wilson病的診斷治療

1、以肝病就診的Wilson病的診斷,,Wilson 病,Wilson?。?WD） ：又名肝豆狀核變性是少數(shù)可以治療的遺傳代謝性疾病之一常染色體隱性遺傳，致病基因定位于13q14.3 ,由于ATP7B基因變異致肝細胞內(nèi)銅沉積，并最終溢出到肝外組織如腦、角膜、腎臟以及皮膚關(guān)節(jié)等部位細胞水平銅超載,不可逆性損傷細胞骨架蛋白等致使細胞凋亡，出現(xiàn)相應臨床癥狀,Simplified scheme of copper distribution

2、in the body,Physiol Rev 87: 1011–1046, 2007,2-3mg/d,DMT1,Ctr1,白蛋白,,Model of the proposed pathway and proteinsrelevant to copper metabolism in the human hepatocyte,Annu. Rev. Neurosci. 2007. 30:317–37,血清游離銅增加,,24小時尿銅增加,,

3、,銅在全身各器官沉積,,,血銅藍蛋白降低,,各種臨床表現(xiàn),,臨床表現(xiàn)（1）,肝臟損害的癥狀： 食欲低下、腹脹、黃疸、腹水、下肢浮腫、出血、食道靜脈曲張神經(jīng)系統(tǒng)以基底神經(jīng)節(jié)損害體征為主： 舞蹈癥、手足徐動癥、小腦性共濟失調(diào)，面部表情呆滯、瞬目減少、張口流涎、言語吶吃、吞咽困難,臨床表現(xiàn)（2）,精神癥狀：精神分裂癥、記憶力衰退、智力下降、操作認知功能障礙；眼：K-F環(huán)，葵花狀白內(nèi)障（少見）；血液系統(tǒng)：血小板減少和白血球減少

4、、自發(fā)性血管內(nèi)溶血（15%）；腎： 蛋白尿、糖尿、低血鉀和腎小管酸中毒，腎功能不全骨骼肌肉：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)軟化，佝僂病、肌肉無力及萎縮,臨床分期,Ⅰ期（肝銅蓄積期）：出生-5歲，無癥狀Ⅱ期（肝銅釋放期）：5-10歲Ⅲ 期（急性肝損害期）：肝功異常及癥狀Ⅳ期（腦銅蓄積期）：各種神經(jīng)精神癥狀 （錐體外系為主）Ⅴ期（終末期） 未合理治療或治療無緩解,

5、肝臟受累首發(fā)常見 50%-80%,上海兒科醫(yī)院1990～2006年WD就診原因分析,——中華肝臟病雜志，2008,男60例；女37例；年齡：3.2～17.9歲,上海兒科醫(yī)院1990～2006年WD臨床表現(xiàn)分析,——中華肝臟病雜志，2008,典型WD的診斷,典型三聯(lián)癥：肝病、神經(jīng)系統(tǒng)異常、K-F環(huán)陽性實驗室檢查：血清銅、銅藍蛋白、24h尿銅、肝功能異常B超：散布不規(guī)則短棒及條索狀強回聲、脾大神經(jīng)電生理：腦電圖、多種誘

6、發(fā)電位異常骨X線檢查：骨質(zhì)疏松、退行性變、病理性骨折頭顱CT：腦室、腦溝擴大，腦實質(zhì)密度改變頭顱MRI： 灰白質(zhì)損害（T1低信號，T2高信號）腦灰質(zhì)、白質(zhì)及局灶性萎縮基因序列檢測,頭顱CT及MRI表現(xiàn),診斷的挑戰(zhàn),無癥狀或疾病早期患者（無典型神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、不伴角膜K-F環(huán)）部分血清銅藍蛋白正常者嬰幼兒急性肝功能衰竭時,以肝病癥狀首發(fā)表現(xiàn)-診斷指標,銅代謝指標血清銅代謝指標：銅藍蛋白、血清銅、血清非結(jié)合銅、同位素銅結(jié)合試驗

7、 尿液銅代謝指標：24h尿銅定量、青霉胺激發(fā)24h尿銅、晨尿銅鋅比值肝銅檢測：肝銅定量、病理銅染色基因檢測：ATP7B基因突變,重要銅代謝指標-銅藍蛋白,主要有肝臟合成的急性相蛋白正常值的年齡區(qū)別6月以內(nèi)的小嬰兒生理量很低＜0.2g/L6月齡之后快速上升2～3歲小孩往往比成人水平高，大約0.3-0.5g/LWD患者一般以<0.2g/L為診斷標準Cp<0.05g/L是診斷的強陽性指標Chloe M. Ma

8、k等以其他銅代謝指標 結(jié)合基因檢測，對比濁法銅藍蛋白 診斷價值重新評估Cp取值0.14作為診斷指標更合理,重要銅代謝指標-銅藍蛋白,輕度下降需結(jié)合其他指標銅藍蛋白下降各種原因所致的嚴重肝病，嚴重營養(yǎng)不良，腸道、腎臟蛋白丟失Menkes ?。╔連鎖）3號染色體異常的銅藍蛋白缺陷病 Cp正常不排除WD銅藍蛋白增高急性炎癥相以及高雌激素血癥等,,重要銅代謝指標-血清銅,血清中的銅90%存在于銅藍蛋白中，故

9、一般WD患者的血銅由于循環(huán)中銅藍蛋白的下降而下降，使Cp下降的因素都可以致血銅下降血銅＜12umol/L有意義血銅間接反應Cp，意義與Cp類似，而又受非銅藍蛋白結(jié)合的銅水平的影響，故一般不作為診斷指標,,,——Hepatology,2007,47:270-276,重要銅代謝指標-血清銅,WD患者伴有急性肝衰竭時肝細胞大量壞死?組織中銅釋放?? ?血中非銅藍蛋白結(jié)合的銅水平??同期銅藍蛋白的合成?血銅水平可以正常甚至高于正常Ja

10、ssica D. Korman等學者在急性肝衰竭患者中就用血清銅檢測WD組和其他原因肝衰竭者，發(fā)現(xiàn)兩者存在顯著性差異(前者?),,——Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174,重要銅代謝指標-離子銅,非銅藍蛋白結(jié)合的銅（離子銅）水平升高被推薦為診斷指標該指標尚無直接測定方法一般采用血銅-銅藍蛋白所得值為該值—— 離子銅（ug/dL）=血銅（ug/dL）-3*Cp（mg/dl）正常人該值25u

11、g/dL有意義。離子銅在急性肝功能衰竭和慢性膽汁淤積以及銅攝入過多者中上升離子銅水平在調(diào)整藥物劑量中的價值優(yōu)于診斷治療后<25ug/dL預示控制理想<5ug/dL是長期治療后銅耗竭的指標,,——Hepatology,Jun 2008,47:2089-2111,重要銅代謝指標-24h尿銅定量,24小時尿銅分泌反映的是血清離子銅水平收集標本過程中無銅污染、尿液收集完整?提供有用的診斷信息正常人24h尿銅定量100ug

12、有診斷意義WD雜合子往往在正常和100ug尿銅與食物等因素相關(guān)，以100ug為標準:有16-23% WD患者（兒童＞50%）陰性英國學者以<1.1umol=70ug為24小時尿銅的取值標準，則他的研究中24小時尿銅陽性率為94.6%，但他的對照組的假陽性率為30%,重要銅代謝指標-青霉胺激發(fā),青霉胺500mg q12h x2 p.o ，同時收集24h尿液測尿銅激發(fā)后24小時尿銅>25umol即1600ug為陽性

13、英國學者31例WD激發(fā)實驗陽性29例（93.5%），且24小時尿銅陰性者激發(fā)后都陽性；而對照組60例陽性4例，假陽性率僅6.7%青霉胺激發(fā)試驗可以提高尿銅的陽性率，值得推廣,—— Hepatology,1992,15:609- 615,,,,重要銅代謝指標-晨尿Cu/Zn比值,在24h尿銅定量基礎(chǔ)上的較為簡便的標本留取方法銅鋅兩者的比值可以修正尿液因稀釋和濃縮所帶來的尿銅檢測值的波動鋅在尿液中的排泄不受肝病種類的影響晨尿Cu/Z

14、n比值與24h尿銅兩者有良好的相關(guān)性,晨尿Cu/Zn比值與24h尿銅的相關(guān)性比較 （r=0.758,P<0.001）,,WD組和非WD組的各項指標對比,重要銅代謝指標-晨尿Cu/Zn比值,重要銅代謝指標-肝銅,正常人每克烘干肝細胞含銅量不超過50ugWD患者>250ug，雜合子50-250ug，長期膽汁瘀積，銅中毒者中銅干重可升高肝實質(zhì)銅量測定不僅是一個損傷性操作，費用高；而且需要標本量高至少0.2-0.3克肝穿標本，即

15、1cm以上標本提供相關(guān)分析銅在肝內(nèi)的分布不均勻，波動范圍很大。結(jié)節(jié)性硬化患者中，結(jié)節(jié)內(nèi)銅缺失，而結(jié)節(jié)邊緣富含銅，所以采樣誤差大，使得結(jié)果不可信早期肝穿病理缺乏特異性改變，銅特異染色只有在大量堆積時才陽性，而且很容易出現(xiàn)假陽性,,,,10X20,光鏡，紅氨酸染色,幾個重要的銅代謝指標-,,10X40,光鏡，紅氨酸染色,基因診斷,WD基因診斷的陽性率70%-80%?；螂[性遺傳，ATP7B基因突變中國人ATP7B基因位點的突變8、1

16、3、12號外顯子ATP7B基因突變位點篩查,急性肝功能衰竭時WD的診斷指標,——Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174,急性肝功能衰竭時WD的診斷,銅藍蛋白不能作為WD的診斷指標有用的診斷指標堿性磷酸酶和總膽紅素比值＜4AST/ALT>2.2有一定鑒別診斷意義 血紅蛋白值血清銅 兩組有顯著性差異（P<0.001）,——Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1

17、167-1174,WD診斷評分表,——Liver International,2003,23:139-142,,,,注意與其他肝病的鑒別,自身免疫性肝炎非酒精性脂肪肝藥物性肝病原發(fā)性膽汁性肝硬化,治療,低銅飲食：蕈類、堅果類、巧克力、蝦、貝類等海產(chǎn)品，含鐵量高的蔬菜如菠菜銅螯合劑：曲恩?。ㄊ走x2007）、青霉胺、二巰基丙醇促代謝：鋅、四硫鉬酸胺（N）對癥支持治療肝移植：Wilson病合并暴發(fā)性肝衰（絕對適應癥），慢性肝病終