血液的毒性反應

1、,第14章 血液的毒性反應,,李永峰 教授韓 健 研究生,目錄,1血液的基本概述,,血液的基本概述,,,,,,血液的理化特性,,,,,,,血液的功能,,,,,,什么是血液,1.1什么是血液,,,1.血液是流動在心臟和血管內(nèi)的不透明紅色液體，主要成分為血漿、血細胞。屬于結(jié)締組織，即生命系統(tǒng)中的結(jié)構層次。,,,,血液,3.血液有四種成分組成：血漿，紅細胞，白細胞，血小板。血漿約占血液的55%，是水，糖，脂肪

2、，蛋白質(zhì)，鉀鹽和鈣鹽的混合物。血細胞組成血液的另外45%。4.血液分靜脈血和動脈血。動脈血在體循環(huán)（大循環(huán)）的動脈中流動的血液以及在肺循環(huán)（小循環(huán)）中從肺回到左心房的肺靜脈中的血液。,2.人或高等動物體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)中的液體組織,暗赤或鮮紅色,有腥氣,由血漿、血球、血小板構成,對維持生命起重要作用。,1.2血液的功能,,,,,,,,,,保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),運輸?shù)墓δ?防御的 功 能,調(diào)節(jié)體溫,參與體液調(diào)節(jié),1.3血液的

3、生成原理,卵黃囊開始造血,造血的開始,肝臟負責造血,人體器官開始形成,脾臟負責造血,人胚的第3周,人胚的第6周,人胚的第3個月,人體器官開始形成,,人胚的第4個月,人體最重要的造血組織,骨髓開始造血,出生后，肝、脾造血停止，骨髓負起造血的全部責任。,紅細胞、白細胞、血小板等，都來自同一種細胞——多功能干細胞。,干細胞增殖、分化和成熟，形成在血管里流動的各種終末血細胞。,,,1.3血液的生成原理,,,,血液的溫度為37攝氏度，比重為1.0

4、50—1.060，紅細胞的比重為1.090，血漿的比重為1.025—1.030。血液也是有粘稠度的，即血液在血管內(nèi)流動的粘滯力，主要取決于紅細胞的數(shù)量和血漿蛋白的濃度。 全血的相對粘稠度為純水的4—5倍；血漿為1.6—2.4倍；血清粘稠度為1.5倍。血液的PH值為7.5—4.5，靜脈血因含較多的二氧化碳，PH較低，接近7.35，而動脈血則接近7.45，常人血漿在37攝氏度時滲透壓為7.6大氣壓。,血液的顏色是有差別的，血液的紅色的來自紅

5、細胞內(nèi)的血紅蛋白，血紅蛋白含氧量多時呈鮮紅色（動脈血），含氧量少的呈暗紅色（靜脈血）。通常獻血抽的是靜脈血，所以外觀看上去呈暗紅色。若血含較多的是高鐵血紅蛋白或其他血紅蛋白衍生物，則呈紫黑色。血漿（或血清）因含少量膽紅素，看上去呈透明淡黃色；若含乳糜微粒，則呈乳白渾濁；若發(fā)生溶血，則呈紅色血漿。,2血液毒理學及檢測,2血液毒理學與檢測,,,血液毒理學又稱造血系統(tǒng)毒理學。是研究外來物質(zhì)對血細胞有形成分、造血器官所致有害作用、

6、作用機制及實驗治療的一個毒理學分支。,,,,血液毒理學,血液系統(tǒng)包括血液、骨髓、脾、淋巴結(jié)以及分散在全身各處的淋巴和單核／吞噬細胞組織，約占體重的8%。,2.1紅細胞毒理學檢測,,2.1紅細胞毒理學檢測,,2.2造血干細胞的分化,造血干細胞,造血祖細胞,造血干細胞是生成各種血細胞的原始細胞，又稱多能干細胞。造血干細胞是指骨髓中的干細胞，具有自我更新能力并能分化為各種血細胞前體細胞，最終生成各種血細胞成分，包括紅細胞、白細胞和血小

7、板，它們也可以分化成各種其他細胞。,造血干細胞在一定的微環(huán)境和某些因素的調(diào)節(jié)下，增殖分化為各類血細胞的祖細胞，稱造血祖細胞。它能向一個或幾個血細胞系定向增殖分化，故也稱定向干細胞。造血祖細胞的形態(tài)不明，主要通過骨髓細胞體外培養(yǎng)證實。造血祖細胞由造血干細胞分化為幾種不同的造血祖細胞，造血祖細胞再分別分化為形態(tài)可辨認的各種幼稚的血細胞。,,,,,,,,,,,,2.3血細胞的發(fā)生,,紅細胞的發(fā)生,,粒細胞發(fā)生,,單核細胞發(fā)生,,,,

8、,血小板的發(fā)生,,,淋巴細胞的發(fā)生,,,血細胞發(fā)生是一個連續(xù)發(fā)展的有規(guī)律的動態(tài)變化過程。各種血細胞的發(fā)育大致可分為三個階段：原始階段、幼稚階段（又分早、中、晚三期）和成熟階段。,2.4白細胞和血小板毒理學實驗,白細胞墨汁吞噬實驗,血小板黏附試驗,血液中的中性粒細胞及單核細胞對細菌、異物等具有吞噬作用。在一定量的肝素抗凝血中，加入一定量的墨汁，經(jīng)37 ℃溫育4小時，涂片染色后，在顯微鏡下觀察吞噬細胞對墨汁的吞噬情況，并計算吞噬率及吞

9、噬指數(shù)。,血小板黏附試驗是當血液通過一定量玻珠柱后，由于血小板黏附在玻璃珠上，形成的血小板聚集體被滯留在玻珠柱內(nèi)，通過玻珠柱后的血液中血小板數(shù)減低，則比較通過玻珠柱前、后血液中血小板之差，即可計算出血小板黏附程度。,,,,,2.5對止血功能的毒性損傷,,,增加出血傾向止血功能異常主要是骨髓抑制、免疫反應使血小板數(shù)目下降且其功能受到抑制的結(jié)果。血小板栓子在超過一定的界限后就不能發(fā)生機械收縮，需要纖維蛋白及其他細胞成分的參與才能凝固

10、。凝血因子合成異常，尤其是肝內(nèi)合成受損時，凝血障礙必須得到解決。除了一些凝血因子合成的特殊抑制劑如維生素K拮抗劑外，外源化學物所致嚴重的肝損傷也可減少凝血因子的合成。,,,,對止血功能的毒性損傷,彌漫性血管內(nèi)凝血功能類似于凝血激酶，誘發(fā)凝血的物質(zhì)在進入血流后，可引起彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)。彌散性血管內(nèi)凝血是一種由不同原因引起的以全身性血管內(nèi)凝血系統(tǒng)激活為特征的獲得性綜合癥，先發(fā)生廣泛性微血栓形成，繼而因大量凝血因子和血小板被消耗（

11、有時伴有纖溶亢進），導致多部位出血、休克、器官功能障礙及微血管病性溶血性貧血。,2.6凝血功能毒理學檢測,凝血酶時間測定,在生理再生狀態(tài)下，骨髓中約10%的多能干細胞具有活性，因此，干細胞的減少可迅速得到補充。然而，多能干細胞數(shù)目降至正常的10%以下時，就會發(fā)生全血細胞減少。多能干細胞的急性中毒性損傷使其數(shù)目減少，可引起外周血全血細胞降低。,干細胞損傷,骨髓細胞成熟受損,毒物可作用于發(fā)育后期骨髓細胞。再生障礙性貧血患者做骨髓穿刺檢查，偶

12、爾可見到這種骨髓相：多數(shù)細胞都無異常、個別細胞分化異常。,2.7外源化學物對骨髓的損傷,2.7外源化學物對骨髓的損傷,許多外源化學物骨髓毒性的機制都尚未知道。,2.8骨髓毒理學檢測,,,2.8骨髓毒理學檢測,3外源化學物對血液的毒性,,對血小板的毒作用,,1,,2,,3,4,,,,對血液的毒性,外源化學物所致粒細胞毒性,對紅細胞系的毒性,外源化學物所致白血病,3.1外源化學物所致白血病,,外源化學物所致骨髓性白血病最早是在苯接觸工人中

13、發(fā)現(xiàn)的。,發(fā)病前數(shù)月多出現(xiàn)貧血、中性粒細胞減少、血小板減少，表明骨髓功能異常。淋巴細胞和骨髓細胞一般出現(xiàn)不可逆性染色體畸變，且多發(fā)生在5號、7號染色體。,另外，1，3-丁二烯、苯乙烯、環(huán)氧乙烷及氯乙烯均被認為可引起急性白血病。,苯以及含苯等有機物可導致白血病,3.1外源化學物所致白血病,,與5號、7號染色體損傷有關的急性骨髓性白血病對治療存在一定的抗性。,3.1外源化學物所致粒細胞毒性,3.2對紅細胞系的毒性,,紅細胞可阻止攻擊

14、性活性氧如羥基自由基、單態(tài)氧的產(chǎn)生,紅細胞的抗氧化應激的防御體系,3.2對紅細胞系的毒性,,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶異常,,1,,2,,3,4,,,,抗氧化酶遺傳缺陷,過氧化氫酶缺陷,谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽過氧化物酶缺陷,高鐵血紅蛋白還原酶缺陷,,3.2對紅細胞系的毒性,,3.2對紅細胞系的毒性,3.2對紅細胞系的毒性,,有氧條件下形成高鐵血紅蛋白的化合物,直接氧化血紅蛋白的化合物,生物轉(zhuǎn)化后形成高鐵血紅蛋白的化合物,引起高鐵血紅蛋白

15、血癥,有氧條件下形成高鐵血紅蛋白的化合物,此類化合物反應機理,直接氧化血紅蛋白的化合物,,鐵氰化物、亞硝酸鹽、三氟化氮、過氧化氫、四硝基甲烷、氯酸鹽、苯醌、NO、NO2、硝普鈉、銅鹽(Ⅱ)、醌類染料（維生素K3、甲苯胺藍、甲基藍）、鉻酸鹽、苯醌（二酰）亞胺、苯胲等,直接氧化血紅蛋白的化合物,生物轉(zhuǎn)化后形成高鐵血紅蛋白的化合物,,,工業(yè)化學物氨基苯甲醚、對二氨基聯(lián)苯苯胺、氯苯胺、硝基苯胺、甲苯胺、二甲代苯胺、、萘胺、偶氮類染料

16、，用于爆破劑、涂料、稀釋劑的硝基苯衍生物（四硝基甲基苯胺、三硝基甲苯）等；,,,,生物轉(zhuǎn)化后形成高鐵血紅蛋白的化合物,藥物退熱止痛劑非那西丁、抗瘧藥伯氨喹，對乙酰氨基酚，苯坐卡因、丙胺卡因、局部麻醉劑普魯卡因、尿路局麻藥非那吡啶，抗菌藥氨苯砜、卡鐵卡因、利多卡因，磺胺、磺胺嘧啶、呋喃妥因，止吐劑甲氧氯普胺等,高鐵血紅蛋白血癥的癥狀,,,,,,,,,,生存率非常低,頭痛、疲乏、打哈欠、注意力分散，輕體力運動即出現(xiàn)呼吸急促、心動過速。

17、,若總血紅蛋白維持正常，多數(shù)病人還可忍受,危及生命,,,,高鐵血紅蛋白的形成活性氧化劑可進一步氧化高鐵血紅蛋白，攻擊鐵一卟啉復合體及球蛋白基質(zhì)，產(chǎn)生一些綠色色素。,高鐵血紅蛋白生成劑和硝基苯的中間代謝物易與紅細胞膜、酶蛋白、血紅蛋白上的-SH共價結(jié)合，從而損害其功能。,氧化應激引起的中毒性溶血紅細胞的氧化性損傷,氧化應激引起的中毒性溶血紅細胞的氧化性損傷,所致免疫性溶血性貧血免疫介導的溶血性貧血,外源化學物與紅細胞膜結(jié)合,免疫復合物的形

18、成,可由IgM抗體所識別的形成于紅細胞外膜的穩(wěn)定復合物，最終可引起溶血。青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素類（抗生素），卡波麻（鎮(zhèn)靜催眠藥）等均以這種形式引起溶血。,外源化學物或其蛋白加合物誘導產(chǎn)生的IgM抗體附著于紅細胞形成免疫復合物后，補體結(jié)合，細胞溶解。外源化學物并不與細胞膜以化學形式結(jié)合，抗體也并不直接作用于紅細胞。紅細胞被免疫復合物所攻擊。,,,,,3.4對血小板的毒作用,,,血小板是由骨髓中成熟的巨核細胞裂解、胞質(zhì)脫落而成，

19、但它并非只是細胞碎片，它有一定的結(jié)構，能進行新陳代謝血小板受刺激而活動時，伸出偽足，成為不規(guī)則形或棘球狀。,,,,血小板,具有粘附、聚集、分泌、收縮血塊等活動，在止血和凝血過程中起重要作用，在血管破損時，它引起血栓形成而又溶解的兩方面作用，還參與血管內(nèi)皮細胞的修復，保持血管壁的完整。,血小板功能的激活,,,,用于新近心肌梗死治療的纖溶物，能刺激血栓素A2生成和增加血小板聚集性。這可能導致對抗凝劑治療的部分抵抗。越來越多地用于抗移植排斥反

20、應的環(huán)孢素，可能增加血小板聚集，出現(xiàn)血栓形成的各種并發(fā)癥。,3.4對血小板的毒作用,凝血功能的抑制,類花生酸形成的抑制,膜功能的抑制,非甾體抗炎藥抑制血小板環(huán)加氧酶，從而降低血栓素A2的合成，破壞血小板的聚集功能。環(huán)加氧酶可被乙酰水楊酸不可逆地抑制。由于血小板失去合成環(huán)加氧酶能力，所以血小板聚集能力的破壞同樣是不可逆的。,血栓素A2和ADP可以受體介導的方式促進血小板聚集，這種作用可被一些β-內(nèi)酰胺抗生素所抑制。這種抑制非常迅速

21、，與濃度有關，而且是可逆的。體外研究表明，通過阻止信號轉(zhuǎn)導而發(fā)揮作用的膜穩(wěn)定藥物也可能抑制血小板的功能。,,,,,,4紅細胞的間接損傷,盡管對高鐵血紅蛋白生成的機制有所了解，但還沒有硫化氫中毒的解毒劑。氰化物中毒偶爾會伴有硫化氫接觸，建議給予亞硝酸戊酯或靜脈注射亞硝酸鈉以降低血中高鐵血紅蛋白含量至安全水平。高鐵血紅蛋白對氰化物和硫化氫具高親和力。較多的高鐵血紅蛋白與之結(jié)合促使其沉淀，從而將氰化物或硫化氫從細胞線粒體中清除出去。,