章抗菌藥物概述

1、第三十三章 抗菌藥物概述,大腸桿菌透射電鏡照片,變形桿菌,流感病毒,[基本要求]掌握抗菌譜、抗菌活性、抑菌藥、殺菌藥、化療指數(shù)、二重感染的概念、重要抗菌藥的作用機(jī)制。了解細(xì)菌的耐藥性及抗菌藥的合理作用。,第一節(jié) 化學(xué)治療概念一、常用術(shù)語(yǔ),抗菌藥物：由生物包括微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌）、植物和動(dòng)物在內(nèi)，在其生命活動(dòng)過(guò)程中所產(chǎn)生的能在低微濃度下有選擇地抑制或影響它種生物功能的有機(jī)物質(zhì)－抗生素（antibiotics)及由人工半合成、

2、全合成的一類化學(xué)藥物的總稱。化學(xué)治療：用化學(xué)藥物抑制或殺滅體內(nèi)的病原微生物（包括病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌）、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞，消除或緩解由他們所引起的疾病。,化療藥物的分類,化療藥物的藥理：研究藥物、機(jī)體、病原體三者相互作用的規(guī)律。,病毒,(細(xì)菌、放線菌、 支原體、衣原體、立克次體、螺旋體),真菌,非細(xì)胞型微生物：,原核細(xì)胞型微生物：,真核細(xì)胞型微生物：,二菌四體,細(xì)菌,,G+菌,,球菌：,桿菌：

3、,G-菌,,球菌：,桿菌：,破傷風(fēng)桿菌、白喉?xiàng)U菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、炭疽桿菌,葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌,大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌,腦膜炎球菌、淋球菌,理想的抗病原微生物藥物：1. 高度選擇性：理想的化療藥物一般必須具有對(duì)宿主體內(nèi)病原微生物有高度選擇性的毒性，而對(duì)宿主無(wú)毒性或毒性很低，最好還能促進(jìn)機(jī)體防御功能并能與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用消滅病原體?；熤笖?shù)一般以動(dòng)物半數(shù)致死量（L

4、D50）和治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量（ED50）之比，或以安全指數(shù)5%致死量（LD5）與95%有效量（ED95）的比來(lái)衡量。2. 不易產(chǎn)生耐藥性3. 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)優(yōu)良：速效、強(qiáng)效、長(zhǎng)效4. 性狀穩(wěn)定5. 價(jià)格低廉,抗菌譜：藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍。窄譜抗菌藥：僅對(duì)一種細(xì)菌或少數(shù)幾種細(xì)菌有抗菌作用的抗菌藥，如異煙肼isoniazid）僅對(duì)結(jié)核桿菌有作用。青霉素只對(duì)G+有效廣譜抗菌藥:對(duì)多種病原微生物有效的抗菌藥，如四環(huán)素、氯

5、霉素對(duì)G+、 G－衣原體、支原體都有效,抗菌活性：藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。抑菌劑：有抑制微生物生長(zhǎng)、繁殖能力的藥物。如四環(huán)素、紅霉素等。最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。殺菌劑：不僅抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，并能將其殺滅的藥物。，如青霉素類、頭如青霉素類、頭孢菌素類及氨基甙類等。最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。,抗生素后效應(yīng):（postantibiotic effect

6、,PAE)是指細(xì)菌短暫接觸抗生素后，雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對(duì)微生物的抑制作用依然持續(xù)一定時(shí)間。這對(duì)PAE在臨床給藥方案設(shè)計(jì)和合理用藥方面具有重要意義。青霉素半衰期為0.5h,藥效可持續(xù)8－10h,第二節(jié) 抗菌藥物的作用機(jī)制,一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成,青霉素分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵能選擇性與轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合，將此酶乙?；Щ睿种妻D(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，從而阻礙了胞質(zhì)膜外粘肽交叉聯(lián)接。萬(wàn)古霉素抑制線性多糖肽鏈形成而破壞

7、細(xì)胞壁。細(xì)菌細(xì)胞壁缺損。由于菌體內(nèi)的高滲透壓，在等滲環(huán)境中水分不斷滲入。致使細(xì)菌膨脹、變形，在自溶酶影響下，細(xì)菌破裂溶解而死亡。,N-乙酰葡萄糖胺(G),N-乙酰胞壁酸(M),,,四肽側(cè)鏈,五肽交聯(lián)橋,細(xì)胞壁,,,,,細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,二、影響細(xì)胞壁通透性,多粘菌素類制霉菌素兩性霉素B,多粘菌素與細(xì)胞膜內(nèi)磷酯結(jié)合→細(xì)胞膜通透性↑→細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏→細(xì)菌死亡。 制霉素、兩性霉素：與真菌細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合→膜通透性↑，細(xì)胞內(nèi)重要物

8、質(zhì)外漏→真菌死亡。,三、抑制蛋白質(zhì)合成,與50S亞基結(jié)合：氯霉素、林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類與30S亞基結(jié)合：四環(huán)素類、氨基甙類,細(xì)菌為原核細(xì)胞，其核蛋白體為70S，由30S和50S亞基組成，哺乳動(dòng)物是真核細(xì)胞，其核蛋白體為80S，由40S與60S亞基構(gòu)成，因而它們的生理、生化與功能不同，抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的核蛋白體有高度的選擇性毒性，而不影響哺乳動(dòng)物的核蛋白體和蛋白質(zhì)合成。多種抗生素能抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，但它們的作用點(diǎn)有所不同。,①能與細(xì)菌

9、核蛋白體50S亞基結(jié)合，使蛋白質(zhì)合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素等）。②能與核蛋白體30S亞基結(jié)合而抑菌的抗生素如四環(huán)素能阻止氨基酰tRNA向30S亞基的A位結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)合成。③能與30S亞基結(jié)合的殺菌藥有氨基甙類抗生素（鏈霉素等）。氨基甙類的作用是多環(huán)節(jié)的。影響蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程，因而具有殺菌作用。,四、抑制核酸代謝,抑制DNA依賴的RNA聚合酶阻礙mRNA的合成：利福平抑制DNA回旋酶及拓樸異

10、構(gòu)酶Ⅳ，阻礙敏感細(xì)菌DNA復(fù)制：喹諾酮類,五、影響葉酸代謝,抑制二氫蝶酸合成酶：磺胺類抑制二氫葉酸還原酶：甲氧芐啶干擾葉酸代謝，阻礙核酸前體物質(zhì)嘌呤、嘧啶的合成而發(fā)揮抗菌作用。,第三節(jié) 細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機(jī)制,耐藥性（抗藥性）：細(xì)菌與藥物多次接觸后，對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失。耐藥性的逐漸增加是影響療效的嚴(yán)重問(wèn)題！,耐藥性傳播：耐藥基因平行轉(zhuǎn)移1. 通過(guò)細(xì)菌在人群中間從一個(gè)人到另一個(gè)人的轉(zhuǎn)移而傳播.2. 通過(guò)耐藥基

11、因在細(xì)菌之間從一種細(xì)菌到另一種細(xì)菌轉(zhuǎn)移而來(lái),通常由質(zhì)粒介導(dǎo).3. 通過(guò)耐藥基因在細(xì)菌內(nèi)遺傳元素之間的轉(zhuǎn)移而在質(zhì)粒-質(zhì)粒間或質(zhì)粒-染色體間傳播.,產(chǎn)生耐藥原因:1. 藥物不能到達(dá)其靶部位如改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),改變特意性蛋白所構(gòu)成的通道,合成新的蛋白阻塞藥物進(jìn)入細(xì)胞的通道將藥物隔離在菌體外.,2. 細(xì)菌產(chǎn)生的酶使藥物失活細(xì)菌產(chǎn)生酶物質(zhì)使藥物失活,有鈍化酶、水解酶?jìng)z種。前者稱合成酶，使藥物與酶合成，改造藥物構(gòu)型從而失效，水解酶則是直接使抗

12、菌藥物結(jié)構(gòu)改變而使其失效。,3. 菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變使藥物無(wú)法與靶位結(jié)合而產(chǎn)生抗藥性。4. 代謝拮抗物形成增多如葉酸代謝的拮抗物增多。,交叉耐藥性(cross resistence):指致病微生物對(duì)某一種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥后,對(duì)其他作用機(jī)制相似的抗菌藥物也產(chǎn)生耐藥性。,第四節(jié) 抗菌藥物應(yīng)用的基本原則,一、嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選藥（表33-1）1、按經(jīng)驗(yàn)選：上半身主要呼吸道多為G+感染。下半身如消化道、泌尿道多為G-感染2、按藥敏

13、實(shí)驗(yàn)選：青霉素對(duì)G＋敏感（鏈球菌、葡球菌）若無(wú)效或過(guò)敏可用紅霉素和頭孢菌素代替。二、病毒性感染和發(fā)熱原因不明者　　感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，發(fā)病原因不明者（除病情嚴(yán)重并懷疑為細(xì)菌感染外）不宜用抗菌藥，否則可使臨床癥狀不典型和病原菌不易被檢出，以致延誤正確診斷與治療。,三、抗菌藥劑量　　劑量要適當(dāng)，療程應(yīng)足夠。劑量過(guò)小，不但無(wú)治療作用，反易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性；劑量過(guò)大，不僅造成浪費(fèi)，還會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的毒副作用。療程過(guò)短易使疾病復(fù)發(fā)或

14、轉(zhuǎn)為慢性。 四、皮膚粘膜等局部感染　　應(yīng)盡量避免局部應(yīng)用抗菌藥，因其易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)和耐藥菌的產(chǎn)生。五、預(yù)防應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用　　　對(duì)此均應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用僅限于少數(shù)情況，如經(jīng)臨床實(shí)踐證明確有效果者；聯(lián)合用藥，也必須謹(jǐn)慎掌握指征、權(quán)衡利弊。,（一）目的1. 協(xié)同抗菌、提高療效2. 延緩、減少耐藥性的產(chǎn)生3. 擴(kuò)大抗菌范圍,（二）聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥1. 病因未明的嚴(yán)重感染2. 混合感染3. 長(zhǎng)期用藥可產(chǎn)生

15、耐藥性者,（三）聯(lián)合用藥中的相互作用兩種抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用在體外或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可獲得無(wú)關(guān)、相加、協(xié)同（增強(qiáng)）和拮抗等四種效果。增強(qiáng)：Ⅰ類+Ⅱ類拮抗： Ⅰ類+Ⅲ類無(wú)關(guān)相加,抗菌藥物依其作用性質(zhì)可分為四大類：一類為繁殖期殺菌，如青霉素類、頭孢菌素類等；二類為靜止期殺菌，如氨基甙類、多粘菌素等，它們對(duì)靜止期、繁殖期細(xì)菌均有殺滅作用；三類為速效抑菌，如四環(huán)素類、氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等、四類為慢效抑菌劑，如磺胺類等。,第一類和第二

16、類合用?？色@得協(xié)同（增強(qiáng)）作用，例如青霉素與鏈霉素或慶大霉素合用治療腸球菌心內(nèi)膜炎；青霉素破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性，有利于氨基甙類抗生素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。第一類與第三類合用可能出現(xiàn)拮抗作用。例如青霉素類與氯霉素或四環(huán)素類合用。由于后二藥使蛋白質(zhì)合成迅速被抑制，細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，致使繁殖期殺菌的青霉素干擾細(xì)胞壁合成的作用不能充分發(fā)揮，使其抗菌活性減弱。第二類和第三類合用可獲得增強(qiáng)或相加作用。第四類慢效抑菌藥與第一類可以合用，例如，治