗癲癇藥治療時，選藥應十分慎重。,9,㈡ 碳酸鋰

5、 妊娠頭3個月服用此藥，導致胚胎畸形的發(fā)生率為6%左右，特別是心血管畸形的發(fā)生率明顯高于正常人群。心臟畸形的表現(xiàn)為三尖瓣狹窄合并房間隔缺損，稱艾布斯坦綜合征，正常人群的發(fā)病率為1/20，000，而孕婦妊娠期間服用此藥發(fā)病率可提高400倍。其它畸形諸如腦積水合并脊柱裂或脊髓膜突出、畸形足、小耳畸形等也可發(fā)生。,10,㈢ 己烯雌酚己烯雌酚臨床常用于治療陰道炎，抑制泌乳，治療更年期綜合征的某些癥狀治療等。1971年美國人首先報道

6、，孕婦妊娠期間使用己烯雌酚可使新生兒發(fā)生罕見的陰道腺癌，還可造成生殖器畸形的新生兒。女性新生兒表現(xiàn)為生殖道結構畸形、子宮頸糜爛、宮頸外翻、子宮頸嵌頓以及假息肉等。,11,男性新生兒表現(xiàn)為附睪或睪丸網囊腫、睪丸發(fā)育不全、隱睪、尿道下裂、小陰莖以及男性假兩性畸形等。大部分畸形在青春期開始顯現(xiàn)，90%以上在15～28歲有明確診斷，平均年齡為19歲。,12,㈣ 避孕藥 避孕藥在臨床應用已有60多年的歷史，現(xiàn)在全世界約有5

7、億以上的婦女在用此類藥物。避孕藥可引起包括肢體、心血管和神經系統(tǒng).,13,統(tǒng)的多種畸形:1.脊柱-肛門-心臟-食道-腎-四肢畸形綜合 征：患兒至少同時出現(xiàn)上述3種畸形。 ⒉ Camptomelic 綜合征：1970年報道過因 妊娠期間使用避孕藥而引起包括全身骨 胳畸形、小頜、腭裂及呼吸困難等臨床 表現(xiàn)10例，還出現(xiàn)過罕見的脛骨前曲。,14,3. 胎兒外源性性激素類接觸綜合征： 表現(xiàn)

8、為特殊面容、臍外翻、骶骨 凹陷、下尿道裂、生長發(fā)育遲緩 及智力低下等。4. 四肢畸形：妊娠早期（14周以內） 使用避孕藥或接受性激素類治療可 引起子代四肢畸形，表現(xiàn)為缺肢畸 形、短肢畸形、肩部畸形以及無乳 房畸形等。,15,㈤ 鏈霉素 早在1950年Leroux報道了鏈霉素致畸作用，發(fā)現(xiàn)一位妊娠末期婦女，由于使用了鏈霉素而出生先天性耳聾的嬰兒。隨后越來越多的報道證實了有關鏈霉素可能導致新生兒

9、第八對腦神經損害的猜測，其損害程度與孕婦妊娠期間使用此藥物的劑量并無直接關系，但使用此藥物越早，其對胚胎發(fā)育的不良影響就越大。,16,動物實驗結果也說明，鏈霉素可造成大鼠內耳柯狄氏器的損害，但其它抗結核藥物如異煙肼、乙胺丁醇、利福平等目前均未證實與先天性畸形有直接關系。,17,㈥ 四環(huán)素族 以熒光化合物的形式在鈣化的牙齒和骨骼中沉積，引起牙齒和骨胳發(fā)育不全。人乳牙的鈣化始于妊娠的第4個月末，止于出生后11～14個月

10、，孕婦妊娠中期以后使用四環(huán)素族藥物，可引起胎兒乳牙黃斑沉著及牙釉質的鈣化不全。動物實驗四環(huán)素也有致畸的報道。,18,㈦ 維生素A類 維生素A又稱視黃醇，具有廣泛 的生物活性，在人類生殖功能、胚 胎發(fā)育、骨骼和上皮的生長分化、 免疫機制和視覺功能方面，發(fā)揮重 要的生理作用。,19,二十世紀20年代起就有人發(fā)現(xiàn)，“外源性脂溶因子”（即維生素A類和維生素D類）可引起哺乳動物的先天性畸形。隨后近百

11、個實驗證實，過量的維生素A類可引起不同種屬實驗動物的先天性畸形。,20,臨床上也陸續(xù)報道了孕婦妊娠期間使用過量的維生素A類而引起后代先天性畸形的病例。美國在將它投放市場時除注明孕婦禁用外，還曾對妊娠期間使用過維生素A酸的婦女進行追蹤。估計至少有1000余人因服用維生素A酸而生產出先天性畸形的嬰兒，在西方國家被稱為“第二個沙利度胺事件”。,21,表現(xiàn)：耳道狹窄、高腭、雙向腭裂、小頭 畸形、無右耳、內臟反位、小眼畸

12、 形、無左眼、眼距過寬、大血管反 位、法樂四聯(lián)征、腦積水等。雖然 孕婦在妊娠期間維生素A的需求量 相對增加，但每日5000國際單位的 需求量完全可在攝食中獲得，不必 另外補充。一次大劑量或長時間大 劑量服用均屬不當。,22,㈧ 抗凝藥 臨床常用的抗凝藥有維生素K、肝素和香豆素類等。香豆素已被肯定具有致畸作用。雖然孕婦在妊娠期間患栓塞性疾

13、病的不多見，但臨床上由此類藥物所引起先天性畸形的病例并不罕見。根據孕婦服用的時間不同，對胚胎的致畸影響可分為兩種類型：妊娠早期（妊娠前3個月）使用而引起香豆素畸形綜合征和妊娠中、后期使用而引起胎兒其它畸形。,23,香豆素及其衍生物醋硝香豆素（新凝定，acenocoumarol）、苯茚二酮（phenindione）、苯丙香豆素（phenprocoumon）等都可引起胎兒的香豆素畸形綜合征。香豆素類對人類胚胎的致畸敏感期為妊

14、娠的第6～9周，誘發(fā)胎兒香豆素畸形綜合征的劑量范圍在2.5～15mg/d。,24,妊娠早期使用香豆素而引起的畸形綜合征的幾率為25%～50%?；伪憩F(xiàn)為鼻發(fā)育不全（因鼻軟骨發(fā)育不全而形成的鼻過小并且上聳，鼻扁平并凹陷于面部、鼻孔窄小等）、骨胳發(fā)育異常、眼畸形、低體重、智力低下及耳畸形等。,25,患兒鼻的外觀和功能可隨年齡的增長而改善，一般僅會遺留鼻過小并且上聳。妊娠中、后期使用香豆素及其衍生物不會引起香豆素畸形綜合征，

15、而主要造成中樞神經系統(tǒng)畸形。,26,畸形的表現(xiàn)為：小腦萎縮、腦積水、小頭畸形脊柱側凸、脊柱中段發(fā)育不全、眼萎縮、先天性心臟畸形、肺部畸形、腎臟畸形、先天性失明、先天性耳聾等。 妊娠婦女應避免服用香豆素類抗凝藥，如有必要應以肝素代替。,27,㈨ 抗惡性腫瘤藥　　已肯定具有致畸作用的：甲氨蝶呤、某些抗癌抗生素及抗代謝藥。甲氨蝶呤在臨床上除了用于治療白血病外，還可用于治療風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、葡萄胎、絨毛膜上皮

16、癌等。,28,有人觀察了20例妊娠早期使用了甲氨蝶呤的孕婦，其中3例發(fā)生自發(fā)性流產，3例出現(xiàn)畸胎。甲氨蝶呤引起畸形的表現(xiàn)為腦積水、脊髓脊膜突出、顱骨骨化遲緩、人字縫骨性連接異常、無頂骨、眼距過寬、眼眶發(fā)育不全、鼻唇溝過短、耳畸形、前臂短小、內翻足等。,29,引起畸形的機制是干擾人體葉酸代謝的結果，補充適量的葉酸可能有予防作用。即便沒有使用甲氨蝶呤的孕婦，在妊娠期間補充適量的葉酸也有予防畸形的作用。有報道妊娠期間補充

17、適量的葉酸，可使神經管缺陷的再發(fā)率下降71%。美國最近的研究也證實了上述結果。,30,㈩ 糖皮質激素 　　臨床報道妊娠早期使用糖皮質激 素的孕婦，其新生兒腭裂的發(fā)病率 為1.5%，而腭裂自然發(fā)病率為0.04％～ 0.1%。根據一項動物實驗結果，地 塞米松、倍他米松和去炎松能使小 鼠產生腭裂，而強的松龍和氫化可 的松很少使小鼠產生腭裂。,31,（十一） 抗甲狀腺藥 　　硫氧嘧啶類抗甲狀腺藥可使先天性畸形

18、增加，表現(xiàn)為頭皮和頭發(fā)缺損，但在臨床調查中發(fā)現(xiàn)，使用甲狀腺激素治療甲狀腺功能低下的一些病人中，先天性畸形的發(fā)病率也增加，因此有人提出先天性畸形可能由于甲狀腺功能異常所致，而不是抗甲狀腺藥的致畸作用。,32,（十二） 酒精的致畸作用,慢性酒精成癮婦女的后代中，約30%有輕微或嚴重的先天性畸形發(fā)生并表現(xiàn)出劑量依賴性。重度酒精成癮婦女的后代先天性畸形發(fā)生率可達50%以上?；蔚谋憩F(xiàn)為：,33,子宮內胎兒生長緩慢、小頭畸形、

19、出生后智力發(fā)育遲緩、頜骨發(fā)育不全、唇裂或腭裂，被稱為胎兒酒精綜合征。據報道，孕婦每日攝取的純酒精量在28g 以上，則可使胎兒的體重低于正常值，自發(fā)性流產的發(fā)生率也高于正常人群2～4倍；每日攝取的純酒精量在85g 以上時，約有30%～45%的孕婦娩出胎兒酒精綜合征的嬰兒。,34,（十三） 吸煙與先天性畸形 早在1957年就有人報道孕婦大量吸煙可導致胎兒體重不足、流產以及胎兒死亡等。致畸的原因可能是由于吸煙過程中產

20、生大量的CO與O2競爭血紅蛋白結合點所致，因CO與血紅蛋白的親和力是O2的200倍，致使紅細胞不能攜帶氧氣而導致胎兒缺氧。,35,煙草中的尼古丁對胎兒可能也有致畸作用。大量吸煙還可使新生兒心臟的先天性畸形發(fā)生率有增加趨勢。前置胎盤、胎盤過早剝離等現(xiàn)象在吸煙婦女的發(fā)生率也高。煙草中的尼古丁對交感神經和副交感神經都有影響，微量的尼古丁即可引起反射性血壓增高。動物實驗已經證明，尼古丁可引起子宮血流量減少40%，動物懷孕期縮

21、短，子代體重減輕及中樞神經損害等現(xiàn)象發(fā)生。,36,三、藥物對新生兒的不良反應,㈠ 引起新生兒高膽紅素血癥或核黃疸的藥物 ㈡ 引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥的藥物 ㈢ 抗生素對新生兒的不良影響 ㈣ 抗高血壓藥 ㈤ 解熱鎮(zhèn)痛藥,37,㈠ 可引起新生兒高膽紅素血癥或核黃疸的藥物,磺胺類、硝基呋喃類、水楊酸類、維生素K3和伯氨喹啉等具有氧化作用的藥物均能使患先天性紅細胞G-6-PD缺乏癥新生兒發(fā)生溶血而致血清中膽紅素升高

22、。新生霉素因抑制肝臟的葡萄糖醛酸轉移酶的活性使非結合性膽紅素增多，不利于其排泄。,38,磺胺類、水楊酸類、維生素K3、吲哚美辛、西地蘭等可與膽紅素競爭血漿蛋白結合點，導致游離膽紅素增多。游離膽紅素增多到一定程度可進入腦細胞引起核黃疸。,39,㈡ 可引起新生兒高鐵血紅蛋白血癥的藥物,正常紅細胞中的血紅蛋白被氧化后可不斷被還原為血紅蛋白，兩者維持動態(tài)平衡。新生兒的高鐵血紅蛋白還原酶活性較低，具有氧化作用的藥物如磺胺類、

23、對氨水楊酸、非那西汀等，可引起高鐵血紅蛋白血癥。,40,㈢ 抗生素對新生兒的不良影響 氨基苷類、四環(huán)素類及氯霉素可分別 造成新生兒第八對腦神經、骨胳和牙 齒的損害或及引起“灰嬰綜合征”。 青霉素劑量大時能引起中樞神經的刺 激癥狀，肌肉震顫甚至驚厥。,41,㈤ 解熱鎮(zhèn)痛藥 乙酰水楊酸能抑制血小板聚集， 胎兒期如受到乙酰水楊酸影響，可 使新生兒有出血傾向。乙酰水楊酸 和吲哚美