血液病粒缺期發(fā)熱

1、認(rèn)知臨床解讀指南理順?biāo)悸?腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的抗感染治療策略,面對復(fù)雜臨床問題，應(yīng)想到什么背景 感染是血液系統(tǒng)惡性腫瘤化療或HCT中最主要的死 亡原因之一，也是影響療效的主要因素之一。 感染的診治過程，常存在方方面面的臨床與基礎(chǔ)醫(yī) 學(xué)問題，需要綜合多學(xué)科的知識。 確診難、病情進(jìn)展快，臨床過程復(fù)雜兇險，多種因素并 存，死亡率高， 尤其是HSCT。 對象 免疫缺陷性宿主，重癥感

2、染 目標(biāo) 有效的初始治療，提高生存率,血液病抗感染治療的目標(biāo)基本目標(biāo)：清除病原菌，治愈感染高層目標(biāo)：·清除病原的速度，降低感染后的炎 癥病理反應(yīng)，防止多臟器功能竭。 ·治療的安全性， ·避免耐藥， ·生

3、存率與生活質(zhì)量， ·最 佳藥物治療的性價比。,治療干預(yù)時機的循證,能否果斷作出可能診斷，或排除性診斷對疾病危險度及臨床預(yù)后的評估對宿主的正確認(rèn)識對臨床不良事件的預(yù)測能力,中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(ANC)<0.5x109/L或預(yù)估未來48小時內(nèi) ANC將減少到0.5x109/L以下稱為中性粒細(xì)胞缺乏，簡稱粒缺。腫瘤患者常因化療而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞缺乏,,粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的抗感染診

4、治流程,,,,風(fēng)險評估,,,初始經(jīng)驗性抗細(xì)菌治療,治療調(diào)整,治療終點,臨床評估MASCC評估,根據(jù)風(fēng)險評估，確定初始抗細(xì)菌治療給藥方案,根據(jù)病情進(jìn)展和微生物學(xué)檢查結(jié)果調(diào)整初始給藥方案,根據(jù)ANC值、病原體或感染部位確定治療終點,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,粒缺伴發(fā)熱患者重度感染并發(fā)癥的風(fēng)險評估,Freifeld AG et al.

5、 Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,,臨床評估,MASCC評估,,,根據(jù)風(fēng)險評估確定：給藥方式：口服或靜脈給藥給藥地點：院外治療或入院治療治療持續(xù)時間,經(jīng)驗性抗細(xì)菌治療,臨床重度感染風(fēng)險評估,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,高風(fēng)險患者：MASCC評分<21分，應(yīng)入

6、院給予經(jīng)驗性治療低風(fēng)險患者：MASCC評分≥21分，應(yīng)口服給藥和/或門診經(jīng)驗性治療,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,早期評估的實驗室檢查及細(xì)菌培養(yǎng),Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,,,,,實驗室檢查,全血細(xì)胞計數(shù)白細(xì)胞分類計數(shù)血小

7、板計數(shù)血漿肌酐濃度尿素氮濃度電解質(zhì)濃度肝轉(zhuǎn)氨酶濃度總膽紅素濃度,血培養(yǎng),至少兩組血培養(yǎng)中心靜脈插管：分別來自導(dǎo)管內(nèi)和外周靜脈無中心靜脈插管：來自不同穿刺部位可疑感染部位血培養(yǎng)患者體重<40kg時，血培養(yǎng)體積應(yīng)小于總血容量的1%,粒缺患者感染常見致病菌,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,革蘭陰性桿菌是我國血液科患者感

8、染主要致病菌,05-08年血液科醫(yī)院感染病原菌檢出率顯示：血液科感染病原菌仍以革蘭陰性桿菌為主，其中大腸埃希菌為第一位致病菌,一項自2005-2008年對蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科1770例醫(yī)院感染患者的統(tǒng)計分析，共檢出病原菌562株,王秀麗等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2010;20(11):1589-1591,,大腸埃希菌 22.2%肺炎克雷伯菌 13.0%鮑曼不動桿菌 9.1%銅綠假單胞菌 8.5%其他克雷伯

9、菌 8.0%,,表皮葡萄球菌 16.2%金黃色葡萄球菌 5.5%化膿性鏈球菌 3.0%溶血葡萄球菌 1.8%,N=562株,493321.7-70.8%41.4%,799233.3-78.5%56.5%,6930-33.3%16.0%,菌株數(shù)檢出率范圍總檢出率,產(chǎn)ESBLs是腸桿菌科細(xì)菌最主要的耐藥機制,汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334

10、.,（2009年ESBLs的檢出率）,β-內(nèi)酰胺酶,,,,,,金屬碳青霉烯酶：活性部位需要有鋅離子結(jié)合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。,非金屬碳青霉烯酶：活性部位不需要金屬離子存在，包括OXA(D類)、KPC（C類）代表酶。,,,（CLSI）/NCCLS規(guī)定： “凡是產(chǎn)ESBLs的細(xì)菌無論體外對頭孢菌素是否敏感，臨 床均應(yīng)報告耐藥”,粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的治

11、療,抗細(xì)菌治療抗真菌治療抗病毒治療造血生長因子治療,,,,,,,,,根據(jù)可能致病菌初始經(jīng)驗性治療,粒缺伴發(fā)熱,低風(fēng)險,高風(fēng)險,院外治療：口服給藥環(huán)丙沙星+阿莫西林-克拉維酸鉀,門診觀察4-24h，確保患者對初始經(jīng)驗性治療可以耐受，且患者狀態(tài)穩(wěn)定可以出院治療,院內(nèi)靜脈給藥：單藥治療碳青霉烯類哌拉西林-三唑巴坦頭孢他啶頭孢吡肟,根據(jù)臨床特征、影像學(xué)檢查和/培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物，如萬古霉素或利奈唑胺治療蜂窩織炎或肺炎加氨

12、基糖苷類或換成碳青霉烯類治療肺炎或革蘭陰性菌血癥甲硝唑治療腹腔癥狀或可疑艱難梭菌感染,符合院外治療條件,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,,院內(nèi)靜脈給藥,不同原發(fā)疾病狀態(tài)中的抗感染療效,總死亡率,歸因死亡率,Nieves Sopena, Miquel Sabria`, and the Neunos 2000 Study Group. C

13、HEST 2005; 127: 213-219.,,,P = 0.003,P = 0.02,起始充分治療顯著降低死亡率,注：關(guān)于院內(nèi)獲得性肺炎的前瞻性研究歸因死亡定義為院內(nèi)獲得性肺炎為死亡的首要原因或原因之一。,死亡率(%),22.4%,75.0%,15.1%,50.0%,起始充分治療有效清除病原菌并降低死亡率,Luna CM, Vujacich P, et al. Chest 1997; 111(3): 676-685.,注：

14、圖中起始不充分治療包括未接受起始治療與起始治療不恰當(dāng)65例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊列研究,,高風(fēng)險患者初始經(jīng)驗性抗細(xì)菌治療,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,ESBLs: 早期使用碳青霉烯類藥物MRSA：早期加用萬古霉素、利奈唑胺或達(dá)托霉素VRE: 早期加用利奈唑胺或達(dá)托霉素KPCs:早期使用多粘菌素E或替加環(huán)素,

15、,,碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦單藥治療,若初始抗菌藥物耐藥或有并發(fā)癥時，可加用其他抗菌藥物,初始經(jīng)驗性抗細(xì)菌治療的調(diào)整,經(jīng)驗性治療后2-4天,低風(fēng)險,高風(fēng)險,不明原因發(fā)熱,不明原因發(fā)熱,發(fā)熱持續(xù)病情不穩(wěn)定,入院治療，給予廣譜抗菌藥物,根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果或感染部位調(diào)整給藥方案,退熱細(xì)菌培養(yǎng)陰性,持續(xù)給藥,感染,根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果或感染部位調(diào)整給藥方案,治療持續(xù)7-14天或更長,發(fā)熱持續(xù)病情穩(wěn)定,退熱細(xì)菌培養(yǎng)陰性,不調(diào)整初始

16、給藥方案,持續(xù)給藥,新發(fā)或感染加重部位實驗室檢查或CT、MRI檢查感染加重部位菌培養(yǎng)、活檢或引流調(diào)整藥物種類或劑量加用抗真菌藥物對血液動力學(xué)不穩(wěn)定患者，采用更廣譜的藥物治療,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,無效,有效,不同患者初始經(jīng)驗性抗細(xì)菌治療的調(diào)整,,無需調(diào)整初始給藥方案的患者：不明原因發(fā)熱，病情穩(wěn)定,,需調(diào)整初始給藥的患者

17、及調(diào)整方案,低風(fēng)險患者：病情穩(wěn)定,高風(fēng)險患者：治療4-7天發(fā)熱持續(xù),血液動力學(xué)不穩(wěn)定者,已證實臨床和/或微生物感染,萬古霉素或其他抗G+菌藥物治療的患者,簡化治療方案,經(jīng)驗性抗真菌治療,覆蓋耐藥G?菌、G+菌、厭氧菌和真菌,根據(jù)感染部位和致病菌敏感性調(diào)整給藥方案,未能證實G+菌感染，2天后停藥,,,,,,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,

18、,,抗細(xì)菌治療持續(xù)時間,粒缺伴發(fā)熱患者，如何確定抗細(xì)菌治療的終點？,,,不明原因發(fā)熱,感染引起的發(fā)熱,治療終點： ANC≥0.5x109/L或更長；也可根據(jù)病原體或感染部位確定,治療終點：骨髓功能恢復(fù)，常用標(biāo)準(zhǔn)為ANC>0.5x109/L,,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,粒缺患者預(yù)防性抗細(xì)菌治療,發(fā)熱在粒缺的腫瘤患者中較為常見

19、指南推薦對ANC≤0.1x109/L且持續(xù)時間>7天的高風(fēng)險患者，給予預(yù)防性抗細(xì)菌治療,預(yù)防性抗細(xì)菌治療：氟喹諾酮,注意事項：不推薦氟喹諾酮與抗G+菌藥物聯(lián)合預(yù)防給藥,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,,1.Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56

20、–e932. Hughes WT et al. Clinical Infectious Diseases 2002;34:730–51,,,02年IDSA指南,10年IDSA指南,靜脈給藥患者，初始治療方案：單藥治療或聯(lián)合治療聯(lián)合治療的基礎(chǔ)藥物為萬古霉素或氨基糖苷類,靜脈給藥患者，初始治療方案： 單藥治療不推薦萬古霉素作為常規(guī)經(jīng)驗性治療藥物高風(fēng)險長期粒缺患者預(yù)防性給藥,,,Q1,最新指南為何僅推薦單藥治療作為初始給藥方案？,

21、,Q2,最新指南為何不推薦萬古霉素作為常規(guī)經(jīng)驗性治療藥物？,,聯(lián)合用藥可能增加藥物毒副作用，且需要同時考慮藥物相互作用問題研究顯示，碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦等單藥治療時，其療效與聯(lián)合治療相當(dāng)，但不良事件發(fā)生率及患者死亡率則顯著低于聯(lián)合治療,研究顯示，加用或不加用萬古霉素，患者發(fā)熱持續(xù)時間和死亡率無明顯差異萬古霉素過度使用可能導(dǎo)致耐藥腸球菌和耐藥金葡菌流行病學(xué)改變,Freifeld AG et al. Clinical

22、Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,亞胺培南單藥治療與聯(lián)合治療療效相當(dāng),研究顯示，亞胺培南單藥治療粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的療效與聯(lián)合治療相當(dāng),亞胺培南(n=236),亞胺培南+萬古霉素(n=258),亞胺培南+阿米卡星(n=162),*P>0.05 VS亞胺培南,有效率,*,*,Raad II et al. Cancer 1998;82:2449–58.,數(shù)據(jù)來自1985-1994年

23、7項前瞻性、開放、隨機研究的薈萃分析結(jié)果,,,02年IDSA指南,10年IDSA指南,亞胺培南美羅培南頭孢吡肟頭孢他啶,亞胺培南美羅培南頭孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦頭孢他啶,,,1.Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e932. Hughes WT et al. Clinical Infectious Diseases 2002;34

24、:730–51,采用靜脈單藥治療的粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者，指南推薦的抗菌藥物對比,與02年指南相比，10年指南不再推薦頭孢他啶為經(jīng)驗性單藥治療的首選藥物；而亞胺培南則始終被推薦為首選藥物,10年IDSA指南明確指出：由于頭孢他啶對革蘭陰性菌的抗菌活性降低，且對大多數(shù)革蘭陽性菌活性較弱，因此不再推薦頭孢他啶為經(jīng)驗性單藥治療粒缺伴發(fā)熱患者的首選藥物,1.Spanik S et al. J Infect Chemother.1999;5:180-

25、1842. Fritsche TR et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2003;47:435–440,,,,,,,,,頭孢他啶對革蘭陰性菌的抗菌活性降低,頭孢他啶對大多數(shù)革蘭陽性菌的活性較弱,汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334.,,美羅培南,亞胺培南,厄他培南,阿米卡星,哌拉西林/他唑巴坦,頭孢哌酮/舒巴坦,頭孢

26、吡肟,頭孢他啶,環(huán)丙沙星,2009年16750株腸桿菌科細(xì)菌敏感率---其中大腸桿菌+克雷伯菌占85%,碳青霉烯的敏感性仍然最好,亞胺培南始終被IDSA指南推薦為經(jīng)驗性治療粒缺伴發(fā)熱患者的首選藥物,Q3,WHY？,亞胺培南對常見細(xì)菌抗菌活性始終較高,1.2005年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果2.2006年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果3.2007年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果,抗菌活性(%),05年-10年中

27、國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果顯示，亞胺培南對常見細(xì)菌抗菌活性始終較高，約在95%以上,4.2008年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果5.2009年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果,亞胺培南單藥治療粒缺伴發(fā)熱患者的療效顯著,研究顯示，亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的臨床有效率達(dá)71%,有效 71%,無效 29%,不明原因發(fā)熱,已知病原體感染,不明原因感染,N=102,,有效率,Raad II et al. Cancer

28、 2003;98:1039–47.,結(jié)果來自一項前瞻性、隨機、對照研究，102名1996-2001年入院治療的腫瘤患者接受亞胺培南500mg IV 每6h治療,對于產(chǎn)ESBL細(xì)菌血流感染患者，亞胺培南起始治療的患者21天死亡率更低,P = 0.40,P = 0.24,P = 0.01,P < 0.001,a 基于對起始充分治療亞組97例患者的分析結(jié)果b β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：阿莫西林/克拉維酸或哌拉西林/他唑巴坦; 頭

29、孢菌素類：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶或頭 孢吡肟；氨基糖苷類：阿米卡星或慶大霉素；,Tumbarello M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(6):1987-94.,亞胺培南/美羅培南(n=28),β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(n=33)b,氨基糖苷類 (n=20)b,環(huán)丙沙星 (n=16)b,患者(%),根據(jù)5000例患者的藥代動力學(xué)資料和Mystic Surveil

30、lance研究的MIC值(由Sentrydata 2002審核)，采用蒙特卡羅(Monte Carlo)模擬法計算不同暴露條件下抗生素殺菌效果的范圍(% t > MIC)引起醫(yī)院內(nèi)血行性感染的病原菌株中排除腸球菌,Dana Maglio, Joseph L. Kuti, and David P. Nicolau. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-1042.,藥代動力學(xué)研究(N=5000)顯示，亞胺培南

31、殺菌的目標(biāo)達(dá)成率高達(dá)99%,亞胺培南殺菌的目標(biāo)達(dá)成率高,亞胺培南具有良好的安全性,不良反應(yīng)發(fā)生率,Raad II et al. Cancer 2003;98:1039–47.,結(jié)果來自一項前瞻性、隨機、對照研究，患者均接受亞胺培南500mg IV 每6h治療,N=124共17名患者(14%)出現(xiàn)不良反應(yīng),研究顯示，亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低,Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet

32、 2005; 44 (5): 539-549.,Cmax = 最高血藥濃度；AUC8 =靜脈輸注后0-8小時的藥時曲線下面積,20例膿毒血癥危重患者中，亞胺培南和美羅培南的藥動學(xué)特性,亞胺培南在危重癥患者中具有良好的藥動學(xué)特性藥動學(xué)的差異也導(dǎo)致了藥效學(xué)的不同,在膿毒血癥危重患者中，亞胺培南的藥代動力學(xué)特性優(yōu)于美羅培南,20例膿毒血癥危重患者中, 亞胺培南和美羅培南的血藥濃度與細(xì)菌MIC,對不動桿菌，亞胺培南1g血藥濃度超過MIC的時間

33、高于美羅培南,Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.,對于碳青霉烯類，血藥濃度維持在細(xì)菌MIC以上的時間（T>MIC）是預(yù)測其臨床療效的一個重要藥動學(xué)/藥效學(xué)參數(shù) 研究顯示，針對不動桿菌：亞胺培南(泰能®)1g血藥濃度超過MIC的時間達(dá)3小時，而同劑量美羅培南僅為1.5小時,Infectious Disease in Clinical Pr

34、actice, 1997, 6(5):291-303,美平在腦脊液中的濃度,腦膜炎和有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者,適用,禁用,粒缺伴發(fā)熱患者外部環(huán)境管理,手部衛(wèi)生是預(yù)防院內(nèi)感染傳播的有效方法(AⅡ)所有患者采取標(biāo)準(zhǔn)防護(hù)措施，有一定癥狀和體征的患者應(yīng)進(jìn)行特殊隔離(AⅢ)接受HSCT的患者應(yīng)單獨一個房間(BⅢ)。接受同基因HSCT的患者病房換氣頻率>12次/h且能高效分子空氣(HEPA)過濾(AⅢ)粒減患者病房不允許擺放植物和花(AⅢ)

35、,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,造血生長因子的治療,,,骨髓CSF預(yù)防給藥可用于具有發(fā)熱風(fēng)險且粒細(xì)胞減少≥20%的患者已確診為粒缺伴發(fā)熱的患者一般不推薦使用CSFs,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,,,,,小結(jié),風(fēng)險評估,初始經(jīng)驗性

36、抗細(xì)菌治療,初始治療的調(diào)整,終止治療,放化療等因素導(dǎo)致腫瘤患者極易發(fā)生粒細(xì)胞缺乏；粒缺患者感染發(fā)病率較高針對粒缺伴發(fā)熱的腫瘤患者因早期選擇適當(dāng)藥物開始經(jīng)驗性治療,粒缺伴發(fā)熱患者的抗感染治療流程,,臨床評估MASCC評估,推薦單藥治療碳青霉烯頭孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦,根據(jù)病情進(jìn)展和微生物學(xué)結(jié)果調(diào)整,ANC≥0.5*109/L或根據(jù)病原體及感染部位確定終止治療時機,Freifeld AG et al. Clinical Infe