glp早期應(yīng)用多重獲益

1、早期應(yīng)用 多重獲益,,,2,,,3,綱 要,,2型糖尿病早期干預(yù)的必要性,權(quán)威指南建議早期使用GLP-1,GLP-1早期應(yīng)用，多重獲益,中國(guó)糖尿病面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn),Xu Y, Wang L, He J, et al. JAMA, 2013, 310(9):948-59,2013年9月發(fā)表的中國(guó)最新流調(diào)數(shù)據(jù)顯示：中國(guó)糖尿病患病率增至11.6%，且面臨嚴(yán)峻的診療現(xiàn)狀：約有8千萬患者未診斷，在已診斷的患者中約15%未接受任何治療，且接受治療

2、患者僅有39.7%血糖達(dá)標(biāo)（A1c<7.0%）,,,39.7%達(dá)標(biāo)率，1167萬人血糖達(dá)標(biāo),糖尿病診斷時(shí)β細(xì)胞功能僅余50%,David M. Kendall,et al. European Journal of Internal Medicine 20 (2009) S329–S339,糖尿病進(jìn)程（年）,,,,,血漿葡萄糖(mg/dL),相關(guān)功能(%),,,,,胰島素抵抗,胰島素水平,腸促胰素作用,β細(xì)胞功能,,,餐后血糖,

3、空腹血糖,Pre Diabetes (IFG、IGT),Diabetes diagnosis,正常,糖代謝受 損,,,糖　尿　病,,血糖失控、多種并發(fā)癥,約有40%T2DM診斷時(shí)就伴有并發(fā)癥,UKPDS 33.Lancet 1998;352:837-853,,,,,腦血管疾病,周圍神經(jīng)病變,,,糖尿病腎病,皮膚病變,視網(wǎng)膜病變、青光眼、白內(nèi)障,冠心病,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,心血管疾病致死是糖尿病最主要的結(jié)局,對(duì)T1DM人群、T2D

4、M人群及非糖尿病人群隨訪18年，其總死亡率以及心血管疾病死亡率對(duì)比提示：心血管疾病死亡率占總總死亡率約70%,Juutilainen A, Lehto S, et al. Diabetes Care. 2008;31(4):714-719.,調(diào)整年齡、居住地區(qū)、吸煙、飲酒、體重指數(shù)、收縮壓、BMI和高密度脂蛋白膽固醇,肌酐清除率和尿蛋白后總死亡率和心血管疾病死亡率,糖尿病合并CVD帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),Nichols GA.Brown

5、JB.Diabetes Care 2002;25:482-486,小結(jié)：對(duì)糖尿病進(jìn)行早期的全面干預(yù)十分必要,目前診療現(xiàn)狀嚴(yán)峻：約8千萬患者未診斷已診斷患者約15%未接受任何治療僅有約4成患者血糖達(dá)標(biāo)T2DM診斷時(shí)：β細(xì)胞功能僅余50%約40%患者伴有并發(fā)癥心血管疾病致死是糖尿病最主要結(jié)局,糖尿病的生活方式干預(yù),積極生活方式干預(yù)(所有糖尿病治療指南一致推薦為基礎(chǔ)治療手段)飲食干預(yù)合理控制總熱量攝入；平衡膳食，各種

6、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入均衡；稱重飲食，定時(shí)定量進(jìn)餐；少量多餐，每日3～6餐。戒煙限酒運(yùn)動(dòng)干預(yù)根據(jù)年齡、身體情況、愛好和環(huán)境條件等選擇中低強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)每周至少150分鐘，分5天進(jìn)行，每次運(yùn)動(dòng)30分鐘左右運(yùn)動(dòng)時(shí)保持脈率(次/分鐘)=170-年齡,.2010 CDS 中國(guó)糖尿病防治指南,2013AACE藥物推薦：早期使用GLP-1RA,,,,按推薦順序：GLP-1僅位于二甲雙胍之后。其中二甲雙胍、GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑

7、、α-糖苷酶抑制劑為綠色標(biāo)識(shí)。 SGLT-2、TZD、SU/GLN為黃色。,GLP-1受體激動(dòng)劑也可作為雙藥及三藥聯(lián)合的選擇，且為綠色標(biāo)識(shí)。,,Garber AJ， et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.,GLP-1具多重生理作用,神經(jīng)保護(hù)作用,食欲,血管舒張,心臟保護(hù)作用,左室功能,心臟保護(hù)作用,骨形成,骨吸收,胰高糖素產(chǎn)生,胰島素合成,β細(xì)胞凋亡,β細(xì)胞增殖,胃排空,白蛋白排

8、泄,糖異生,葡萄糖攝取,胰島素敏感性,Front Endocrinol (Lausanne). 2013 Jun 18;4:73. doi: 10.3389/fendo.2013.00073. eCollection 2013.,早期使用艾塞那肽，多重獲益,強(qiáng)效控糖及時(shí)糾正早期高血糖改善β細(xì)胞糖毒性,艾塞那肽強(qiáng)效降糖，及時(shí)糾正早期高血糖,HbA1c（%）,餐后血糖（mmol/L）,*?,*?,*,*,*p<0.05 vs基線（

9、配對(duì)檢驗(yàn)）；?p<0.05 組間變化vs安慰劑,Amalia Gastaldelli,et al.Clinical Endocrinology2014; 80:545–553,一項(xiàng)24周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，79名新診斷2型糖尿病患者分別接受安慰劑（n=24）、艾塞那肽5μg （n=26） 、艾塞那肽10μg （n=29）單藥治療，研究期間維持之前的飲食和運(yùn)動(dòng)方案。所有受試者在基線和24周治療后接受OGTT（口服糖耐量）試

10、驗(yàn)，測(cè)定血糖水平，胰島素和C肽濃度，計(jì)算胰島素分泌率(ISR)，外周胰島素敏感性(OGIS)和肝胰島素抵抗指數(shù)(Hep-IR)。,新診斷T2DM患者艾塞那肽治療6個(gè)月顯著降低HbA1c和餐后血糖,艾塞那肽強(qiáng)效降糖對(duì)糾正早期餐后高血糖更有優(yōu)勢(shì),GAO Yan,et al.Chinese Medical Journal 2012;125(15):2677-2681,P=0.006,OGTT2小時(shí)血糖相對(duì)基線變化（mmol/L）,HbA1

11、c相對(duì)基線變化（%）,一項(xiàng)26周、隨機(jī)、二甲雙胍對(duì)照、平行對(duì)照研究，納入59例新診斷肥胖2型糖尿病患者，隨機(jī)接受艾塞那肽或二甲雙胍治療。,EXE：艾塞那肽MET：二甲雙胍,新診斷T2DM患者使用艾塞那肽治療26周，顯著降低HbA1c和餐后血糖水平，療效優(yōu)于二甲雙胍,P=0.045,早期強(qiáng)化治療可能逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞功能,迄今關(guān)于高血糖毒性的基礎(chǔ)研究結(jié)果已證明，高血糖既是胰島β細(xì)胞功能受損和胰島素抵抗的后果，也是它的誘因,長(zhǎng)期暴露于嚴(yán)重高血糖環(huán)

12、境中，會(huì)影響胰島素基因的轉(zhuǎn)錄或表達(dá)，導(dǎo)致不可逆的β細(xì)胞功能損害和細(xì)胞凋亡,較短期高血糖僅影響β細(xì)胞胰島素的胞吐功能或胰島素儲(chǔ)存，所導(dǎo)致的β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的感知能力受損是暫時(shí)的、生理性的和可逆的,在T2DM患者進(jìn)行早期強(qiáng)化治療使血糖正常，可防止發(fā)生被稱為“葡萄糖毒性”的不可逆β細(xì)胞功能改變，逆轉(zhuǎn)葡萄糖低感知現(xiàn)象,李光偉,寧光,周智廣.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2006;22(4):309-312,Gastaldelli, A et al. Cli

13、nical Endocrinology 2014; 80; April 545-553,,,,胰島素分泌率,安慰劑,艾塞那肽5mcg,艾塞那肽10mcg,血糖(mmol/L),血糖(mmol/L),血糖(mmol/L),新診斷T2DM患者艾塞那肽治療6個(gè)月顯著改善胰島分泌功能及葡萄糖敏感性,胰島素分泌率,胰島素分泌率,新診斷T2DM患者使用艾塞那肽改善胰島素敏感性和分泌功能優(yōu)于二甲雙胍,P=0.042,胰島素敏感性指數(shù)變化（HOMA

14、-S,%）,胰島素生成指數(shù)變化（IGI30,IU/mol）,EXE：艾塞那肽；MET：二甲雙胍。胰島素生成指數(shù)計(jì)算IGI30=（insulin30-insulin0）/（PPG30-FPG）,反映急性胰島素分泌,GAO Yan,et al.Chinese Medical Journal 2012;125(15):2677-2681,P=0.012,一項(xiàng)26周、隨機(jī)、二甲雙胍對(duì)照、平行對(duì)照研究，納入59例新診斷肥胖2型糖尿病患者，隨機(jī)接受

15、艾塞那肽或二甲雙胍治療。,早期使用艾塞那肽，多重獲益,強(qiáng)效控糖及時(shí)糾正早期高血糖改善β細(xì)胞糖毒性減重、減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)對(duì)體重和腰圍有獲益減少夜間低血糖體重管理和低血糖風(fēng)險(xiǎn)控制利于減少CV風(fēng)險(xiǎn),,2013AACE指南:體重控制要貫穿糖尿病管理始終,AACE Consensus Statement.ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 (Suppl 2) May/June 2013 1.,,,,糖尿病前期干預(yù)治療

16、,糖尿病診斷后降糖治療,糖尿病患者的血壓血脂治療,減重,,,2013AACE治療首要原則低血糖風(fēng)險(xiǎn)最小化與體重增加最小化,1. AACE Consensus Statement.ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 (Suppl 2) May/June 2013 1.,低血糖風(fēng)險(xiǎn)最小化與體重增加最小化,PRINCIPLES OF THE AACE ALGORITHM FOR THE TREATMENT OF TYP

17、E 2 DIABETES MELLITUS,Minimizing risk of hypoglycemia is a priority. It is a matter of safety, adherence, and cost. Minimizing risk of weight gain is also a priority. It too is a matter of safety, adherence, and cost,體重

18、增加顯著升高T2DM患者心血管并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn),2型糖尿病患者BMI每升高5kg/m2對(duì)應(yīng)的疾病風(fēng)險(xiǎn),對(duì)無冠心病或卒中病史的13087例2型糖尿病患者（30–74歲）隨訪5.6年，分析冠心病、卒中、心血管疾病及全因死亡，最終在64864患者年總共發(fā)生1,922例心血管疾病事件。,K.Eeg-Olofsson.J et al. Diabetologia 2009;52:65-73.,新診斷T2DM患者使用艾塞那肽對(duì)體重和腰圍有顯著獲益

19、,P<0.01,P<0.01,腰圍相對(duì)基線變化（cm）,體重相對(duì)基線變化（kg）,EXE：艾塞那肽MET：二甲雙胍,一項(xiàng)26周、隨機(jī)、二甲雙胍對(duì)照、平行對(duì)照研究，納入59例新診斷肥胖2型糖尿病患者，隨機(jī)接受艾塞那肽或二甲雙胍治療。,GAO Yan,et al.Chinese Medical Journal 2012;125(15):2677-2681,嚴(yán)重低血糖顯著升高T2DM患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),BMJ. 2013 Ju

20、l 29;347:f4533. doi: 10.1136/bmj.f4533.,這是一項(xiàng)meta分析。研究者檢索Medline, Embase, the Cochrane Library和Web of Science databases數(shù)據(jù)庫(kù)至2013年2月的文獻(xiàn)，評(píng)估2型糖尿病患者嚴(yán)重低血糖和心血管事件間的聯(lián)系。共有合格的6項(xiàng)研究包含共 903510例病例納入meta分析。結(jié)果顯示嚴(yán)重低血糖與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)(RR2.05, 9

21、5%CI:1.74- 2.42;P<0.001),GLP-1為葡萄糖依賴性降糖有效減少低血糖的發(fā)生,,,,,,,,,葡萄糖(mmol/L),胰高血糖素(pmol/L),,,時(shí)間 (分鐘),,,250,200,150,100,50,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,20,15,10,5,0,60,120,180,240,安慰劑GLP-1 輸注,,,胰島素(pmol/L),,,,,,,,,,,,,,,,,,Inf

22、usion,*p<0.05 GLP-1 vs. 安慰劑,Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744.,,,10名經(jīng)飲食控制或磺脲類治療（部分患者還使用二甲雙胍或阿卡波糖）血糖控制不佳的2型糖尿病患者（HbA1c為11.6±2.7%）， 在空腹?fàn)顟B(tài)下皮下注射1.2 pmol x kg-1 x min-1 GLP-1或安慰劑。 N=10; Mean ± SEM; *

23、p<0.05,30,2,15,53,16,32,*,*,*,NS,*,NS,,,,,,,,,,,0,,25,,50,,75,,100,,,,,,所有,不聯(lián)合 SU,聯(lián)合 SU,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,54,,,,56,,N = 702,N = 721,n = 54,n = 56,n = 648,n = 665,低血糖 (%),,,,夜間低血糖 (%),,,,,,,,,,0,,2

24、5,,50,,75,100,,,,,,,,,,29,所有,不聯(lián)合 SU,22,16,聯(lián)合 SU,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N = 702,N = 721,n = 54,n = 56,n = 648,n = 665,,,,*P<0.05數(shù)據(jù)由4個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)合并；低血糖指有癥狀的低血糖，包括：震顫、流汗、心悸、意識(shí)不清NS =無明顯差異,艾塞那肽治療夜間低血糖事件明顯減少,Blevins

25、T, et al. Postgrad Med 2010;122:118-128,回顧性研究顯示：與胰島素治療相比艾塞那肽組心血管事件風(fēng)險(xiǎn)更低,本回顧性隊(duì)列研究使用一個(gè)大型國(guó)際化的電子醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)庫(kù)（GE Healthcare）數(shù)據(jù)，評(píng)估使用艾塞那肽BID（n=2,795）或胰島素（n=51,547）治療的人群心衰、心梗、卒中發(fā)生率與胰島素比較，艾塞那肽BID治療的心衰、心梗、卒中風(fēng)險(xiǎn)（校正其他各風(fēng)險(xiǎn)因子后）艾塞那肽治療組發(fā)生心

26、衰的可能性比胰島素減少49%，心梗的可能性減少38%，卒中的可能性減少49%,校正后的風(fēng)險(xiǎn)比：艾塞那肽BID vs 胰島素,ADA 2013,1420-P,早期使用艾塞那肽，多重獲益,強(qiáng)效控糖及時(shí)糾正早期高血糖改善β細(xì)胞糖毒性減重、減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)對(duì)體重和腰圍有獲益減少夜間低血糖體重管理和低血糖風(fēng)險(xiǎn)控制利于減少CV風(fēng)險(xiǎn)改善微循環(huán)改善微量白蛋白尿,微循環(huán)受損是糖尿病代謝、血管病變的重要因素,微循環(huán)受損可視為糖尿病代謝和血管

27、病變諸多階段中的一個(gè)重要因素,Wiernsperger, N.F. and E. Bouskela, Diabetes Metab, 2003. 29(4 Pt 2): p. 6S77-87.,,微循環(huán),,代謝調(diào)控,,糖尿病大血管病變,,糖尿病微血管病變,GLP-1改善微循環(huán)的部分發(fā)現(xiàn),目前大量的基礎(chǔ)研究與一些臨床數(shù)據(jù)都顯示，GLP-1對(duì)改善微循環(huán)有益。2型糖尿病患者早期使用GLP-1治療，可能具有延緩或改善微血管并發(fā)癥的潛在獲益

28、,1.Wu, L, Gao X et al. Clin Sci (Lond), 2012. 122(8): p. 375-84; 2.Sokos GG,et al.J Card Fail. 2006 Dec;12(9):694-9;3.Berndt-Zipfel, et al. Cardiovasc Diabetol. 2013. 12(1):59,艾塞那肽改善胰島微循環(huán)：降低高糖引起的異常胰島高灌注1,GLP-1改善心肌微循環(huán)：改善

29、心臟病患者的左室功能2,GLP-1改善視網(wǎng)膜微循環(huán)：DPP-4i+Met 改善視網(wǎng)膜血流3,DM小鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞GLP-1R表達(dá)下降,Mima, A., et al.Diabetes, 2012. 61(11): p. 2967-79.,GLP-1腎小球微血管保護(hù)機(jī)制,Mima, A., et al.Diabetes, 2012. 61(11): p. 2967-79.,糖尿病引起腎小球內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)PKCβ2 表達(dá)增高，升高的PKCβ2

30、 抑制GLP-1受體表達(dá)。GLP-1 主要通過阻斷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)AngII信號(hào)及其促炎作用來發(fā)揮其保護(hù)作用。,艾塞那肽改善腎微量白蛋白尿,Zhang, H., et al.,Kidney Blood Press Res, 2012. 35(6): p. 483-8.,艾塞那肽改善腎微量白蛋白尿，且該作用獨(dú)立于降糖療效,總 結(jié),,1,3,2,2型糖尿病應(yīng)早診斷、早治療，延緩CV結(jié)局,權(quán)威指南推薦早期使用GLP-1治療,早期使用艾