糖尿病的診斷與治療

1、1,糖尿病的診斷與治療,,內(nèi)二科 李愛玲,糖尿病的定義,糖尿病是一組以慢性高血糖為主要特征的代謝綜合征，由于胰島素缺乏和（或）胰島素生物作用障礙導(dǎo)致糖代謝紊亂，同時(shí)伴有脂肪、蛋白質(zhì)、水、電解質(zhì)等代謝障礙，并可并發(fā)眼、腎、神經(jīng)、心血管等多臟器的慢性損害。,廖二元等. 內(nèi)分泌學(xué). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2004: 1434,3,糖尿病的描述,典型的高血糖癥狀包括：多尿、多飲、體重下降，有時(shí)也可完全無癥狀；糖尿病的急性并發(fā)癥包括

2、：酮癥酸中毒，高滲性非酮癥昏迷以及感染；糖尿病的慢性合并癥包括：視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、心臟及血管病變、以及神經(jīng)病變等,4,糖尿病流行病學(xué),2008年的調(diào)查結(jié)果顯示，在20歲以上的成人中，年齡標(biāo)化的糖尿病的患病率為9.7%，而糖尿病前期的比例更高達(dá)15.5%，相當(dāng)于每四個(gè)成年人中就有一個(gè)高血糖狀態(tài)者，更為嚴(yán)重的是我國(guó)60.7%的糖尿病患者未被診斷而無法及早進(jìn)行有效的治療和教育。糖尿病的慢性血管并發(fā)癥對(duì)患者的生命和生活質(zhì)量威脅極大，給家庭

3、以及患者個(gè)人帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),5,二、妊娠糖尿病的流行病學(xué),妊娠糖尿病是糖尿病的一種類型，在妊娠期診斷。在我國(guó)，曾經(jīng)進(jìn)行過幾次城市妊娠糖尿病的調(diào)查。一般先經(jīng)過口服50克葡萄糖進(jìn)行初次篩查，然后進(jìn)行75克葡萄糖耐量試驗(yàn)而2008年的資料顯示，通過對(duì)16,286名中國(guó)18個(gè)城市妊娠女性進(jìn)行篩查,妊娠糖尿病的患病率為 4.3%（按照ADA診斷標(biāo)準(zhǔn)）。高齡妊娠、糖尿病家族史、超重/肥胖是妊娠糖尿病的危險(xiǎn)因素。反復(fù)陰道真菌感染、自然流產(chǎn)、南方

4、住民等與妊娠糖尿病也有關(guān)系,6,糖尿病的危害,7,三、糖尿病并發(fā)癥的流行病學(xué)(1）,糖尿病的并發(fā)癥分為微血管并發(fā)癥和大血管并發(fā)癥。糖尿病的并發(fā)癥與很多因素有關(guān)，包括遺傳、年齡、性別、血糖控制水平、糖尿病病程以及其他心血管危險(xiǎn)因素等中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組報(bào)告住院2型糖尿病并發(fā)癥患病率分別為：高血壓34.2%，腦血管病12.6%，心血管病17.1%，下肢血管病5.2%。對(duì)心腦血管疾病防治所需的醫(yī)療支出，占糖尿病醫(yī)療費(fèi)用中最

5、主要部分。,8,三、糖尿病并發(fā)癥的流行病學(xué)（2）,“中國(guó)心臟調(diào)查”研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病是冠心病的重要伴發(fā)疾?。?）中國(guó)冠心病病人的糖代謝異?；疾÷剩òㄌ悄虿∏捌诤吞悄虿。┘s為80%，較西方人高；2）中國(guó)冠心病人群負(fù)荷后高血糖的比例更高；3）冠心病患者單純檢測(cè)空腹血糖會(huì)漏診75%糖尿病前期和糖尿病患者。,9,患者比例（％）,,,,,OGTT(0及2h血糖值),FPG(0h血糖值),NGTI-IGTIFG新診斷糖尿病,中國(guó)心臟調(diào)查：僅查

6、空腹血糖漏診率高提示： 中國(guó)人更以餐后血糖升高為主,如果不行OGTT將漏診：87.4%的IGR 80.5％的糖尿病,Hu DY, Pan CY,Yu DM. Eur Heart J 2006;27:2573–9.,10,三、糖尿病并發(fā)癥的流行病學(xué)（3）,根據(jù)ABI檢查在50歲以上糖尿病患者，其下肢動(dòng)脈病變的患病率高達(dá)19.47%~23.80%。糖尿病患者下肢截肢的相對(duì)危

7、險(xiǎn)性是非糖尿病患者的40倍。大約85％的截肢是由于足潰瘍引發(fā)的，15％左右的糖尿病患者會(huì)在其一生中發(fā)生足潰瘍。下肢動(dòng)脈病變是外周動(dòng)脈疾病（PAD）的一個(gè)組成成分，表現(xiàn)為下肢動(dòng)脈的狹窄、閉塞；與非糖尿病患者相比，糖尿病患者更常累及股深動(dòng)脈及脛前動(dòng)脈等中小動(dòng)脈。主要病因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈炎和栓塞等也可導(dǎo)致PAD，但以動(dòng)脈粥樣硬化為主。下肢動(dòng)脈病變的患病率隨年齡的增加而增加，同時(shí)糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的危險(xiǎn)性較非糖尿病患者增加2倍,1

8、1,不容忽視的糖尿病足,2004年北京等地14所三甲醫(yī)院門診和住院糖尿病足患者進(jìn)行調(diào)查糖尿病患者中有15－20%在其病程中發(fā)生足潰瘍或壞疽糖尿病足病的截肢率是非糖尿病患者的15－20倍,王愛紅,等. 中華內(nèi)分泌代謝雜志 2005; 21: 496-499,12,三、糖尿病并發(fā)癥的流行病學(xué)（4）,大約有20%-40%出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變， 8%有嚴(yán)重視力喪失。2001年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)對(duì)中國(guó)大糖尿病視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致成年人群失明的主要原

9、因。在2型糖尿病成年患者中，城市24496例住院糖尿病患者糖尿病并發(fā)癥進(jìn)行的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病并發(fā)眼病者占35.7%，2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率隨病程和年齡的增長(zhǎng)而上升。,13,糖尿病視網(wǎng)膜病變是導(dǎo)致成年人群失明的主要原因,正常眼底,非增殖型,增殖型,中國(guó)2型糖尿病防治指南（2007年版）,14,三、糖尿病并發(fā)癥的流行病學(xué)（5）,糖尿病腎?。―iabetic nephropathy DN）是造成慢性腎功能衰竭的常見原因，在亞

10、太地區(qū)的患病率較高。2001年國(guó)內(nèi)住院患者回顧分析顯示2型糖尿病并發(fā)腎病的患病率為34.7%。,15,三、糖尿病并發(fā)癥的流行病學(xué)（6）,糖尿病診斷10年內(nèi)常有明顯的臨床糖尿病神經(jīng)病變，其發(fā)生率與病程相關(guān)。神經(jīng)功能檢查發(fā)現(xiàn)60%-90%的病人有不同程度的神經(jīng)病變，其中30%-40%的患者無癥狀。2001年國(guó)內(nèi)住院患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，61.8%的2型糖尿病患者并發(fā)神經(jīng)病變。在吸煙、年齡超過40歲以及血糖控制差的糖尿病患者中神經(jīng)病變的患病率更高。,

11、16,新糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)(1),糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)(1997年ADA標(biāo)準(zhǔn))1型糖尿病(胰島素β細(xì)胞破壞導(dǎo)致 胰島素絕對(duì)缺乏) A. 免疫介導(dǎo)性 B. 特發(fā)性2型糖尿病(胰島素抵抗為主，伴有 胰島素分泌不 足),17,新糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)(2),糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)(1997年ADA標(biāo)準(zhǔn)):其他特殊類型糖尿病:A. β細(xì)胞功能的遺傳缺陷: 染色體12 肝細(xì)胞核因子1α(HNF－1α)基因，

12、 即MODY3基因 染色體7 葡萄糖激酶(GCK)基因，即MODY2基因 染色體20 肝細(xì)胞核因子4α(HNF－4α)基因， 即MODY1基因

13、線粒體DNA 常見為tRNALeu(UUR)基因nt 3243 A→G突變,18,新糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)(3),糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)(1997年ADA標(biāo)準(zhǔn)):其他特殊類型糖尿病:B. 胰島素作用的遺傳缺陷: A型胰島素抵抗、小精靈樣綜合癥、Rabson- Mendenhall綜合癥、脂肪萎縮性糖尿病及其他C. 胰腺外分泌病變；胰腺炎、創(chuàng)傷 / 胰腺切除手 術(shù)后、胰腺腫瘤、胰腺囊性纖維化、血色病、 纖維

14、鈣化性胰腺病及其他,19,新糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)(4),D.內(nèi)分泌腺?。褐朔蚀蟀Y、Cushing綜合癥、胰高血糖素瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥、生長(zhǎng)抑素 瘤、醛固酮瘤及其他 ；E. 藥物及化學(xué)誘導(dǎo)：Vacor(殺鼠劑)、戊脘脒、煙酸、 糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、二氮嗪、β-腎上腺素能 激動(dòng)劑、噻嗪類利尿劑、苯妥英鈉和a -干擾素及其 他F. 感染：先天性風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒感染及其他；G. 免疫介導(dǎo)的罕見病類：僵

15、直綜合癥，抗胰島素受體 抗體及其他;,20,新糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)(5),H. 伴糖尿病的其它遺傳綜合癥：Down綜合癥、 Turner綜合癥、Klinefelter綜合癥、Wolfram 綜合癥、Friedrich共濟(jì)失調(diào)、Wuntington舞蹈病、 Laurence-Moon-Beidel綜合癥、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)

16、 不良、卟啉病、Prader-Will綜合癥及其它,21,新糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)（６）,妊娠糖尿?。ǎ牵模停?22,有助于糖尿病分型的臨床情況(1),有無任何胰腺疾?。挥袩o其他內(nèi)分泌腺疾??；用藥史；患者起病<25歲但起病2年內(nèi)不需用胰島素 治療；家族內(nèi)同代或連續(xù)數(shù)代有多個(gè)糖尿病患者,23,有助于糖尿病分型的臨床情況(2),有無其他遺傳綜合癥；有無酮癥傾向，必需用胰島素；是否妊娠。 有上述情況應(yīng)作相應(yīng)檢查如胰島自身免

17、 疫抗體GAD65Ab、IAA、IA-2、1A-2β 檢測(cè)及基因診斷。,24,新糖尿病分型的特點(diǎn)(2),“糖耐量減退”只能被看作機(jī)體的糖穩(wěn)定性減退狀態(tài)，空腹血糖水平的一個(gè)相應(yīng)階段被命名為“空腹血糖異 ?！?impaired fasting glucose, IFG);“妊娠糖尿病”被保留。且提議在妊娠婦女中進(jìn)行有 選擇的而非普遍的葡萄糖耐量篩查;取消了“2型糖尿病”中肥胖與非肥胖亞型上的應(yīng)用;分型更多地依賴于病因?qū)W診斷手段(如IC

18、A，IAA，G--AD65Ab, IA-2Ab等胰島自身免疫抗體測(cè)定以及基因診斷).,25,糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(ADA)(一),糖尿病癥狀＋隨機(jī)血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)或FPG水平≥7.0mmol/L(126mg/dl)或OGTT試驗(yàn)中，2hPG水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)注： a. “任意”：一天中任意時(shí)間內(nèi)，無論上次進(jìn)餐的 時(shí)間； b. “空腹”：至少8小時(shí)內(nèi)無任何熱量

19、的攝入； c. “OGTT”：以75g脫水葡萄糖為負(fù)荷，溶于水后口服； d. 在無急性代謝紊亂情況下有異常者應(yīng)擇日按三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之一重復(fù) 檢測(cè)； e. 常規(guī)臨床以O(shè)GTT為首選，流行病學(xué)調(diào)查以 FPG為首選。,26,糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(ADA)(二),糖尿病診斷的分割點(diǎn),27,新糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn),確定FPG<6.1mmol/L為正常空腹血

20、糖，OGTT 2hrPG<7.8mmol/L為正常糖耐量；增加與糖耐量減退相應(yīng)的空腹血糖異常(IFG)階段， 即FPG≥6.1mmol/L但<7.0mmol/L；將原來WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)中，F(xiàn)PG分割點(diǎn)由 7.8mmol/L降至7.0mol/L,而OGTT2hrPG和隨機(jī)血漿 葡萄糖水平仍為11.1mmol/L；提倡首選FPG作為糖尿病篩選診斷方法，OGTT 不作臨床常規(guī)使用；“妊娠糖尿病”的診斷仍延用以往通用標(biāo)準(zhǔn)

21、,28,,ADA的IFG切點(diǎn)為≥5.6 mmol/L，IFG下限切點(diǎn)下調(diào)，擴(kuò)大了糖尿病的高危人群，對(duì)糖尿病及心血管并發(fā)癥的防治可能具有意義。但目前對(duì)空腹血糖在≥5.6-6.0mmol/L人群發(fā)生大血管病變的危險(xiǎn)性是否明顯增加尚缺乏充分的證據(jù)。我國(guó)空腹血糖異常切點(diǎn)仍用WHO的標(biāo)準(zhǔn)。2010年ADA指南已將HbA1C≥6.5%作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。但HbA1C<6.5% 也不能除外糖尿病，需進(jìn)一步行糖耐量檢查就臨床診斷而言，急性

22、感染、創(chuàng)傷或其他應(yīng)激情況下可出現(xiàn)暫時(shí)血糖增高，若沒有明確的高血糖病史，就不能以此診斷為糖尿病，須在應(yīng)激消除后復(fù)查。。,29,妊娠糖尿病(GDM)篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)(一),30,妊娠糖尿病(GDM)篩查及診斷標(biāo)準(zhǔn)(二),24周--28周孕婦需空腹進(jìn)行50g葡萄糖篩查試驗(yàn)1小時(shí)， 大于7.8mmol/L者應(yīng)進(jìn)行100g葡萄糖診斷試驗(yàn) 。在100g葡萄糖試驗(yàn)中，四次血糖測(cè)定值只要有任意2個(gè)水平達(dá)到或超過上述值即可診斷為妊娠糖尿??；對(duì)于年齡<

23、;25歲，體重正常，無糖尿病家族史或糖尿病高危群體中的孕婦，無需常規(guī)GDM篩查。相反，對(duì)于年齡≥25歲或年齡<25歲但肥胖、一級(jí)親內(nèi)有糖尿病者或?yàn)楦呶７N群的孕婦必需在妊娠24－28周 中進(jìn)行糖尿病篩查。,31,2型糖尿病的危險(xiǎn)因素,32,2型糖尿病高危人群,⑴有糖調(diào)節(jié)受損史；⑵年齡≥40歲；⑶超重、肥胖（BMI≥24），男性腰圍≥90cm，女性腰圍≥85cm；⑷2型糖尿病者的一級(jí)親屬；⑸高危種族；⑹有巨大兒（出生體重≥4Kg）生產(chǎn)

24、史，妊娠糖尿病史；⑺高血壓（血壓≥140/90mmHg），或正在接受降壓治療；⑻血脂異常（HDL-C≤35mg/dL（0.91mmol/L）及TG≥200 mg/dL（2.22mmol/L），或正在接受調(diào)脂治療；⑼心腦血管疾病患者，靜坐生活方式；⑽有一過性類固醇誘導(dǎo)性糖尿病病史者；⑾BMI≥30kg/m2的PCOS患者；⑿嚴(yán)重精神病和（或）長(zhǎng)期接受抗抑郁癥藥物治療的患者。如果篩查結(jié)果正常，3年后重復(fù)檢查。糖調(diào)節(jié)受損是最重要的2型糖尿病高

25、危人群，每年約有1.5-10%的IGT患者進(jìn)展為2型糖尿病。,33,,,,,,胰島素抵抗,肝糖產(chǎn)生,胰島素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,,,,,,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,糖尿病,,,,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變,糖尿病發(fā)生,,,,NGT,34,2型糖尿病的發(fā)展階段,,,35,正常胰島素分泌的雙相模式,第1時(shí)相胰島素分泌

26、或急性(快速)胰島素釋放 (AIR)與第2時(shí)相胰島素分泌IVGTT 與高血糖鉗夾試驗(yàn)早期時(shí)相胰島素分泌與后期時(shí)相胰島素分泌OGTT 與 混合餐,36,第一時(shí)相胰島素分泌的生理意義,降低肝糖輸出，抑制脂肪分解，抑制胰高糖素分泌減輕餐后血糖上升減輕后期的高胰島素血癥，避免了下次餐前的低血糖一相釋放消失可預(yù)測(cè) IGT 和糖尿病的發(fā)生*正常肝臟胰島素化的必需步驟維持正常血糖平衡所必需，對(duì)維持24小時(shí)血糖控制非常重要,第一時(shí)相胰島

27、素分泌由貯藏在β細(xì)胞內(nèi)的分泌顆粒迅速釋放，即細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905,37,38,2型糖尿病之胰島素分泌缺陷,對(duì)血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高第一時(shí)相消失在某種程度上是可逆的第二時(shí)相分

28、泌延緩第一階段：相對(duì)不足。分泌量可為正?；蚋哂谡＃珜?duì)高血糖而言仍為不足第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代償狀態(tài),39,2型糖尿病患者的胰島素分泌模式,,40,胰島素抵抗—高胰島素血癥 對(duì)心血管系的不良影響,誘導(dǎo)動(dòng)脈壁細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖平滑肌細(xì)胞中膽固醇合成增多，興奮LDL受體活力腎小管鈉重吸收增多，交感神經(jīng)活力增強(qiáng)，有利于高血壓的發(fā)生肝產(chǎn)生極低密度脂蛋白，高脂蛋白血脂清除減弱，甘油三酯升高，HD

29、L膽固醇降低纖溶作用減弱,41,在群體中進(jìn)行糖尿病篩查,年齡≥45的無癥狀個(gè)體均需進(jìn)行糖尿病篩查，若結(jié)果正常，則每2年重復(fù)檢查若個(gè)體存在下列高危因素，則篩查年齡降低且篩查頻率增加：1. 肥胖(BMI≥27kg/m2或超過正常體重的120％)、2.糖尿病直系親屬? 3. 高危人群 4.妊娠糖尿病或曾分娩巨大兒5. 高血壓(血壓≥18.7/12kPa即≥140/90mmHg) 低HDL－C血

30、癥(HDL-C≤0.91mmol/L即35mg/dl) 和/或高甘油三酯血癥(TG≥2.75mmol/L即≥250mg/dl),42,篩查方法,盡管OGTT2hrPG和FPG均是較為合適的 篩查試驗(yàn)，但提倡采用FPG標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)?這一方法較簡(jiǎn)單，易被患者接受，其重 復(fù)性好，費(fèi)用亦低廉。但檢出FPG異常者，應(yīng)采用三種診斷標(biāo)準(zhǔn)中之一復(fù)核確 認(rèn)。,43,1型糖尿病的特點(diǎn),1型糖尿病的特點(diǎn).發(fā)病年齡通常小于30歲.中度至重度的臨床癥

31、狀.體型消瘦.空腹或餐后的血清C肽濃度低.起病迅速.明顯體重減輕.酮尿或酮癥酸中毒.出現(xiàn)免疫標(biāo)記：谷氨酸脫羧酶（GAD）抗體,胰島細(xì)胞抗體（ICA），胰島抗原（IA-2）抗體,44,空腹血糖,指隔夜禁食8-10小時(shí)后進(jìn)早餐前檢測(cè)的血糖。意義：決定全天血糖的主要因素，用藥初期觀察及評(píng)價(jià)藥物療效的重要指標(biāo)。正常值：4.4~6.1mmol/L (新的控制目標(biāo)為<5.6mmol/L),45,餐前

32、血糖,各主餐前的血糖值意義：觀察療效，指導(dǎo)用藥利于檢出低血糖,46,進(jìn)餐后2小時(shí)的血糖值 （從進(jìn)第一口食物開始計(jì)時(shí)）意義：利于檢出高血糖正常值：4.4~7.8mmol/L,餐后血糖,47,Jia WP et al. Dibetologia 2007;50(2):286-92賈偉平老師對(duì)上海的新發(fā)患者進(jìn)行追蹤隨訪3年,中國(guó)患者以餐后血糖升高為主要特點(diǎn),超過4/5的糖尿病及糖尿病前期患者餐后血糖升高,孤立的空腹高血糖

33、 0.6%,,孤立的餐后高血糖: 2.4%,,空腹＋餐后高血糖1.9%,,總的新診斷糖尿病發(fā)病率:4.9%,總的糖尿病前期發(fā)病率: 11.7%,IGT 8.8%,IFG 1.7%,IFG + IGT 1.2%,,,,75%,15%,10%,48,餐后高血糖---- 心血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素！,Diabetes Intervention Study (DIS)( 1139名患者，平均追蹤11年 )餐后高血糖是引起心肌梗塞發(fā)

34、生的危險(xiǎn)因素 餐后高血糖使心血管并發(fā)癥死亡率升高 空腹血糖水平與心肌梗塞發(fā)病率及死亡率無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)關(guān)系,Hanefeld M, et al.: Diabetologia, 1996,控制餐后高血糖的重要性,50,如何提高糖尿病診斷率？,現(xiàn)實(shí),僅查空腹血糖糖尿病的漏診率較高,理想的調(diào)查,同時(shí)檢查空腹及OGTT后2小時(shí)血糖值,建議,只要是空腹或隨機(jī)血糖為正常值上限的人群， 均應(yīng)行OGTT檢查,,,,,,,51,關(guān)于糖化血紅蛋

35、白（HbA1c）,優(yōu)點(diǎn)：反映三個(gè)月血糖平均水平，評(píng)價(jià)血糖控制的金指標(biāo)缺點(diǎn)：不能反映血糖波動(dòng)的情況，不能代替血糖監(jiān)測(cè)控制在多少合適？理想：＜6.5%一般：6.5-7.5%差： ＞7.5％,52,UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405–412.,UKPDS 35 HbA1c每降低1%的收益 ?,53,2型糖尿病綜合控制目標(biāo)和高血糖的治療路徑,2型糖尿病患者常合并代謝綜合征的一個(gè)或者多個(gè)組分的

36、臨床表現(xiàn)，如高血壓、血脂異常、肥胖癥等。伴隨著血糖、血壓、血脂等水平的增高及體重的增加，2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)展速度以及其危害等將顯著增加。因而，對(duì)2型糖尿病基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的科學(xué)、合理的治療策略應(yīng)該是綜合性的，包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等治療措施。降糖治療包括飲食控制、合理運(yùn)動(dòng)、血糖監(jiān)測(cè)、糖尿病自我管理教育和應(yīng)用降糖藥物等綜合性治療措施。,54,,2型糖尿病理想的綜合控制目標(biāo)視患者的年齡、合并癥、并發(fā)癥

37、等不同而異，但是應(yīng)該避免因過度放寬控制標(biāo)準(zhǔn)而出現(xiàn)急性高血糖癥狀或與其相關(guān)的并發(fā)癥。HbA1c是反映血糖控制水平的主要指標(biāo)之一。一般情況下，HbA1c的控制目標(biāo)應(yīng)小于7%。但血糖控制目標(biāo)應(yīng)個(gè)體化。病程較短、預(yù)期壽命較長(zhǎng)、沒有并發(fā)癥、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者在在不發(fā)生低血糖的情況下，應(yīng)使HbA1c水平盡可能接近正常水平。 而兒童、老年人、有頻發(fā)低血糖傾向、預(yù)期壽命較短以及合并心血管疾病和嚴(yán)重的急、慢性疾病等患者血糖控制目標(biāo)宜適當(dāng)

38、放寬,55,中國(guó)2型糖尿病的控制目標(biāo),56,,57,HbA1c與平均血糖水平的相關(guān)關(guān)系,58,口服降血糖藥,,59,各類口服降糖藥的作用部位,↑非磺脲類↑磺脲類,胰腺,胰島素分泌受損,↓?糖苷酶抑制劑,腸道,高血糖,↑HGP,肝臟,↓葡萄糖攝取,肌肉脂肪,↓二甲雙胍±噻唑烷二酮類,↑二甲雙胍↑噻唑烷二酮類,60,糖尿病階梯治療,,,61,口服降血糖藥分類,磺脲類雙胍類二甲雙胍(美迪康、格畢止)α－葡萄糖苷酶抑

39、制劑阿卡波糖(拜唐蘋)噻唑烷二酮類吡格列酮苯甲酸衍生物-諾和龍,62,口服降血糖藥適應(yīng)癥,口服降血糖藥(OHA)主要用于治療2型糖尿病確診后，經(jīng)飲食控制及體育鍛煉2－3月，血糖不能滿意下降，即應(yīng)采用OHA2型糖尿病在以下情況應(yīng)采用胰島素治療，而不應(yīng)用OHA：嚴(yán)重高血糖伴明顯癥狀，酮癥酸中毒，高滲綜合癥，妊娠嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)1型糖尿病在用胰島素治療的前提下，可酌情合用OHA以減少胰島素用量，穩(wěn)定

40、血糖，不可單用OHA,63,磺脲類分類,第一代磺脲類 甲磺丁脲－Tolbutamide, D860 氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲類 格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖) 格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康、優(yōu)達(dá)靈) 格列吡嗪(Glipizide,美吡噠) 格列喹酮(Gliquidone,糖適平) 格列波脲(Glibornuride,克糖利)第三代

41、磺脲類格列美脲,64,生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式,65,磺脲類降血糖作用機(jī)理,主要刺激胰島ß細(xì)胞分泌胰島素與ß細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合使K＋通道關(guān)閉，膜電位改變Ca2+通道開啟，胞內(nèi) Ca2+升高，促使胰島素分泌胰外效應(yīng)肝臟胰島素抵抗減輕外周(肌肉)胰島素抵抗減輕,66,磺脲類降糖藥治療效果,大多數(shù)2型糖尿病患者開始應(yīng)用時(shí)有效空腹及餐后血糖可降低HbA1c可下降1

42、－2％隨著療程延長(zhǎng)，效果漸差：磺脲類繼發(fā)性失效(效差) 每年約10％患者失效(效差) 5年后，約半數(shù)患者還能保持滿意血糖控制UKPDS：第1年，血糖明顯下降，血胰島素明顯升高，以后血糖逐年上升，胰島素逐年下降，至第6年兩者恢復(fù)至用SU治療前的水平,67,磺脲類繼發(fā)性失效的原因(1),糖尿病治療上的原因病人未遵醫(yī)囑按時(shí)按量服藥飲食控制放松，進(jìn)食量增多體育鍛煉減少磺脲藥劑量不足,68,磺

43、脲類繼發(fā)性失效的原因(2),病人出現(xiàn)如下夾雜情況：同時(shí)發(fā)生其他疾病發(fā)生了某種應(yīng)激狀態(tài)(精神刺激、焦慮)病人使用了可加重糖尿病的藥物：抑制劑胰島素分泌或效應(yīng)的藥物：糖皮質(zhì)激素、 雌激素、噻唑類利尿劑、襻利尿劑、β－阻滯劑；加速SU代謝的藥物：巴比妥類、利福平,69,磺脲類繼發(fā)性失效的原因(3),高血糖的毒性作用：胰島素分泌障礙，胰島素敏感性降低；糖尿病本身的發(fā)展：β細(xì)胞分泌胰島素缺陷加重胰島素抵抗加重

44、。,70,原發(fā)口服藥失效的診斷標(biāo)準(zhǔn),當(dāng)飲食治療和運(yùn)動(dòng)治療不足以控制血糖，開始使用口服藥治療，并已連續(xù)治療4-6周，而空腹血糖仍然大于14mmol/L（250mg/dl）,71,繼發(fā)口服藥失效的診斷標(biāo)準(zhǔn),口服藥治療一年以上，血糖控制尚可最近2-3個(gè)月內(nèi)，口服藥使用量已達(dá)到日最大劑量在合理的飲食和運(yùn)動(dòng)治療下空腹血糖大于10mmol/L 體重沒有明顯增加沒有感染等應(yīng)激因素,72,磺脲類安全性及副作用的處理,磺脲類主要副作用為低血糖

45、有關(guān)誘發(fā)因素如下：進(jìn)餐延遲體力活動(dòng)加劇，尤其二者兼有藥物劑量過大，尤其長(zhǎng)效制劑，如優(yōu)降糖低血糖一般不嚴(yán)重，進(jìn)食大多可緩解年老體弱，長(zhǎng)效制劑用量偏大(對(duì)成年人的一般劑量對(duì)老年人即可過量)可發(fā)生嚴(yán)重低血糖，甚至死亡,73,磺脲類安全性及副作用的處理,仔細(xì)了解、檢查有無下列情況存在：病人未遵醫(yī)囑，SU用量不夠病人出現(xiàn)夾雜情況對(duì)上述情況加以糾正、處理如有明顯高血糖，可考慮用胰島素強(qiáng)化治療數(shù)月，以后再用磺

46、脲類有可能奏效如系糖尿病病情發(fā)展所致加用二甲雙胍或阿卡波糖合用SU、二甲雙胍、阿卡波糖合用睡前注射小劑量中效胰島素NPH改用每日注射2次預(yù)混胰島素(30/70),74,磺脲類安全性及副作用的處理,某些藥物可增加低血糖的發(fā)生：促使與白蛋白結(jié)合的SU分離出來：阿斯匹靈、 降血脂藥貝特類抑制SU由尿中排泄治痛風(fēng)的丙磺舒、別嘌呤醇延緩SU的代謝：酒精、H2阻滯劑、抗凝藥本身具致低血糖作用：酒精、阿斯匹靈腎

47、上腺β阻滯劑掩蓋低血糖的警覺癥狀并干擾低 血糖時(shí)，機(jī)體的升血糖反應(yīng),75,磺脲類：數(shù)種制劑藥代、藥效、劑量比較,SU藥效時(shí)間半衰期降糖強(qiáng)度劑型每日劑量 分次/日 (h)(h)(mg/片) (mg)甲磺丁脲 6－104－8+500500-30002-3格列本脲 16－2410－1 6++++2.52.5-151-2格列齊特 12－2412++

48、8080-2402格列吡嗪 8－242－4+++52.5-301-3格列喹酮 4－81.5-3++3015-902-3格列波脲 12－248+++2512.5-751-3,76,格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖),為第二代磺脲中第一個(gè)品種；全球及我國(guó)廣泛應(yīng)用、價(jià)廉；吸收較慢。半衰期較長(zhǎng)，屬長(zhǎng)效SU；降血糖作用明顯，尤其降空腹血糖效果較佳；從小劑量開始

49、，每日一次，按需緩慢調(diào)整；每日以15mg為限，分早晚二次服；對(duì)年老、體弱者應(yīng)減量，以免發(fā)生嚴(yán)重低血糖；可有胃腸道反應(yīng)；國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的消渴丸，每10粒中含格列本脲2.5mg及中藥,77,格列齊特(Gliclazide,達(dá)美康),為中效磺脲類；歐洲廣泛使用，我國(guó)亦應(yīng)用多年；可促進(jìn)第一時(shí)相胰島素分泌；降糖作用較溫和，較少引起嚴(yán)重低血糖；一般早晚餐前各服一次；在SU中，降低血小板聚集作用較明顯；有報(bào)道可延緩視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。,

50、78,格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、優(yōu)達(dá)靈),短效吸收迅速、完全；為SU中速效、短效制劑；降血糖作用較明顯，較少引起嚴(yán)重低血糖；可促進(jìn)餐后胰島素的快速釋放；常用量每日5－20mg，分早晚餐前二次服用。,79,格列吡嗪控釋片(Glipizide XL,瑞易寧),為按特殊的胃腸道系統(tǒng)(GITS)設(shè)計(jì)的控釋制劑；日服一次，可使全天血藥濃度維持在一個(gè)較穩(wěn)定的水平；不必餐前半小時(shí)服藥，每天早餐時(shí)服一次即可；每餐后可有血胰島

51、素峰值出現(xiàn)；可增加胰島素的敏感性；對(duì)空腹血糖的控制較速釋格列吡嗪為優(yōu)。,80,,迅速吸收而近于完全地吸收；口服后2－3小時(shí)出現(xiàn)血藥峰值；屬短效磺脲類；主要在肝臟代謝, 約95%由膽汁排出；少量(約5％)由腎臟排泄；對(duì)腎功能較差者可應(yīng)用；常用量每日30－90mg，分2－3次服用。,格列喹酮(Gliquidone,糖適平),81,新一代磺脲類（Glimepiride,亞美力）,與優(yōu)降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰島素釋放的

52、作用更快血漿半衰期9小時(shí)，每日用藥一次即可臨床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg, FBG, PBG,HbA1C皆明顯改善僅有輕度低血糖反應(yīng),82,雙胍類(Biguanides),苯乙雙胍 (降糖靈)我國(guó)以往采用，目前已較少應(yīng)用應(yīng)用不慎，可引起乳酸性酸中毒；二甲雙胍為目前國(guó)際、國(guó)內(nèi)主要應(yīng)用的雙胍類引起乳酸性酸中毒的機(jī)會(huì)較少，但仍應(yīng)警惕。,83,二甲雙胍降血糖作用機(jī)理 (Metformin

53、降糖片 美迪康 迪化糖錠 格華止),增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性；加強(qiáng)外周組織(肌)對(duì)葡萄糖的攝??；抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出；減少腸道葡萄糖吸收；不刺激胰島素分泌；增加纖溶作用，抑制纖溶激活物抑制物（PAI）；單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖。,84,,雙胍類藥物作用機(jī)制,減少胰島素分泌負(fù)擔(dān),減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medica

54、l Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,,,85,二甲雙胍對(duì)血管保護(hù)作用,抗動(dòng)脈粥樣硬化作用纖溶活性增強(qiáng)對(duì)血小板凝集劑的敏感性降低增加動(dòng)脈血流量，減輕動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞可能有輕微降血壓作用減輕胰島素抵抗對(duì)心血管不良影響,86,二甲雙胍適應(yīng)癥,2型

55、糖尿病肥胖、血胰島素偏高者尤為相宜；磺脲類繼發(fā)性效差的2型糖尿病改用或加用 此藥；1型糖尿病，用胰島素治療血糖甚不穩(wěn)定，輔用二甲雙胍，可能有助于穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量。,87,二甲雙胍治療效果,減輕空腹及餐后高血糖；降低HbA1c(1－2％)；與磺脲類效果相近；降低極低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯；稍降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、升高HDL膽固醇；不增加體重，可伴體重輕度降低，可能與其輕微降低食欲作

56、用有關(guān)。,88,二甲雙胍副作用,最常見的為消化道反應(yīng)腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食；最重要的為乳酸性酸中毒腎功能減退、老年人等情況應(yīng)加警惕。,89,二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué),攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收 達(dá)峰時(shí)間為1－2小時(shí) 半衰期為4－8小時(shí) 從腎臟中清除,90,二甲雙胍劑量,二甲雙胍常用劑量 1.5-2.0g/day；最大劑量 2.5g/day二甲雙胍緩釋片：起始劑量500mg/day,最大劑量2000mg/day,91,二

57、甲雙胍用藥方法,開始時(shí)用小劑量，每次250mg日服2－3次，餐中服告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)，經(jīng)一段時(shí)間有可能減輕、消失；按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度；老年人減量。,92,二甲雙胍禁忌癥,對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)；腎功能減退，血清肌酐>1.4mg/dl；急性、慢性酸中毒；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向；妊娠。,93,α葡萄糖苷酶(α－glucosidase)抑制劑阿卡波糖(Acarbose)、拜

58、唐蘋作用機(jī)理,抑制α葡萄糖苷酶，此酶將小分子復(fù)合糖分解為單糖，主要為葡萄糖后，方能吸收；延緩腸道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；減輕餐后高血糖對(duì)β細(xì)胞的刺激作用；增加胰島素敏感性 。,94,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,95,阿卡波糖適應(yīng)癥,用于2型糖尿病治療；可單獨(dú)應(yīng)用；也可與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，提高療 效，改善上二類藥物的效果(UKPDS證明)；對(duì)用胰島素治療的1型糖尿病血糖不穩(wěn)定者，可合用阿卡波糖，可改

59、善血糖控制，但二者應(yīng)減量，并注意低血糖的發(fā)生；,96,阿卡波糖禁忌癥,對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)；腸道疾?。貉装Y、潰瘍、消化不良、疝等；腎功能減退，血清肌酐>2.0mg/dl；肝硬化；糖尿病伴急性并發(fā)癥、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)酮癥酸中毒；妊娠、哺乳；合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱α葡萄糖苷酶抑制的效果。,97,阿卡波糖治療效果,可顯著降低餐后高血糖；空腹血糖亦可有輕度降低；HbA1c降低約1％，與磺脲類合用HbA1c可降低

60、約2％；不增高血清胰島素，反而使其稍降低；不增加體重，少數(shù)病人體重可下降；單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖；與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖，如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療，其他糖類無效。,98,阿卡波糖用藥方法,原則：開始量小，緩慢增加；在就餐時(shí)，先服藥隨即進(jìn)餐，過早或過遲服藥降低效果；開始時(shí)每日2－3次，每次25mg以后逐步緩慢加量，最多增至每日100mg Tid；老年人用量酌減。,99,阿卡波糖副作用,主要副作用為消化道反

61、應(yīng)，由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收，到達(dá)結(jié) 腸時(shí)，在細(xì)菌作用下發(fā)酵所致腹脹，排氣 增加、腹痛、腹瀉；經(jīng)數(shù)周后，小腸中、下段α－葡萄糖苷酶被誘導(dǎo)出來，碳水化合物在整個(gè)小腸內(nèi)逐漸吸收， 不到達(dá)結(jié)腸， 消化道反應(yīng)即減輕、 消失。,100,胰島素增敏劑噻唑烷二酮，Thiotholidinediones曲格列酮(Troglitazone),降血糖作用機(jī)理：減輕外周組織對(duì)胰島素的抵抗；減少肝中糖異生作用；激活PP

62、ARr(過氧化物酶體增生激活受體γ)PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄；促進(jìn)外周組織胰島素引起CLUT4介導(dǎo)的葡 萄糖攝取。,101,噻唑烷二酮類的作用機(jī)制,,,,,PPARγ,RXR,TZD,,,,,,,,,,,,,,增加胰島素敏感基因的轉(zhuǎn)錄,GLUT4,GLUT4,FATP,FATP,,,,,,,,,GLU,aP2,,ENZ,,,,,,,,,FATTY ACID,,102,TZD的常用劑量,藥物

63、 常用劑量羅格列酮 4-8mg(1-2次每天）吡格列酮 15-45mg(1-2次每天）,103,噻唑烷二酮類藥物副作用,頭痛 乏力 腹瀉與磺脲類藥物合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者體重增加可加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少肝臟損害可增加心臟負(fù)荷－2級(jí)以上心功能不全患者禁忌使用,104,2型糖尿病起始治療口服降血糖藥的選擇(

64、一),可根據(jù)以下因素作出選擇血糖濃度增高的程度>270-300mg/dl(15-16.7mmol/l）,高血糖癥狀明顯：采用胰島素治療，高血糖控制后，改用OHA<250mg/dl(13.9mmol/l),高血糖癥狀不 重者，用OHA中一種適用OHA者，空腹及餐后血糖皆高：磺脲或二甲雙胍餐后高血糖為主者：α－糖苷酶抑制劑,105,2型糖尿病起始治療口服降血糖藥的選擇(二),體重、血胰島素肥胖及高

65、胰島素者：二甲雙胍或阿卡波糖；體重接近正?；虺瑯?biāo)不太多、并且胰島素水平 一般者：磺脲類或阿卡波糖；消瘦、空腹及興奮后胰島素皆低者：胰島素。,106,苯甲酸衍生物Repaglinide (Novonorm,諾和龍),與一36KDa蛋白特異性結(jié)合，為鉀通道一部分，可使鉀通道關(guān)閉不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，只促使B細(xì)胞內(nèi)已合成胰島素釋放出來與高血糖協(xié)同使胰島素釋放速效餐后血糖調(diào)節(jié)劑作用較強(qiáng)，用量0.25, 0.5, 1,

66、2, 4mg,107,諾和龍® 的藥代動(dòng)力學(xué),,108,,諾和龍® 模擬自然 恢復(fù)生理性胰島素分泌,109,諾和龍®有效降糖,諾和龍®– 降低餐后血糖5.7mmol/L諾和龍®– 降低空腹血糖4.1mmol/L諾和龍®– 降低 HbA1c 1.8%,,110,諾和龍®的安全性,在輕中度腎功能不全的患者仍可安全使用 歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)去除了諾和龍®

67、 “腎功能不全”的藥物禁忌癥，使諾和龍®成為“腎功能不全”的2型糖尿病患者的首選用藥與其他磺脲類藥物相比，很少發(fā)生嚴(yán)重低血糖不影響心肌細(xì)胞，對(duì)心血管無負(fù)面作用胃腸道反應(yīng)罕見不加速?細(xì)胞功能衰竭,111,,諾和龍®的用藥方法,112,,諾和龍®的服藥方式,113,腸促胰素GLP-1受體激動(dòng)劑（格拉魯肽）,生理作用：在進(jìn)食后由腸道L細(xì)胞分泌，可促進(jìn)胰島素合成和分泌，抑制胰高糖素分泌，改善B細(xì)胞功能促進(jìn)增

68、殖和分化，產(chǎn)生飽脹感，減少 肝糖輸出，并對(duì)心臟有保護(hù)作用。作用機(jī)制:葡萄糖依賴性地促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高糖素，并改善B細(xì)胞功能，改變疾病進(jìn)程，降低空腹和餐后血糖及HBA1C,顯著降低體重和收縮壓，每日1次或2次給藥患者耐受性好同時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。藥代學(xué)顯示肝腎功能異常與正常者無差別。,114,DPP-4(二肽基肽酶-4）抑制劑,DPP-IV抑制劑通過抑制二肽基肽酶-IV 而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，增加GLP-1在體內(nèi)的水平。GL