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1、抗微生物藥,病原微生物,,,,,,,抗菌作用,耐藥性,不良反應(yīng),抗病力,致病力,機(jī) 體,體內(nèi)過(guò)程,抗菌藥物,,,,,,,,,抗菌藥物的分類(lèi)及作用機(jī)理,青霉素類(lèi) 氨芐青霉素 鄰氯青霉素,RNA 合成抑制,喹諾酮類(lèi),利福霉素類(lèi),核酸合成抑制,胞質(zhì)膜抑制,多粘菌素 B,,DNA 合成抑制,,磷霉素,,頭孢菌素類(lèi)頭霉素類(lèi),,大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 麥迪霉素 紅霉素,,氯霉素,蛋白質(zhì)合成抑制,細(xì)胞壁合成抑制,,四環(huán)素類(lèi),,氨基糖苷類(lèi),抗菌藥
2、物的作用機(jī)制,抑制核酸代謝,抑制蛋白質(zhì)合成,影響胞漿膜的通透性,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成,,,,,,,,抗菌藥物的作用靶位,,化學(xué)治療(chemotherapy) :用化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物(包括真菌、細(xì)菌、病毒)、寄生蟲(chóng)及惡性腫瘤細(xì)胞,消除或緩解由它們所引起的疾病稱(chēng)化學(xué)治療,簡(jiǎn)稱(chēng)化療。,化療可怕么?,化療藥物: 抗微生物藥:抗菌藥、抗真菌藥、 抗病毒藥 抗寄生蟲(chóng)
3、藥 抗腫瘤藥,常用術(shù)語(yǔ),抗菌藥 能抑制或殺滅細(xì)菌,用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物。 抗生素(antibiotics) 是微生物的代謝產(chǎn)物,分子量較低,低濃度時(shí)能殺滅或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二類(lèi)。,抗菌譜(antibacterial spectrum) :藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍稱(chēng)抗菌譜??咕钚裕╝ntibacterialactivity) :指藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。,抑菌劑(bacte
4、riostatic) :只能抑制微生物生長(zhǎng)、繁殖能力的藥物稱(chēng)為抑菌劑。最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度稱(chēng)。殺菌劑(bactericide) :凡有殺滅微生物能力的藥物稱(chēng)殺菌劑。最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration,MBC)能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度化療指數(shù) LD50/ED50,
5、化療指數(shù)(CI)是評(píng)價(jià)化療藥物安全性的指標(biāo)。一般以動(dòng)物半數(shù)致死量(LD50)和治療感染動(dòng)物的半數(shù)有效量(ED50)的比值表示,即CI=LD50/ED50;化療指數(shù)愈大,表明藥物毒性愈小,相對(duì)較安全,但并非絕對(duì)安全,如化療指數(shù)高的青霉素可致過(guò)敏性休克。,抗菌后效應(yīng)(post antibiotic effect,PAE),指細(xì)菌短暫接觸抗生素后,雖然其血清濃度降至最低濃度以下或已消失后,對(duì)微生物的抑制作用依然持續(xù)一定時(shí)間。 此種效果
6、的持續(xù)時(shí)間為濃度依賴(lài)性。 如氨基苷類(lèi)一天給藥一次的療法與每天分次給藥同樣有效。,抗菌藥物的抗菌作用機(jī)制,一、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成二、影響細(xì)胞膜通透性三、抑制蛋白質(zhì)合成四、抑制核酸代謝 五、影響葉酸代謝,抗生素(antibiotics)是微生物產(chǎn)生的能夠殺滅或抑制細(xì)菌的一類(lèi)藥物。,抗代謝藥物 次黃嘌呤指能干擾生物代謝過(guò)程,從而抑制細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)的藥物,如:6-MP (6-巰基嘌呤)。在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成6MP
7、核苷酸,因而可抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP及GMP。,某些毒素也作用于基因信息傳遞過(guò)程。,6-巰基嘌呤,抗生素發(fā)展歷史1928 佛萊明發(fā)現(xiàn)青黴素1939年 弗洛理、錢(qián)恩純化以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其治療效果1945 共同獲得諾貝爾獎(jiǎng)1935 杜馬克發(fā)現(xiàn)磺胺類(lèi)藥物1939 諾貝爾獎(jiǎng)1944 瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)鏈黴素1952 諾貝爾獎(jiǎng)1950 枯草桿菌素、氯黴素、四環(huán)黴素、紅黴素、萬(wàn)古黴素、喹諾酮類(lèi)(quinolone)放線菌屬分離出眾多抗
8、生素1962年至今僅兩類(lèi)新型抗生素被研發(fā)成功-oxazolidinone環(huán)氧酮類(lèi) (linezolid)cyclic lipopeptide (daptomycin)環(huán)脂勝肽類(lèi)抗生素,抗生素的分類(lèi),根據(jù)抗生素的來(lái)源分 放線菌產(chǎn)生的,占目前發(fā)現(xiàn)的抗生素的2/3。真菌產(chǎn)生的,主要包括青霉菌和頭孢菌素。細(xì)菌產(chǎn)生的,多粘桿菌,枯草桿菌,芽孢桿菌產(chǎn)生的粘多菌素。動(dòng)植物產(chǎn)生的,蒜中的蒜素,動(dòng)物臟器中的魚(yú)素(ekmolin
9、).根據(jù)作用譜分:廣譜抗生素,如氨芐青霉素,可抑制G-&G+細(xì)菌抗G+菌的抗生素:如青霉素。抗G-菌的抗生素:如鏈霉素抗真菌的抗生素:如制霉菌素抗病毒的抗生素:如四環(huán)類(lèi)抗生素對(duì)立克次體積較大病毒有一定的作用。抗癌抗生素:如阿霉素(Adriamycin)目前在抗病毒、抗癌、等方面還沒(méi)有理想的抗生素。根據(jù)抗生素的結(jié)構(gòu)分類(lèi)以β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素:包括其青霉素、頭孢菌素類(lèi)等。它們含有一個(gè)四元內(nèi)酰胺環(huán),為目前最受重視的一
10、類(lèi)。,Penicillin Structure,B-內(nèi)酰胺是抗生素具有抗菌活性所必需的,而R基團(tuán)則賦予抗生素的穩(wěn)定性、抗菌譜等的變化。,6-氨基青霉烷酸(6-APA),羧芐青霉素,青霉素G,氨芐青霉素,氨比西林,氨基糖苷類(lèi)抗生素:包括鏈霉素、慶大霉素含有氨基糖苷類(lèi)或氨基環(huán)醇四環(huán)類(lèi)抗生素:四環(huán)素類(lèi)、土霉素以四個(gè)苯為母核。多肽類(lèi)抗生素:多粘菌素、桿菌肽由產(chǎn)孢子桿菌產(chǎn)生。蒽環(huán)類(lèi)抗生素:阿霉素、柔紅霉素屬于抗癌類(lèi)抗生素。喹諾酮類(lèi)抗生素,
11、如環(huán)丙沙星、諾氟沙星。按照作用機(jī)制分類(lèi)抑制細(xì)胞壁合成的抗生素影響細(xì)胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白質(zhì)合成的抗生素,如四環(huán)素抑制核酸合成的抗生素如絲裂霉素C抑制生物功能作用的抗生素,,根據(jù)抗生素的生物合成途徑分類(lèi)氨基酸、肽類(lèi)衍生物,如青霉素、頭孢霉素等寡肽抗生素;糖類(lèi)衍生物,如鏈霉素等糖苷類(lèi)抗生素;以乙酸、丙酸為單位的衍生物, 如紅霉素等丙酸衍。,抗生素類(lèi),抗生素抑制蛋白質(zhì)生物合成的原理,,四環(huán)素族,嘌呤霉素作用示意圖,
12、抗生素的生產(chǎn)和提取工藝,菌種,,孢子制備,,發(fā)酵,種子制備,,,發(fā)酵液的預(yù)處理,,提取和精制,,成品包裝,現(xiàn)代抗生素工業(yè)生產(chǎn)工藝,抗生素的提取,一般用溶媒提取法:利用抗生素在不同的pH條件下的化學(xué)狀態(tài)(游離酸,堿或鹽)存在時(shí),在水及與水互不相容的溶媒中溶解度不同的特性,使抗生素從一液相轉(zhuǎn)移到另一液相中(如有機(jī)溶劑),已達(dá)到濃縮和提純的目的。,Crystal Structure,其他干擾蛋白質(zhì)生物合成的物質(zhì),毒素(toxin)干擾素(i
13、nterferon),白喉毒素(diphtheria toxin)的作用機(jī)理,,白喉毒素,+,+,白喉毒素,白喉?xiàng)U菌分泌的毒素,具有NAD+: 白喉酰胺ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶的活性,催化將NAD+的ADP-核糖基團(tuán)轉(zhuǎn)移到真核生物蛋白質(zhì)合成延伸因子EF-2的白喉酰胺殘基上,使EF-2失活。,干擾素,干擾素是人體受到病毒感染時(shí)產(chǎn)生的一種多功能蛋白質(zhì)(生物學(xué)上叫細(xì)胞因子)。我們都得過(guò)流行性感冒,當(dāng)你發(fā)熱、全身肌肉、關(guān)節(jié)酸痛、全身無(wú)力時(shí),你就感受
14、到了干擾素的存在。當(dāng)然也還有其它細(xì)胞因子的參與,但干擾素是病毒感染時(shí)產(chǎn)生的最主要的細(xì)胞因子之一。如果您曾經(jīng)注射過(guò)干擾素,醫(yī)生會(huì)告訴你打干擾素后會(huì)出現(xiàn)“流感樣癥狀”,這是因?yàn)榱鞲袝r(shí)的癥狀其實(shí)也是干擾素引起的。,干擾素的重要作用,干擾素是個(gè)多功能的蛋白質(zhì),屬于人體天然免疫的重要組成部分??偟膩?lái)說(shuō),干擾素具有以下幾個(gè)重要作用:1、抗病毒作用。當(dāng)我們的機(jī)體感染病毒時(shí),體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量的干擾素。2、抗增生作用。這是干擾素能用于治療多種腫瘤的原因
15、。3、免疫調(diào)節(jié)作用。干擾素是天然免疫的一部分,但干擾素也參與多種特異性的細(xì)胞免疫,如增強(qiáng)感染的肝細(xì)胞表達(dá)被T淋巴細(xì)胞識(shí)別的蛋白質(zhì),幫助T細(xì)胞識(shí)別病毒感染的細(xì)胞等。4、抗纖維化作用。這是為什么干擾素治療的病人肝纖維化會(huì)明顯好轉(zhuǎn)。 此外,干擾素還有抗新血管增生、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等多種功能。但在治療慢性乙肝方面,抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用,以及抗纖維化作用可能是主要的。,干擾素的作用特點(diǎn),①干擾素屬誘生蛋白,正常細(xì)胞一般不自發(fā)產(chǎn)生干擾素,在受
16、誘生劑(包括病毒、細(xì)菌和某些化學(xué)合成物質(zhì))激發(fā)后,干擾素基因去抑制而表達(dá);②干擾素系統(tǒng)是發(fā)揮作用最快的第一病毒防御體系,可在很短時(shí)間(幾分鐘內(nèi))使機(jī)體處于抗病毒狀態(tài),并且機(jī)體在1周~3周內(nèi)對(duì)病毒的重復(fù)感染有抵抗作用;③干擾素的抗病毒效應(yīng)是通過(guò)與靶細(xì)胞受體結(jié)合,誘導(dǎo)抗病毒蛋白(AVP)而間接發(fā)揮作用,對(duì)病毒起抑制作用而非殺滅;④干擾素具有種屬特異性,并且不同病毒、不同細(xì)胞對(duì)干擾素敏感性不同;⑤Ⅰ型和Ⅱ型干擾素發(fā)揮不同效應(yīng),不能相互
17、替代。,干擾素的作用機(jī)理,機(jī)理有兩方面:一是在某些病毒雙鏈RNA存在時(shí),誘導(dǎo)特異蛋白激酶活化,使起始因子eIF2磷酸化失活,抑制病毒蛋白質(zhì)合成;二是干擾素與雙鏈RNA共同活化特殊的2’-5’A合成酶,生成 2’-5’A,再活化核酸內(nèi)切酶RNase L,使病毒RNA降解。,干擾素的作用機(jī)理,干擾素誘導(dǎo)eIF2磷酸化而失活,干擾素誘導(dǎo)病毒RNA降解,,干擾素的分類(lèi),在過(guò)去,干擾素是按其與受體結(jié)合的原則,分為Ⅰ型和Ⅱ型,后來(lái)發(fā)現(xiàn)Ⅰ型干擾素
18、按其與抗體結(jié)合的抗原性不同又可分為二類(lèi),故把Ⅰ型干擾素又分為α、β兩大類(lèi),將原來(lái)的Ⅱ型干擾素命名為γ,此后30多年都把干擾素分為α、β、γ三大類(lèi),其中雖然有很多人聲稱(chēng)發(fā)現(xiàn)了第四、第五類(lèi)干擾素等,但均未得到國(guó)際干擾素和細(xì)胞因子研究學(xué)會(huì)(ISICR)的肯定,最后均被否定。直到近幾年,干擾素的研究又有了十分重大的突破性進(jìn)展。新發(fā)現(xiàn)的IFNλ1(lambda 1)、IFNλ2和IFNλ3,或IL
19、28A、IL28B和IL29都有干擾素活性,但它結(jié)合的受體與Ⅰ型干擾素受體不同。,干擾素的分類(lèi),按其與受體結(jié)合的不同,將IL28A、IL28B、IL29或IFNλ1(lambda 1)、IFNλ2和IFNλ3命名為Ⅲ型干擾素。所以,按干擾素與其結(jié)合的受體不同分為T(mén)ypeⅠ、TypeⅡ和TypeⅢ。干擾素的具體分類(lèi)如下:Ⅰ型干擾素包括IFN&
20、#173;α(亞型IFNα1、2、3等;亞亞型IFNα1a、1b、1c或IFNα2a、2b、2c等);IFNβ;IFNκ;IFNε;IFNω等。Ⅱ型干擾素即過(guò)去的IFNγ。Ⅲ型干擾素包括IFNλ1、IFNλ2和IFNλ3。,JAKSTAT通路是干擾素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活的主要方式,JAK
21、為Janus家族的蛋白酪氨酸激酶,包括Jak1、Jak2、 Jak3、 Tyk2,STAT(signal transducer and activator of transcription),即細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6
22、),其中Jak1、Jak2、Tyk2與STAT1、STAT2直接參與了干擾素介導(dǎo)的JAKSTAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。,JAKSTAT通路具體過(guò)程,①首先從受誘導(dǎo)表達(dá)的INFα/β和INFγ分別與異構(gòu)二聚體受體INF AR1INF AR2和INF GR1INF GR2的胞外區(qū)結(jié)合開(kāi)始,由此激活與兩種受體胞內(nèi)區(qū)相連的
23、蛋白酪氨酸激酶Jak1、Tyk2與Jak1、Jak2。②STAT1、STAT2在Jak1、Tyk2催化作用下,使蛋白鏈特定位置的酪氨酸磷酸化并形成異二聚體,再與干擾素調(diào)節(jié)因子9(INF9)形成三聚體,而兩分子的STAT1在Jak1、Jak2作用下形成同源二聚體。③形成的三聚體和同
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