抗菌藥物概述及抗生素

1、抗菌藥物概述,（徐州醫(yī)科大學）,第一節(jié)、化學治療的概念,2,1、抗菌藥物 定義：對病原微生物有抑制或殺滅作用，用于防治病原微生物感染性疾病的藥物。包括：抗生素和人工合成藥物。 抗生素(antibiotics)：指由生物包括微生物（如細菌、真菌、放線菌）、植物和動物在內(nèi)，在其生命活動中所產(chǎn)生的，能在低微濃度下有選擇地抑制或影響其他生物的有機物質(zhì)。,3,一、名詞術(shù)語,(1) 定義 ：用化學藥物抑制或殺滅機體內(nèi)的病原微生物（包括

2、病毒、衣原體、支原體、立克次體、細菌、螺旋體、真菌）、寄生蟲及癌細胞，消除或緩解由 它們所引起的疾病。 包括： 抗微生物藥(antimiczobial drug) 抗寄生蟲藥(antiparasitic drug) 抗癌藥(anticancer drug)(2) 機體、抗菌藥物和病原微生物的關系,2. 化學治療(chemotherapy, 化療

3、),4,藥 物,機 體,,,防治作用與不良反應,藥效學,藥動學,吸收、分布、代謝、排泄,,,5,病原微生物,抗微生物藥,,,,,,,抗菌作用,耐藥性,抗病能力,致病作用,不良反應,體內(nèi)過程,機 體,,,6,,3. 抗菌譜 (antibacterial spectrum) 窄譜抗菌藥與廣譜抗菌藥 4. 抗菌活性 抑菌藥（bacteriostatic drugs） 殺菌藥（bactericida

4、l drugs） 最低抑菌濃度（MIC）與最低殺菌濃度（MBC）,7,,5. 抗生素后效應（postantibiotic effect, PAE) 將細菌暴露于高于MIC的某種抗菌藥物后，再去除抗菌藥物后的一定時間內(nèi)，細菌繁殖不能恢復正常的現(xiàn)象6. 首次接觸效應（first expose effect） 抗菌藥物在首次接觸細菌時具有強大的抗菌作用，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯增加或再次出現(xiàn)這種明顯的效應，需

5、要像個相當長時間以后才會再起作用。,8,二、理想的抗病原微生物藥物特性,1、對治病微生物高度毒性、對宿主無毒或低毒。,9,評價指標 化療指數(shù) (chemotherapeutic index)LD50/ED50 或 安全指數(shù)(safety index) LD5/ED95,,2. 細菌對其不易產(chǎn)生耐藥性。3. 具有優(yōu)良的藥動學特點，最好為速效、長效、強效的藥物。4. 性狀穩(wěn)定，不易被酸、堿、光、熱及酶等破壞

6、。5. 使用方便，價格低廉。,10,本篇所學抗微生物藥物 青霉素

7、 頭孢烯類 頭孢菌素類 頭霉烯類

8、 ß-內(nèi)酰胺類 碳青霉烯類

9、 單環(huán)ß-內(nèi)酰胺類 ß-內(nèi)酰胺抑制劑及復方制劑 氨基糖苷類 大

10、環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素類 抗生素 四環(huán)素類 氯霉素類 利福霉素類

11、 抗結(jié)核藥物 多肽類抗微生物藥物 其他抗菌藥 喹諾酮類

12、 硝咪唑類 合成抗菌藥 磺胺類

13、 呋喃類 抗真菌藥物,,,,,,11,第二節(jié)、抗菌作用機制,12,細菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用部位,13,,1. 抑制細胞壁的合成 2. 影響胞漿膜通透性3．抑制蛋白質(zhì)合成4. 抑制核酸合成 5. 影響葉酸代謝,14,,,,,,,,N-乙酰胞壁酸前體 N-乙酰胞壁酸消旋酶 合成酶 PBPsN-乙

14、酰胞壁酸 直鏈十肽 粘肽 五肽復合物 脂載體 二糖復合物,15,,,,,,,——抑制細菌細胞壁的合成 ——,,,胞漿內(nèi) 胞漿膜 細胞膜外,萬古霉素 ↓,?-內(nèi)酰胺類 ↓,,——影響胞漿膜通透性——,16,多粘菌素兩性霉素抗真菌藥,,→ 與G- 菌胞漿膜脂多糖結(jié)合→ 與真菌胞漿膜固醇類結(jié)合,谷氨酸

15、 食物 + 二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 +對氨苯甲酸

16、 一碳單位 (PABA) 核酸合成,17,,,,,—— 影響葉酸代謝 ——,,↑磺胺,↑甲氧芐啶,,

17、喹諾酮類 抑制DNA螺旋酶及拓撲異構(gòu)酶Ⅳ→ 復制受阻 → DNA合成↓ 利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻 →mRNA↓,—— 抑制核酸合成 ——,,18,,氨基苷類,,氨基苷類,,氨基苷類,,四環(huán)素類,,大環(huán)內(nèi)酯類,,氯霉素類,,林可霉素類,︱抑制細菌蛋白質(zhì)合成︱,19,氨基苷類 → 影響蛋白質(zhì)合成全過程四環(huán)素類 → 通過與 30S 核糖體亞基結(jié)合氯霉素類林可霉素類 通過與 50S 核

18、糖體亞基結(jié)合 大環(huán)內(nèi)酯類,,20,抗菌藥物作用機制,作用部位 抗菌藥物抑制細胞壁合成 β內(nèi)酰胺類、萬古霉素、異煙肼干擾胞漿膜的功能 多粘菌素、兩性霉素、制霉菌素、 抑制蛋白質(zhì)合成 四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基

19、 糖苷類、 林可霉素類抑制核酸合成 喹諾酮類、利福平影響葉酸代謝 磺胺類,21,第三節(jié)、耐藥性(resistance),22,耐 藥 性 細菌對藥物的敏感性較低或不敏 感，致使藥物療效低或無效。

20、 分天然耐藥和獲得耐藥交叉耐藥（cross resistence） 指致病微生物對某一種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性后，對其他作用機制相似的抗菌藥物也產(chǎn)生耐藥性。,23,耐藥機制,1、產(chǎn)生滅活酶 （1）水解酶（2）合成酶2、藥物靶點改變或被保護3、藥物積聚減少4、其他 （1）改變代謝途徑 （2）牽制機制（trapping mechanism） （3）形成細菌生物

21、被膜,24,細菌對抗菌藥物的耐藥性種類,1、天然耐藥性：即染色體介導的耐藥性2、獲得耐藥性：通常由質(zhì)粒介導，易于傳播 轉(zhuǎn)化 受體菌直接攝入外源性DNA或質(zhì)?！　?轉(zhuǎn)導　　　 通過噬菌體傳導耐藥基因　　 接合 菌間通過菌毛直接傳遞,25,第四節(jié) 抗菌

22、藥物應用的基本原則,26,藥物的合理應用原則 一、抗菌藥物的治療性應用原則二、預防性應用原則三、特殊狀況下的應用原則四、抗菌藥物的聯(lián)合應用五、抗菌藥物的臨床應用的管理,27,抗菌藥物的治療性應用原則,1、診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥物2、根據(jù)病原種類及細菌藥敏實驗結(jié)果、抗菌藥物的特點和患者的情況選用抗菌藥物,28,抗菌藥主要用于： 細菌感染，如細菌感染的支氣管炎、肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、泌尿道感染、膽道

23、感染、燒傷合并感染、蜂窩織炎、丹毒淋巴管（結(jié)）炎等；立克次體感染的斑疹傷寒、恙蟲病；肺炎支原體感染的肺炎、衣原體感染的沙眼和鸚鵡熱，螺旋體感染的鉤端螺旋體病和梅毒。最好需用特效、窄譜、低毒的抗菌藥物治療。避免局部使用，如皮膚及粘膜等局部輕微感染或表淺傷口化膿感染。 對病毒、真菌感染無效。 發(fā)熱原因不明者，不宜使用抗菌藥物。 不要常規(guī)使用廣譜抗菌藥或新上市的藥物。,1．常見致病菌的分類,革蘭陽性菌

24、球菌 需氧或兼性厭氧菌(鏈、葡、腸) 厭氧菌（消化球、消化鏈） 無芽胞桿菌 需氧或兼性厭氧菌（李斯特、分枝、棒狀） 厭氧菌（雙歧、丙酸） 產(chǎn)芽胞桿菌 需氧菌（炭疽、臘樣） 厭氧菌（破傷風、肉毒、艱難）,,,,30,,革蘭陰性菌 球菌 需氧菌（奈瑟菌） 厭氧菌（韋榮球菌） 球桿菌（莫拉菌）

25、 桿菌 腸桿菌科需氧或兼性厭氧菌（大腸埃希、志賀、 沙門、克雷伯、腸桿菌屬） 弧菌科細菌（弧菌屬、氣單胞） 絕對需氧菌（葡萄糖非發(fā)酵菌：銅綠、不動） 絕對厭氧菌（擬桿菌、梭桿菌） 其他（布魯菌、軍團菌、螺桿菌）,,,,,,,,31,病人年齡和肝腎功能狀態(tài)： A）年齡：抗菌藥的選用與病人年齡有較密切的關系四環(huán)素類--四

26、環(huán)素牙；氯霉素--灰嬰綜合征；磺胺類--新生兒核黃疸；氟喹酮酸類--兒童及青少年軟骨損害氨基甙類—兒童、老人致第八腦神經(jīng)損害氟喹酮酸類--中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應在老年人增加。,三、特殊狀況下的應用原則,3）病人年齡和肝腎功能狀態(tài)： B）孕婦：四環(huán)素及利福平可致畸胎，妊娠后期使用四環(huán)素可導致胎兒牙齒及骨發(fā)育不良，孕婦靜脈滴注較大劑量四環(huán)素易引起脂肪肝等，妊娠期長期使用氨基糖苷類抗菌藥，可引起胎兒第８腦神經(jīng)損害。氟喹酮酸類可通過胎盤

27、亦不宜選用。  C）過敏體質(zhì)：抗菌藥?？梢疬^敏反應，青霉素類過敏發(fā)生率最高，鏈霉素過敏者死亡率較高。,3）病人年齡、體質(zhì)和肝腎功能狀態(tài)： D）肝腎功能狀態(tài)：應注意藥物對肝腎有無損害，另一方面應注意藥物代謝的可能變化，從而調(diào)整用藥方案。對肝臟有損害的抗菌藥： 四環(huán)素類：偶見致死性肝脂肪化； 紅霉素酯化劑：郁膽、肝細胞損害； 利福平（異煙肼）：轉(zhuǎn)氨酶升高，郁膽及肝細胞損害； 氯霉素：偶

28、見肝細胞性黃疽；,對腎臟有損害的抗菌藥： 氨基糖苷類：直接腎小管損害，近曲小管較明顯； 多粘菌素類：急性腎小管壞死； 萬古霉素：可逆性腎功能不良； 兩性霉素Ｂ：腎小管變性壞死，遠曲小管受損更明顯； 頭孢菌素類：第一代頭孢菌素多有腎損害，以頭孢噻啶最常 見，主要是腎小管損害，與氨基甙類合用可加 強腎毒性。 磺胺類：易析出結(jié)晶，導

29、致血尿。 慶大霉素+第一代頭孢菌素--腎毒性發(fā)生率明顯增加,,劑量常采用首劑加倍的給藥方案療程及換藥： 病人情況好轉(zhuǎn)，且病情不易遷延的急性感染，一般在感染控制后2天左右即可停藥。如療效欠佳，急性感染在用藥后48－72小時考慮換藥。,36,,根據(jù)抗菌藥物的PD/PK參數(shù)指定合理方案T>MIC 時間-依賴性抗菌藥物濃度達到閾值后，增加濃度抗菌效果很少增加β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素類Cmax/MIC 濃度依

30、賴性抗菌藥物隨著濃度的增加，抗菌活性增強，但不能超過最低毒性劑量氨基糖苷類、喹諾酮類,37,,5）盡量避免局部使用 盡量避免在皮膚黏膜等感染部位的局部應用，容易引起過敏反應和耐藥性,38,A）聯(lián)合用藥的目的,1. 發(fā)揮藥物的協(xié)同作用以提高療效2. 延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生3. 擴大抗菌范圍,39,（二）抗菌藥物的聯(lián)合治療,B）聯(lián)合用藥指征1. 原因未明的嚴重感染,包括免疫缺陷者的嚴重感染。2. 單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及

31、厭氧菌混合感染或重癥感染。3. 需長程治療,但病原菌易對某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染,如結(jié)核病4. 由于藥物協(xié)同抗菌作用,聯(lián)合用藥時應將毒性大的抗菌藥物劑量減少,此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應將增多。如 兩性霉素B + 氟胞嘧啶治療隱球菌腦膜炎。,,,四種結(jié)果：增強：兩種抗菌藥使用的效果較兩藥相加時更強相加：兩藥效果之和無關：不超過其中較強者拮抗：較其中較強者單獨應用的效果還差,,（二）抗菌藥物的聯(lián)合治療,抗菌藥物

32、按其對細菌的作用可分四大類：（1）繁殖期殺菌劑：青霉素類、頭孢菌素類（2）靜止期殺菌劑：氨基糖苷類、多粘菌素類（3）速效抑制劑：大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素（4）慢效抑制劑：磺胺類各類抗菌藥合用的可能效果： （1）＋（2）—增強； （1）＋（3）—拮抗 （2）＋（3）—相加； （1）＋（4）—無關或相加,,作用機制相似的藥物一般不聯(lián)合使用，如氯霉素，大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類均可競爭50S亞基而出現(xiàn)拮抗作用腎毒性藥物不聯(lián)合

33、使用肝毒性藥物不聯(lián)合使用,43,抗菌藥物的管理,分為“非限制使用”、“限制使用”、“特殊使用”藥物“特殊使用”藥物包括1.四代頭孢：頭孢吡肟2.碳青霉烯類：亞胺培南/西司他丁3. 糖肽類4.抗真菌,44,復習題,名詞解釋1、chemotherapeutic index2、MIC和MBC3、postantibiotic effect (PAE)4、cross resistence5、antibiotics6、ant

34、ibacterical spectrum,45,,抗菌藥物的作用機制有哪幾類？各自的代表藥物有？對肝臟、腎臟有損害的藥物分別有哪些？按其作用性質(zhì)抗菌藥物的分類及其代表藥物抗菌藥物的聯(lián)合應用的指征及其合理使用。,46,47,第三十八章?-內(nèi)酰胺類抗生素,48,,包括1、青霉素類抗生素2、頭孢菌素類抗生素3、非典型的?-內(nèi)酰胺類抗生素,49,與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，阻礙細胞壁粘肽合成。2. 激活細菌自溶酶。,一

35、、抗菌機制,50,二、抗菌類型及影響因素,影響因素 1. 穿透屏障 2. 酶水解屏障 3. 和PBPs 的親和力,51,52,,,一、青霉素類抗生素,53,penicillin G抗菌作用與抗菌譜 繁殖期殺菌藥 G+球菌溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌 肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌 G+桿菌白喉棒狀桿菌、炭

36、疽芽孢桿菌 厭氧桿菌等 G-球菌腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋體梅毒螺旋體、鉤端螺旋體,天然青霉素,54,體內(nèi)過程 不耐酸 主要分布細胞外液及組織間液 主要經(jīng)尿排泄，與丙磺舒競爭從腎小管排泄 臨床應用 鏈球菌感染性疾病 （肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎、敗血癥等）

37、 腦膜炎奈瑟菌等引起的腦膜炎 螺旋體感染（出血熱、梅毒、回歸熱） G+桿菌感染（破傷風、白喉等）,55,,三、細菌耐藥機制,1. 產(chǎn)生水解酶 2. ?-內(nèi)酰胺酶的“牽制機制” 3. PBPs發(fā)生改變 4. 外膜通透性改變 5. 增強藥物外排 6. 細菌缺乏自溶酶,56,,,,名詞解釋“牽制機制”(trapping mechanism)?-

38、內(nèi)酰胺酶可與某些耐酶?-內(nèi)酰胺類抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留在胞漿膜外隙中，不能到達靶位——PBPs發(fā)揮抗菌作用。此非水解機制為“牽制機制”（或“陷阱機制”）,57,1. 過敏反應（變態(tài)反應 ）（最為常見） ①一般過敏反應：藥熱、藥疹等 ②過敏性休克（最嚴重）：表現(xiàn)主要為循環(huán)衰竭、呼吸衰竭和中樞抑制。搶救不及時可危及生命。 過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無關。,【不良反應】,58,致敏物質(zhì)：青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白

39、、青霉烯酸、青霉素或6-APA（6-氨基青霉烷酸）高分子聚合物。,其降解產(chǎn)物作為半抗原，進入體內(nèi)后與蛋白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成為全抗原，刺激機體產(chǎn)生抗體，抗原抗體結(jié)合引起各種類型的過敏反應。,59,①詳細詢問過敏史：②皮膚過敏試驗：凡初次注射或停用3天后再用者，或用藥過程中批號更換時作皮試，反應陽性者禁用。③做好急救準備。一旦出現(xiàn)過敏性休克立即停藥并皮下或i.m0.1%AD（腎上腺素）0.5~1.0mg，嚴重者靜注或心內(nèi)注射，必要時可

40、加用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥。吸氧、人工呼吸、同時輸液，給予升壓藥等（問題：作用？）,防治措施：,60,2. 赫氏反應(herxheimer reaction)：用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽等疾病過程中出現(xiàn)全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心率加快等癥狀。一般于12-24h后消失。原因：可能是螺旋體與患者體內(nèi)相應抗體形成免疫復合物或螺旋體釋放致熱源有關。3. 局部刺激：i.m引起局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。,4．水電解質(zhì)紊亂 鉀、鈉鹽大量靜脈注射易

41、引起高血鉀、高血鈉癥。,61,二┃半合成青霉素 青霉素G殺菌力強，毒性低，但窄譜，不耐酸，金葡菌易耐藥及有過敏反應，故進行結(jié)構(gòu)改造得到多種半合成青霉素。,青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于嚴重感染。,2. 耐酸耐酶青霉素,1. 耐酸,苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林耐酶—主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,雙氯西林最強。（MRSA，耐甲氧西林金葡菌，機制？治療？） 耐酸—口服吸收好，食物影響其吸收，宜空腹服。,62,3. 廣

42、譜青霉素,對G+、G-均有殺菌作用，耐酸不耐酶，可口服。氨芐西林：食物干擾其吸收，宜空腹口服。主要用于上呼吸道感染、泌尿道感染尿路及單核細胞增多性李斯特菌引起的腦膜炎。與青霉素G有交叉過敏。阿莫西林（羥氨芐西林）：耐酸力強，口服吸收好，抗菌譜和活性與氨芐西林相似。血藥濃度高，易進入支氣管分泌液，故對慢支較氨芐西林優(yōu)。,4. 抗銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）青霉素,羧芐西林、磺芐西林、哌拉西林等、替卡西林。特點：除對G+、G-菌均有作用外

43、，對銅綠假單胞菌和變形桿菌作用強,5. 主要用于G-菌的青霉素類,美西林、替莫西林 主要用于G-性菌感染的治療（如尿路感染），對某些腸球菌有較好作用，對綠膿桿菌無效。,63,,,二、 頭孢菌素類抗生素,64,第三節(jié)┃頭孢菌素類抗生素,與青霉素G比特點： ① 化學結(jié)構(gòu)相似，均有一個β內(nèi)酰胺環(huán)。② 理化特性相似，抗菌機制相同。③ 抗菌譜較廣。④對β內(nèi)酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性。⑤ 過敏反應較少，與青霉素僅部分交叉過敏。,65,,一、藥

44、物發(fā)展趨勢,66,第一代：對G+菌作用較第二、三代強，對G-菌效果差，對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，對腎臟有一定毒性。對銅綠假單胞菌。厭氧菌無效。主要用于G+菌、耐青霉素G金葡菌感染，臨床主要用于輕、中度感染（如呼吸道、尿路、皮膚及軟組織感染）。常用頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢唑啉，頭孢噻吩。第二代：對G+菌作用較第一代稍弱，對G-菌作用明顯增強。對多種β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，腎毒性較第一代低。對厭氧菌有一定療效，對銅綠假單胞菌無效。臨床可作為G-菌

45、感染的首選藥。常用頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢克洛。,67,第三代：對G+菌作用不及第一、二代，對G- 菌包括腸桿菌屬、沙雷菌屬、淋球菌有效。對β-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性，對腎臟基本無毒性?？咕V增寬，對銅綠假單胞菌和厭氧菌有一定抗菌作用，組織穿透力強，分布廣。臨床用于尿路感染及危及生命的敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎等嚴重感染。常用頭孢噻肟、頭孢哌酮，頭孢他定。,第四代：對G+和G-均有高效，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，無腎毒性。對MRSA、MR

46、SE無效。用于對其他抗生素耐藥的細菌引起的各系統(tǒng)嚴重感染或其他抗生素治療無效的嚴重感染。常用頭孢吡肟、頭孢匹羅。為“特殊使用藥物”,68,【不良反應】毒性低，不良反應少。 常見過敏、過敏性皮疹及蕁麻疹、發(fā)熱多見，少數(shù)過敏性休克。與青霉素類有部分交叉過敏。速發(fā)性青霉素過敏患者禁用頭孢菌素類藥物。 i.v致靜脈炎，口服胃腸道反應。 第一代頭孢菌素（頭孢噻啶）大劑量使用時，可致腎毒性。與氨基糖苷類使用有腎毒性協(xié)同作用。

47、,69,頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢大劑量使用出現(xiàn)低凝血酶原癥和雙硫侖反應。出血時可用維生素K和新鮮血漿治療。 使用第三、四代偶見二重感染或腸球菌、綠膿桿菌、念珠菌增殖現(xiàn)象。 第四代對腎臟損害目前未見有報道。,70,,三、 非典型?-內(nèi)酰胺類抗生素,71,,（一）頭霉素類 抗菌譜廣，對革蘭陰性菌作用較強，對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。目前廣泛應用有頭孢西丁，抗菌譜與抗菌活性與第二代頭孢菌素類似，對厭氧菌包括脆弱擬

48、桿菌有良好作用，適用于盆腔感染、婦科感染及腹腔等需氧與厭氧菌混合感染。 （二）氧頭孢烯類 抗菌譜廣，抗菌活性與第三代頭孢噻肟相仿，對革蘭陽性和陰性菌及厭氧菌，尤其脆弱擬桿菌的作用強，對β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定，拉氧頭孢可致明顯出血和雙硫侖樣反應，氟氧頭孢無。,72,(三）碳青霉烯類抗菌譜最廣 抗菌活性最強機制：PBPs亞胺培南（亞胺硫霉素）具有高效、抗菌譜廣、耐酶等特點。在體內(nèi)易被脫氫肽酶水解失活。所用者為本品與

49、肽酶抑制劑（西司他?。┑暮蟿Q為泰能。 主要用于多重耐藥菌感染、三四代頭孢無效、嚴重細菌感染，為“特殊使用”藥物,73,(四）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑 特點：①本身無或只有弱的抗菌活性但可作為自殺性底物與β-內(nèi)酰胺酶呈不可逆性結(jié)合，從而保護了β-內(nèi)酰胺類抗生素活性（自殺性酶抑制劑）②對不產(chǎn)酶的細菌無增強效果③配伍使用時，兩藥要有類似的藥代動力學特征，以便更好發(fā)揮協(xié)同作用 常用的有：1.克拉維酸（棒酸）　 2.

50、舒巴坦3、他（三）唑巴坦。常用復方制劑如頭孢哌酮舒巴坦,74,（五）單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素 氨曲南：對需氧革蘭陰性菌具有強大殺菌作用，并具有耐酶、低毒、對青霉素等無交叉過敏等優(yōu)點，抗菌譜與氨基糖苷類相似而無腎毒性，可用于青霉素過敏患者并常作為氨基苷類的替代品使用。 臨床主要用于敏感革蘭陰性菌所致的呼吸道、尿路、腹腔、骨和關節(jié)感染、皮膚和軟組織感染及婦科感染。,75,糖肽類抗生素萬古霉素(cancomycin)

51、 去甲萬古霉素(demethylcancomycin) 替考拉寧(teicoplanin)抗菌作用：抗G+菌，為繁殖期殺菌藥 “特殊使用”作用機制：阻礙細胞壁合成（作用于合成早期，與青霉素不同），具有PAE效應臨床應用：僅用于嚴重G+感染，尤其是MASA、MRSE 嚴重感染 青霉素過敏患者或?qū)η嗝顾啬退幷?耐青霉素肺炎球菌感染及克林霉素等

52、引起的偽膜性腸炎不良反應：耳毒性、腎毒性、過敏反應、血栓性靜脈炎,76,第二節(jié) 糖肽類與其他抗菌藥物,二、達托霉素,抗菌特點：快速殺菌劑，具有PAE效應，對需氧革蘭陽性菌具有殺滅作用，包括對MRSA、GISA、VRE、PRSP均有效，對革蘭陰性菌耐藥。臨床應用：治療革蘭陽性菌包括對甲氧西林敏感和耐藥的金葡菌引起的復雜性皮膚組織感染、心內(nèi)膜炎感染不良反應：便秘、胃腸道反應,77,三、磷霉素,抗菌特點：抗菌譜廣、為快速殺菌劑?？咕鷻C

53、制為干擾細菌細胞壁粘肽合成的第一步反應，對革蘭陽性陰性菌均有效。臨床應用：單用于輕中度感染，中重度感染宜與其它抗菌藥物聯(lián)用不良反應：胃腸道反應,78,桿 菌 肽,作用機制： 阻礙細菌細胞壁的合成 損傷細胞膜、導致物質(zhì)外泄，細菌死亡 抗菌譜廣，有嚴重的腎毒性，臨床僅用于革蘭陽性菌引起的局部抗感染。,79,復習題,Trapping mechanism赫氏反應（Herxheimer reaction)β-內(nèi)酰胺類抗菌機

54、制及其耐藥機制。青霉素類藥物的常見不良反應。青霉素過敏時對策。青霉素G的抗菌譜。何為MRSA?其耐藥機制是什么？用何種藥物治療？青霉素類藥物的分類及其代表藥物。四代頭孢各自特點及其代表藥物?！疤厥馐褂谩彼幬锏姆诸惣捌浯硭幬?80,第三十九章氨基糖苷類和多粘菌素類,李成林（徐州醫(yī)學院藥學院）,第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素 aminoglycosides,天然氨基糖苷類鏈霉素(strept

55、omycin) 慶大霉素(gentamicin) 卡那霉素(kanamycin) 妥布霉素(tobramycin) 西索米星(sisomicin) 新霉素(neomycin) 小諾米星(micronomicin) 大觀霉素(spectinomycin),半人工合成氨基苷類阿米卡星(amikacin) 奈替米星(netilmicin),82,共同點：1、

56、化學性質(zhì)相似：有機堿，脂溶性小2、體內(nèi)過程相似：口服難吸收，多采用肌內(nèi)注射。主要分布在細胞外液，大部分原型經(jīng)腎臟排泄。不易通過血腦屏障，但可透過胎盤屏障。3、抗菌譜相似：對革蘭陰性桿菌有殺滅作用。堿性條件下作用增強。4、抗菌機制相似：抑制細菌蛋白質(zhì)合成，為速效靜止期殺菌藥。5、不良反應相似：耳毒性、腎毒性和神經(jīng)肌肉麻痹作用,一、共同特點,83,體內(nèi)過程,1、吸收：在胃腸道不吸收或極少吸收，可用于腸道感染或術(shù)前腸道消毒。2、分布

57、：在腎皮質(zhì)和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液中濃度高3、代謝和排泄：多數(shù)以原型通過腎小球濾過,84,抗菌作用,抗菌作用主要抗G-桿菌（包括大腸桿菌、綠膿桿菌 等） 鏈霉素、阿米卡星、卡那霉素對結(jié)核分枝桿菌有效。 為靜止期速效殺菌藥，有PAE① 多環(huán)節(jié)阻礙細菌蛋白質(zhì)合成②通過離子吸附作

58、用， 增加膜通透性,85,,86,,氨基苷類,,氨基苷類,,氨基苷類,抗菌作用,87,1、與30S亞基結(jié)合，抑制始動復合物形成；2、造成核蛋白體A位歪曲，致異常的蛋白質(zhì)合成；3、阻止釋放因子進入A位,,殺菌特點：⑴殺菌速率和殺菌持續(xù)時間與濃度呈正相關⑵僅對需氧菌有效，對厭氧菌無效⑶PAE長，且持續(xù)時間與濃度呈正相關⑷具有初次接觸效應⑸在堿性環(huán)境中抗菌活性強(6)很容易產(chǎn)生耐藥性,88,產(chǎn)生鈍化酶（乙酰化酶、腺苷化酶、

59、磷酸化酶）改變細胞膜通透性作用靶位改變,二、耐藥機制,89,1. 耳毒性 （第八對腦神經(jīng)損害）前庭功能損害：眩暈、惡心、嘔吐、平衡失調(diào)卡那霉素＞鏈霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞奈替米星耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、耳聾、聽力減退 不可逆卡那霉素＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素避免與高效利尿藥合用,,三、不良反應,2. 腎毒性　雖可逆，但加強耳毒性 卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞鏈霉素＞奈替米星 避免與

60、腎毒性藥物合用,三、不良反應,92,三、不良反應,3. 神經(jīng)－肌肉阻斷　與用藥劑量和途徑有關，大劑量腹膜內(nèi)或靜滴速度過快多見。重癥肌無力者尤易發(fā)生，可致呼吸停止。其機制可能是藥物與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合，抑制ACh釋放所致。引起神經(jīng)肌肉麻痹的順序：鏈霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素。補充鈣劑/新斯的明,93,4. 過敏反應 皮疹、發(fā)熱、過敏性休克 以鏈霉素多見。搶救時首選靜脈注

61、射10%葡萄糖酸鈣，并注射腎上腺素，抗組胺藥物和對癥處理,三、不良反應,四、藥物相互作用1．氨基苷類與兩性霉素、桿菌肽、頭孢噻吩、多粘菌素或萬古霉素合用能增加腎臟毒性。2、呋塞米（速尿）、利尿酸及甘露醇等能增加氨基苷類的耳毒性。3、氨基苷類能增強骨骼肌松弛藥及全身麻醉藥引起的肌肉松弛作用，可導致呼吸抑制。4、可與β－內(nèi)酰胺類產(chǎn)生協(xié)同作用，但是不可將兩種藥液混合使用,94,臨床應用,氨基糖苷類抗生素主要用于敏感革蘭陰性桿菌所致的

62、全身感染。但對于敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴重感染，需合用其他抗革蘭陰性桿菌抗菌藥，如廣譜半合成青霉素、第三代頭孢及氟喹諾酮類。外用軟膏或眼膏或沖洗液治療局部感染。鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星可治療結(jié)核感染。,95,常用氨基苷類藥物,96,鏈霉素streptomycin,臨床應用 ①鼠疫、兔熱病— 首選 ②感染性心內(nèi)膜炎

63、 ③抗結(jié)核,不良反應 多而嚴重 ① 第八對腦神經(jīng)損害 ② 過敏性休克 ③ 神經(jīng)肌肉阻滯 ④ 腎毒性,97,抗菌作用 G-桿菌(鼠疫桿菌、結(jié)核桿菌） 某些G+球菌(肺炎球菌）,臨床應用

64、 ① G- 桿菌的重癥感染 ② 與青霉素合用于腸球菌性心內(nèi)膜炎③與羧芐西林合用于銅綠假單胞菌感染④ 口服用于腸道感染或術(shù)前準備,慶大霉素 gentamicin,不良反應 腎毒性 前庭功能損害,抗菌作用 G+(金葡菌、白喉桿菌、炭疽桿菌） G-桿菌(腸道桿菌、綠膿桿菌）,是目前臨床最為常用的廣譜氨基苷類抗生素。,98,卡那霉素 kanamycin結(jié)核病，僅用于治療對一線藥物耐藥

65、的多重耐藥菌感染,妥布霉素 kanamycin 通常與一種抗綠膿桿菌青霉素、氨曲南或頭孢他啶治療綠膿桿菌感染,阿米卡星(丁胺卡那霉素) amikacin 耐藥菌株感染，抗結(jié)核,大觀霉素（spectinomycin）主要用于青霉素耐藥淋球菌感染,99,第二節(jié) 多黏菌素類,抗菌作用 多數(shù)G-桿菌尤綠膿桿菌 繁殖期及靜止期殺菌藥,→ 膜通透性↑,作用機制 正電

66、荷與G-細胞膜負電荷脂多糖結(jié)合,→ 細菌死亡,100,臨床應用 主要用于綠膿假單胞菌引起的敗血癥、泌尿道。局部外用于敏感菌引起的皮膚、黏膜感染及燒傷綠膿桿菌感染。,不良反應 腎毒性、神經(jīng)毒性,101,復習題,氨基糖苷類抗菌機制、抗菌譜、臨床應用氨基糖苷類常見不良反應各類代表藥物,102,第四十章,大環(huán)內(nèi)酯類及其他抗生素,第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 是一類具有12~16元碳環(huán)內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的抗菌藥。

67、 紅霉素(erythromycin) 麥迪霉素(medecamycin) 吉他霉素(kitasamycin) 交沙霉素(josamycin) 乙酰螺旋霉素 (acetylspiramycin) 阿奇霉素 (azithromycin) 羅紅霉素(roxithromycin) 克拉霉素(clarithromycin) 具有良好的PAE 屬于快速抑菌藥,1

68、04,,,共同特點,抗菌作用：抗菌譜略窄（與青霉素比略廣，需氧革蘭氏陽性菌、厭氧菌、軍團菌、衣原體、支原體、對MRSA有效），為快速抑菌藥作用機制：與核蛋白體50 S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì) 合成耐 藥 性：同類不完全交叉耐藥 與?-內(nèi)酰胺類無交叉耐藥臨床應用：呼吸道感染、軟組織感染不良反應：毒性低（胃腸道反應、血栓性靜脈炎）,105,二、常用藥物