中國藥科大學藥劑學課件之yjx03-3

1、第三節(jié) 注射劑的制備,一、注射劑車間的設(shè)計與生產(chǎn)管理,注射劑生產(chǎn)車間按生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品質(zhì)量要求可分一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)指無空氣潔凈度要求的生產(chǎn)或輔助房間?？刂茀^(qū)指對空氣潔凈度或菌落數(shù)有一定要求的生產(chǎn)或輔助房間，一般定為>10萬級或10萬級。潔凈區(qū)指有較高潔凈度或菌落數(shù)要求的生產(chǎn)房間。一般規(guī)定為1萬級或100級。控制區(qū)要求溫度18～28℃，相對濕度50%～65%。潔凈區(qū)要求溫度18～24℃，相對濕度45%

2、～65%。亮度不應(yīng)低于300Lx，噪聲不得超過80分貝。,內(nèi)部結(jié)構(gòu),室內(nèi)墻壁要平直，無縫隙，無死角，無顆粒性物質(zhì)脫落，內(nèi)墻飾面材料可用環(huán)氧樹脂漆，天棚呈弧形，易清洗，易消毒。室內(nèi)電氣線路，抽氣管道應(yīng)全部嵌人夾墻內(nèi)，墻壁與天棚及地板連接處，亦應(yīng)砌成弧形，便于刷洗。地板可用水磨石或環(huán)氧樹脂涂面，光滑、平整、耐腐蝕。100級潔凈室不宜設(shè)置地漏。要求較高的潔凈室采用空調(diào)，不設(shè)計窗戶。門要求光滑，關(guān)閉嚴密。開啟方向朝潔凈度高的房間，門框

3、應(yīng)無門檻。,二、注射劑的容器和處理方法,(一) 注射劑容器種類和式樣 注射劑的容器是由硬質(zhì)中性玻璃制成的安瓿或其它式樣的容器(如青霉素小瓶、輸液瓶等)。 安瓿的式樣目前采用有頸安瓿與粉末安瓿兩種。其容積通常為1、2、5、10、20ml等幾種規(guī)格。 粉末安瓿系供分裝注射用粉末或結(jié)晶性藥物之用。故瓶的口頸粗或帶喇叭口，便于將藥物裝入，這種瓶的瓶身與頸同粗，在頸與身的連接處吹有溝槽，以便臨用時鋸開，灌入溶劑溶解后注射。

4、 目前國內(nèi)規(guī)定用易折安瓿，即在安瓿上有一環(huán)或刻痕，此種安瓿又叫刻痕色點曲頸易折安瓿。,(二) 安瓿的質(zhì)量要求與注射劑穩(wěn)定性的關(guān)系,若玻璃容器含有過多的游離堿將增高注射的pH值，。玻璃容器若不耐水腐蝕，則在盛裝注射用水有時產(chǎn)生“脫片”現(xiàn)象。不耐堿或不耐侵蝕的容器，在裝入磺胺嘧啶鈉等堿性較大的或枸椽酸鈉、碳酸氫鈉、乳酸鈉、氯化鈣等鈣鈉鹽類的注射液時往往滅菌后或長期貯存時發(fā)生“小白點”、“脫片”甚至產(chǎn)生混濁現(xiàn)象。。,如耐熱性能差則在熔封

5、或加熱滅菌后往往發(fā)生爆裂、漏氣等現(xiàn)象。玻璃安瓿的清潔度不良，特別是粘著于瓶壁的麻點或玻屑等不易洗凈，而在灌封及熱壓滅菌后往往脫落而成廢品。外形規(guī)格差別大的安瓿，不利于機械自動化生產(chǎn)，如頸絲粗細相差過大，在灌封機上灌封時就會產(chǎn)生玻屑或封口不嚴產(chǎn)生毛細孔或出現(xiàn)爆頭現(xiàn)象。,玻璃容器的要求,1) 安瓿玻璃應(yīng)無色透明，以便于檢查澄明度、雜質(zhì)以及變質(zhì)情況；(2) 應(yīng)具有低的膨脹系數(shù)這種優(yōu)良的耐熱性，以耐受洗滌和滅菌過程中所產(chǎn)生的熱沖擊，使在生

6、產(chǎn)過程中不易冷爆破裂；(3) 要有足夠的物理強度以耐受當熱壓滅菌時所產(chǎn)生較高的壓力差，并避免在生產(chǎn)、裝運和保存過程中所造成的破損；(4) 應(yīng)具有高度的化學穩(wěn)定性，不改變?nèi)芤旱膒H，不易被注射液所侵蝕；(5) 熔點較低，易于熔封；(6) 不得有氣泡、麻點及砂粒。,目前制造安瓿根據(jù)它們的組成可分：中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃三種。中性是低硼硅酸鹽玻璃，化學穩(wěn)定性較好，作為pH接近中性或弱酸性注射劑的容器，如各種輸液、葡萄糖注射液、

7、注射用水等可以中性玻璃安瓿。含鋇玻璃的耐堿性能好，可作堿性較強注射劑的容器，如磺胺嘧啶鈉注射液(pH10～10.5)。含鋯玻璃系含少量氧化鋯的中性玻璃，具有更高的化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕，此種玻璃安瓿可用于盛裝如乳酸鈉、碘化鈉、磺胺嘧啶鈉、酒石酸銻鉀等注射液。除玻璃組成外，安瓿的制法、貯藏、退火等技術(shù)條件，也在一定程度上影響安瓿的質(zhì)量。,(三) 安瓿的檢查,一般必須通過物理和化學檢查。物理檢查：主要檢查安瓿外觀

8、、尺寸、應(yīng)力、清潔度、熱穩(wěn)定性等，具體要求及檢查方法，可參照中華人民共和國國家標準(安瓿)?；瘜W檢查：玻璃容器的耐酸性、耐堿性檢查和中性檢查，可按有關(guān)規(guī)定的方法進行。裝藥試驗：必要時特別當安瓿材料變更時，理化性能檢查雖合格，尚需作裝藥試驗，證明無影響方能應(yīng)用。,(四) 安瓿的切割與圓口,手工切割適于小量生產(chǎn)，采用安瓿切割板，按規(guī)定長度調(diào)好砂石和檔板之間的距離，采用半拉半撳動作折斷瓶頸。圓口系利用強烈火焰噴烘頸口截面，使熔融光滑。

9、圓口完畢后拍出安瓿內(nèi)的玻屑，貯存時不得重壓。,(五) 安瓿的洗滌,安瓿可先灌瓶蒸煮，進行熱處理。一般使用離子交換水，質(zhì)量較差的安瓿須用0.5%的醋酸水溶液，灌滿后，以100℃30分鐘熱處理。此項操作在滅菌器內(nèi)或熱處理連動機內(nèi)進行。蒸瓶的目的是使瓶內(nèi)灰塵和附著的砂粒等雜質(zhì)經(jīng)加熱浸泡后落入水中，容易洗滌干凈，同時也是一種化學處理，讓玻璃表面的硅酸鹽水解，微量的游離堿和金屬離子溶解，使安瓿的化學穩(wěn)定性提高。 安瓿的洗滌方法一般有甩

10、水洗滌法和加壓噴射氣水洗滌法兩種。,(六) 安瓿的干燥或滅菌,安瓿洗滌后，一般要在烘箱內(nèi)用120～140℃溫度干燥。盛裝無菌操作或低溫滅菌的安瓿則須用180℃干熱滅菌一個半小時。 大量生產(chǎn)，現(xiàn)多采用隧道式烘箱，采用適當?shù)妮椛湓M成的遠紅外干燥裝置，溫度可達250～350℃，一般350℃經(jīng)5分鐘，能達到安瓿滅菌的目的。經(jīng)過350℃的高溫，很快就完成了干熱滅菌，而且安瓿極為潔凈。滅菌好的空安瓿存放柜應(yīng)有凈化空氣保護，安瓿存放時間

11、不應(yīng)超過24小時。,三、注射液的配制與濾過,(一) 注射液的配制 1. 原輔料的質(zhì)量要求與投料計算 供注射用的原料藥，必須符合《中國藥典》2000年版所規(guī)定的各項雜質(zhì)檢查與含量限度。 醫(yī)療上確實需要，必須將普通藥用原料進行精制，使之符合注射原料標準，并經(jīng)有部部門批準后方可使用。 活性炭要使用針劑用炭。,在配制前，應(yīng)先將原料按處方規(guī)定計算其用量，如果注射劑在滅菌后含量有下降時，應(yīng)酌情增加投料量。在稱量

12、計算時，如原料含有結(jié)晶水應(yīng)注意換算，在計算處方時應(yīng)將附加劑的用量一起算出，然后分別準確稱量。稱量時應(yīng)兩人核對。,2. 配制用具的選擇與處理,大量生產(chǎn)用夾層配液鍋，同時應(yīng)裝配輕便式攪拌器，夾層鍋可以通蒸汽加熱也可通冷水冷卻?？捎貌讳P鋼配液缸，搪瓷桶等容器。調(diào)配器具使用前，要用洗滌劑或硫酸清潔液處理洗凈。臨用前用新鮮注射用水蕩洗或滅菌后備用。每次配液后，一定要立即刷洗干凈，玻璃容器可加入少量硫酸清潔液或75%乙醇放置，以免長菌，用時再

13、依法洗凈。,3. 配制方法,配液方式有兩種，一種是將原料加入所需的溶劑中一次配成所需的濃度即所謂稀配法，原料質(zhì)量好的可用此法。 另外還有全部原料藥物加入部分溶劑中配成濃溶液，加熱過濾，必要時也可冷藏后再濾過，然后稀釋至所需濃度，此法叫濃配法，溶解度小的雜質(zhì)在濃配時可以濾過除去。 配制所用注射用水其貯存時間不得超過12小時。,對于不易濾清的藥液可加0.1%～0.3%的活性炭或通過鋪有炭層的布氏漏斗。但使用活性炭時要

14、注意其對藥物的吸附作用，特別對小劑量藥物如生物堿鹽等的吸附，要通過加炭前后藥物含量的變化，確定能否使用活性炭在酸性溶液中吸附作用較強，在堿性溶液中有時出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附作用，反使溶液中的雜質(zhì)增加，故活性炭最好用酸處理并活化后使用，,配制油性注射液一般先將注射用油在150～160℃1～2小時滅菌，冷卻后進行配制。,2. 濾器的種類與選擇,(1) 垂熔玻璃濾器 這種濾器系用硬質(zhì)中性玻璃細粉燒結(jié)而成。通常有垂熔玻璃漏斗，垂熔玻璃濾球和

15、垂熔玻璃濾棒三種。根據(jù)濾板孔徑大小制成1～6號，由于生產(chǎn)廠不同，代號亦有差異，國內(nèi)有上海玻璃廠，長春玻璃總廠生產(chǎn)，其一般規(guī)格詳見第十五章第二節(jié)。 垂熔玻璃濾器在注射劑生產(chǎn)中常作精濾或膜濾器前的預(yù)濾。型號的選擇，以上海玻璃廠為例，3號多用于常壓濾過，4號可用于減壓或加壓濾過，6號作無菌濾過。,微孔濾膜,微孔濾膜在注射劑應(yīng)用較多，常用醋酸纖維膜、硝酸纖維膜、醋酸纖維與硝酸纖維混合酯膜、聚碳酸酯膜[4]、核微孔濾膜[5]等。①微孔

16、濾膜的性能測定；，通常主要測定孔徑大小，孔徑分布、流速等?？讖酱笮y定一般用氣泡法，每種濾膜都有特定的氣泡點，它是濾膜孔隙度額定值的函數(shù)，是推動空氣通過被液體飽和的膜濾器所需的壓力。在未達此壓力以前，濾孔仍滯留著液體，當壓力不斷增加達到克服濾膜上較大孔中液體的表面張力時，則濾液就從孔中排出，使氣泡出來，這個壓力值就是氣泡點。通過實驗測定氣泡點，可以算出薄膜孔徑的大小。,微孔濾膜,測試方法：將微孔濾膜濕潤后裝在過濾器中，并在濾膜上覆蓋

17、一層水，從濾過器下端通入氮氣。當壓力升高至一定值，濾膜上面水層中開始有連續(xù)氣泡逸出時，此壓力值即為該濾膜氣泡點。流速的測定；常在一定壓力下，以一定面積的濾膜濾過一定體積的水求得。此外對于用于除菌濾過的濾膜，還應(yīng)測定其截留細菌的能力。,微孔濾膜,②微孔濾膜的物理化學性質(zhì)：纖維素混合酯濾膜(商品名叫MF-Millipore)在干熱125℃以下在空氣中是穩(wěn)定的，在125℃以上就逐漸分解，故在121℃熱壓滅菌，濾膜不受影響。聚四氟乙烯膜

18、在260℃的高溫，也不受影響。纖維素酯濾膜適用于藥物的水溶液、稀酸和稀堿、脂肪族和芳香族碳氫化合物或非極性液體。它不適用于酮類、酯類、乙醚-乙醇混合溶液，也不適用于強酸和強堿。聚四氟乙烯濾膜，強酸強堿及各種有機溶劑對它均無影響。,濾過裝置,(1)高位靜壓濾過裝置,(3)加壓濾過裝置：,(2)減壓濾過裝置,減壓濾過裝置,加壓濾過裝置,四、注射液的灌封,(一)手工灌封,(二)機械灌封,①移動齒檔送安瓿；②灌注針頭下降；③灌注藥液入安

19、瓿；④灌注針頭上升后安瓿離開同時灌注器吸入藥液。四個動作順序進行，而且必須協(xié)調(diào)，這主要通過主軸上的側(cè)凸輪和灌注凸輪來實現(xiàn)的。,(三)通氣問題,，常用的有氮氣和二氧化碳，高純度的氮可不經(jīng)處理，純度差的氮氣可先通過緩沖瓶，然后經(jīng)硫酸、堿性焦性沒食子酸、1%的高錳酸鉀溶液處理。二氧化碳可用裝有濃硫酸、硫酸銅溶液、1%的高錳酸鉀溶液與50%甘油溶液的洗氣瓶處理。通氣時安瓿先通氣，再灌注藥液，,,純度差的氮氣,,緩沖瓶,,硫酸,,堿性焦

20、性沒食子酸,,1%的高錳酸鉀,,安瓿,二氧化碳,,濃硫酸,,硫酸銅溶液,,1%的高錳酸鉀溶液,,50%甘油溶液,,安瓿,五、注射劑的滅菌和檢漏,(一) 注射劑的滅菌 對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30分鐘，10～20ml安瓿使用100℃45分鐘。滅菌時間還可根據(jù)情況延長或縮短。要求按滅菌效果F0值大于8進行驗證。。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內(nèi)完成(一般12小

21、時)。凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用115℃30分鐘滅菌。,(二) 檢漏,檢漏一般應(yīng)用一種滅菌檢漏兩用滅菌器。滅菌完畢后，稍開鍋門，從進水管，放進冷水淋洗安瓿使溫度降低，然后關(guān)緊鍋門并抽氣，滅菌器內(nèi)壓力逐漸降低。如有漏氣安瓿，則安瓿內(nèi)空氣也被抽出。當真空度達到85.3～90.6kPa(640～680mmHg)后，停止抽氣。將顏料溶液吸入滅菌鍋中至蓋過安瓿后，然后關(guān)閉色水閥，放開氣閥，再將色水抽回貯器中，開啟鍋門，將注射劑車架推出，淋洗后檢

22、查，剔去帶色的漏氣安瓿。也可在滅菌后，趁熱立即于滅菌鍋內(nèi)放入顏色水，安瓿遇冷內(nèi)部壓力收縮，顏色水即從漏氣的毛細孔進入而被檢出,六、注射劑的質(zhì)量檢查,(一)澄明度檢查白點多為原料或安瓿產(chǎn)生；纖維多半因環(huán)境污染所致；玻屑往往是由于割口灌封不當所造成。我國對澄明度檢查的要求：取供試品，在黑色背景、20W照明熒光燈光源下，用目檢視，應(yīng)符合衛(wèi)生部關(guān)于澄明度檢查判斷標準的規(guī)定。國內(nèi)生產(chǎn)的BY-1型澄明度檢測儀可以用于澄明度檢查，并可調(diào)節(jié)照度

23、，使用方便。,(二)熱原檢查,熱原檢查目前各國藥典法定的方法仍為家兔法。選用家兔作試驗動物，是因為家兔對熱原的反應(yīng)和人是相同的。 鱟試驗法：鑒于家兔法費時較長，操作繁瑣，近年來發(fā)展了體外熱原試驗法即鱟試驗法，其原理是利用鱟(Limus polyphemus)的變形細胞溶解物(amebecyte lysate)與內(nèi)毒素之間的凝集反應(yīng)。,鱟試驗法,,鱟試劑(一般0.1～0.2ml),供試品(一般0.1～0.2ml),37?C水浴中

24、培育60分鐘,37?C水浴中培育60分鐘,,觀察結(jié)果,(三)無菌檢查,任何注射劑在滅菌操作完成后，必須抽出一定數(shù)量的樣品進行無菌試驗，以確保制品的滅菌質(zhì)量。通過無菌操作制備的成品更應(yīng)注意無菌檢查的結(jié)果。具體檢查方法參看《中國藥典》。,(四)降壓物質(zhì)檢查,有些注射劑品種如生物制品要求檢查降壓物質(zhì)，以貓為實驗動物。,八、注射劑的舉例,(一) 鹽酸普魯卡因注射液(procaine hydrochloride injection)

25、處方 0.5% 2%：鹽酸普魯卡因 5.0g 20.0g 氯化鈉 8.0g 4.0g0.1 mol/L鹽酸 適量 適量注射用水加到 1000ml

26、 1000ml 制法 取注射用水約800ml，加入氯化鈉，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，加入0.1mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH，再加水至足量，攪勻，過濾分裝于中性玻璃容器中，用流通蒸氣100℃30分鐘滅菌，瓶裝者可適當延長滅菌時間(100℃45分鐘)。 作用與用途 本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤麻醉和傳導(dǎo)麻醉。 注解 (1) 本品為酯類藥物故易水解。影響本品穩(wěn)定

27、性的因素及解決辦法參看第五章有關(guān)部分。保證本品穩(wěn)定性的關(guān)鍵是調(diào)節(jié)pH，本品pH應(yīng)控制在3.5～5.0。滅菌溫度不宜過高，時間不宜過長。 (2) 氯化鈉用于調(diào)節(jié)等滲，實驗表明還有穩(wěn)定本品的作用。未加氯化鈉的處方，一個月分解1.23%，加0.85%氧化鈉的僅分解0.4%。 (3) 極少數(shù)病人對本品有過敏反應(yīng)，故用藥前詢問病人過敏史或做皮內(nèi)試驗(0.25% 普魯卡因溶液 0.1ml)。,制法 取注射用水約800ml，加入氯化鈉

28、，攪拌溶解，再加鹽酸普魯卡因使之溶解，加入0.1mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH，再加水至足量，攪勻，過濾分裝于中性玻璃容器中，用流通蒸氣100℃30分鐘滅菌，瓶裝者可適當延長滅菌時間(100℃45分鐘)。 作用與用途 本品為局部麻醉藥，用于封閉療法、浸潤麻醉和傳導(dǎo)麻醉。,注解 (1) 本品為酯類藥物故易水解。保證本品穩(wěn)定性的關(guān)鍵是調(diào)節(jié)pH，本品pH應(yīng)控制在3.5～5.0。滅菌溫度不宜過高，時間不宜過長。 (2) 氯化

29、鈉用于調(diào)節(jié)等滲，實驗表明還有穩(wěn)定本品的作用。未加氯化鈉的處方，一個月分解1.23%，加0.85%氧化鈉的僅分解0.4%。 (3) 極少數(shù)病人對本品有過敏反應(yīng)，故用藥前詢問病人過敏史或做皮內(nèi)試驗(0.25% 普魯卡因溶液 0.1ml)。,維生素C注射液(抗壞血酸)(Vitamin C injection,處方維生素C 104g依地酸二鈉

30、 0.05g碳酸氫鈉 49g亞硫酸氫鈉 2g 注射用水加到 1000ml,制法 在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳飽和，加維生素C溶解后，分次緩緩加入碳酸氫鈉

31、，攪拌使完全溶解，加入預(yù)先配制好的依地酸二鈉溶液和亞硫酸氫鈉溶液，攪拌均勻，調(diào)節(jié)藥液pH 6.0～6.2，添加二氧化碳飽和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗與膜濾器濾過，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮氣流下灌封，最后用100℃流通蒸氣15分鐘滅菌。,(1) 維生素C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，故顯強酸性。加入碳酸氫鈉(或碳酸鈉)，使維生素C部分地中和成鈉鹽，以避免疼痛。同時碳酸氫鈉起調(diào)節(jié)pH的作用，以增強本品的穩(wěn)定性。(2) 維生素C