章抗生素藥物化學(xué)

1、第11章 抗生素antibiotics,一、定義抗生素是某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物或植物的代謝產(chǎn)物，或用化學(xué)方法合成的相同或類似物，對(duì)各種病原微生物有強(qiáng)力的滅殺、抑制作用。二、臨床應(yīng)用抗菌藥抗腫瘤、抗病毒、酶抑制劑、免疫抑制劑等區(qū)分抗生素與非甾體消炎藥,1928年，弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了能殺死致命的細(xì)菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在當(dāng)時(shí)沒有任何明顯的副作用。1936年，磺胺的臨床應(yīng)用開創(chuàng)了現(xiàn)代抗微生物化療的新紀(jì)元

2、。1944年在新澤西大學(xué)分離出來第二種抗生素鏈霉素，它有效治愈了另一種可怕的傳染?。航Y(jié)核。1947年出現(xiàn)氯霉素，它主要針對(duì)痢疾、炭疽病菌，治療輕度感染。1948年四環(huán)素出現(xiàn)，這是最早的廣譜抗生素。在當(dāng)時(shí)看來，它能夠在還未確診的情況下有效地使用。今天四環(huán)素基本上只被用于家畜飼養(yǎng)。1956年禮來公司發(fā)明了萬古霉素被稱為抗生素的最后武器。因?yàn)樗鼘?duì)G+細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞膜和RNA有三重殺菌機(jī)制，不易誘導(dǎo)細(xì)菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥。,發(fā)展歷史,革蘭氏

3、染色法，能夠把細(xì)菌分為兩大類：先用龍膽紫（亦稱結(jié)晶紫）來染細(xì)菌，所有細(xì)菌都染成了紫色，然后再涂以革蘭氏碘液，來加強(qiáng)染料與菌體的結(jié)合，再用95%的酒精來脫色20～30秒鐘，有些細(xì)菌不被脫色，仍保留紫色，有些細(xì)菌被脫色變成無色，最后再用番紅或沙黃復(fù)染1分鐘，結(jié)果已被脫色的細(xì)菌被染成紅色，未脫色的細(xì)菌仍然保持紫色，不再著色，這樣，凡被染成紫色的細(xì)菌稱為革蘭氏陽性菌（G+菌）；染成紅色的稱為革蘭氏陰性菌（G-菌）。常見的革蘭氏陽性菌有：葡萄球

4、菌（Staphylococcus）、鏈球菌(Streptococcus)、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等；常見的革蘭氏陰性菌有痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、變形桿菌、百日咳桿菌及霍亂弧菌等 。,1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成 2. 損傷細(xì)菌細(xì)胞膜 3. 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 4. 抑制細(xì)菌核酸合成 5. 增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能,抗生素的作用機(jī)制,抗生素的分類,一.β-內(nèi)酰胺類（主要如青霉素類, 頭孢菌素類）；二. 四環(huán)類；

5、三. 氨基糖苷類；四. 大環(huán)內(nèi)酯類；五. 其他類 (氯霉素類),1. β-內(nèi)酰胺類抗生素(β-Lactam Antibiotics),β-內(nèi)酰胺抗生素的分類: 青霉素類, 頭孢菌素類, 非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素(青霉烷, 青霉烯, 碳青霉烯, 單環(huán)β-內(nèi)酰胺),,β-內(nèi)酰胺類抗生素的基本結(jié)構(gòu),,青霉素類 頭孢菌素類

6、 碳青霉烯類,,頭霉素類 單環(huán)β-內(nèi)酰胺類,β-內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)的特點(diǎn),①．分子內(nèi)有一個(gè)四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)，除了單環(huán)β-內(nèi)酰胺外，該四元環(huán)通過N原子和鄰近的碳原子與另一個(gè)五元環(huán)或六元環(huán)相稠和，青霉素的稠合環(huán)是氫化噻唑環(huán)，頭孢菌素是氫化噻嗪環(huán)。②．除單環(huán)β-內(nèi)酰胺外，與β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個(gè)羧基。③．所有β-內(nèi)酰胺類抗生素的-內(nèi)酰胺環(huán)羰基α-碳上都有一個(gè)

7、酰胺基側(cè)鏈。,④．β-內(nèi)酰胺環(huán)為一個(gè)平面結(jié)構(gòu)。但兩個(gè)稠合環(huán)不共平面⑤．青霉素類抗生素的母核上有3個(gè)手性碳原子，8個(gè)旋光異構(gòu)體中只有絕對(duì)構(gòu)型為2S，5R，6R具有活性。頭孢菌素類抗生素的母核上有2手性碳，4個(gè)旋光異構(gòu)體，絕對(duì)構(gòu)型是6R，7R。β-內(nèi)酰胺類抗菌活性不僅與母核的構(gòu)型有關(guān)。而且還與酰胺基上取代基的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。,β-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)菌細(xì)胞壁具有維持細(xì)菌正常外形的功

8、能，若出現(xiàn)缺損。則細(xì)菌便膨脹，變形、破裂、自溶而死亡。細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)成分為胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺和與五肽相連的N-乙酰胞壁酸重復(fù)交連而成，其生物合成分為胞漿內(nèi)、胞漿膜及胞漿膜外三個(gè)階段，而青霉素類和頭孢菌素類抗生素則對(duì)胞漿膜外粘肽的交聯(lián)過程具有阻斷作用，能抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，這些作用均能使細(xì)胞壁產(chǎn)生缺損, 從而殺死細(xì)菌,1.1青霉素類(Penicillins),青霉素G 青霉素

9、X 青霉素V,青霉素N 青霉素K,青霉素 Benzylpenicillin,化學(xué)名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸用途：是第一個(gè)用

10、于臨床的抗生素，主要用于革蘭陽性菌，如鏈球菌、葡萄球菌等所引起的全身或嚴(yán)重局部感染。副作用：青霉素及β-內(nèi)酰胺類抗生素在臨床使用時(shí)，易引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。性質(zhì)：對(duì)酸堿酶不穩(wěn)定，只能注射，不能口服,過敏反應(yīng),β-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏原有外源性和內(nèi)源性外源性過敏原主要來自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)；內(nèi)源性過敏原可能來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，

11、青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。,化學(xué)性質(zhì)及結(jié)構(gòu)改造,耐酸青霉素（1）不耐酸的原因,(青霉素N),1.1青霉素類(Penicillins),青霉素G 青霉素X 青霉素V,青霉素N

12、 青霉素K,,阿莫西林　Amoxicillin,,化學(xué)名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，又名羥氨芐青霉素。用途：臨床用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及膽道感染等?？咕V同氨芐青霉素相同，但口服效果比氨芐青霉素好。性質(zhì)：含有酸性羧基，弱酸性酚羥基及堿性氨基，水溶液在PH=6時(shí)較穩(wěn)定,化學(xué)穩(wěn)

13、定性,,阿莫西林及其它含有氨基側(cè)鏈的半合成β-內(nèi)酰胺抗生素，由于側(cè)鏈中游離的氨基具有親核性，可以直接進(jìn)攻β-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，易引起聚合反應(yīng)。,青霉素的構(gòu)效關(guān)系,1. 6位的側(cè)鏈主要決定其抗菌譜。改變其極性，使之易于透過細(xì)胞膜可以擴(kuò)大抗菌譜。例如，在芳環(huán)乙酰氨基的α位上引入極性-NH2 、 -COOH和-SO3H的親水性基團(tuán)，可擴(kuò)大抗菌譜。基團(tuán)的親水性越強(qiáng)有利于對(duì)革蘭氏陰性菌抑制作用并能增強(qiáng)對(duì)青霉素結(jié)合蛋白的親合力。2. 在分子中適

14、當(dāng)?shù)牟课辉黾恿Ⅲw障礙的基團(tuán)，如在側(cè)鏈引入立體因素較大基團(tuán)和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立體效應(yīng)降低或鈍化對(duì)酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性，保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)不被β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)攻，而得到耐酶抗生素；,3. 青霉素噻唑環(huán)上的羧基是基本活性基團(tuán),雖然可被硫代酸或酰胺取代但活性降低，當(dāng)羧基被還原為醇時(shí)，失去抗菌活性。對(duì)其羧基可利用前藥原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以增加口服吸收和改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。4. 青霉烷酸分子中的三個(gè)手性碳的構(gòu)型對(duì)其活性是至關(guān)重要的，但3位

15、上的二個(gè)甲基不是保持活性的必要基團(tuán)。,半合成青霉素的方法,,6-氨基青霉烷酸(6-APA),6-APA是以青霉素G為原料，在偏堿性條件下，經(jīng)青霉素?；杆馍?-APA是合成青霉素的關(guān)鍵中間體,3. DCC(N,N’-二環(huán)己碳亞胺)法,,4. 固相酶法用具有催化活性的酶，將其固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合，此法工藝簡(jiǎn)單，收率高。但保證酶的催化活性是關(guān)鍵問題,學(xué)習(xí)要求,掌握抗生素的分類掌握β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用