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文檔簡(jiǎn)介
1、藥 劑 學(xué),沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室,1.掌握:(1)重要概念與常用術(shù)語(2)常用劑型的定義、特點(diǎn)、質(zhì)量要求(3)典型劑型的制備(4)制劑的常用輔料、處方設(shè)計(jì)(5)新技術(shù)與新劑型的概念(6)影響制劑穩(wěn)定性因素及常用穩(wěn)定化措施(7)生物藥劑學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué)的主要內(nèi)容(8)藥物制劑的配伍與相互作用2.熟悉(1)制劑的基本理論(2)一般劑型的制備(3)制劑的包裝和貯存3.了解(1)藥劑學(xué)的任務(wù)和發(fā)展
2、(2)制劑中的常用設(shè)備,第一章 緒 論,一、藥劑學(xué)基本概念1、制劑和劑型的概念劑型:適應(yīng)治療或預(yù)防的需要而制備藥物應(yīng)用形式 ?。骋黄贩N可以制成不同的劑型) 制劑:根據(jù)標(biāo)準(zhǔn),制備的藥物應(yīng)用形式的具體品種 ?。骋粍┬椭泻胁煌木唧w品種)2、 方劑和調(diào)劑學(xué)的概念3、藥劑學(xué)的概念研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)。,二、藥物劑型概論1、劑型的重要性1) 改變作用性
3、質(zhì)、作用速度;2) 降低(或消除)毒副作用;3) 提高靶向性、影響療效;4) 提高藥物穩(wěn)定性,2、劑型分類1)按給藥途徑(臨床)胃腸道非胃腸道(注射、呼吸道、皮膚、粘膜、腔道)2)按分散系統(tǒng)(研究)按藥物粒子大小(分散度)排序: 低分子溶液<高分子溶液<膠體溶液<乳劑<混懸劑<固體制劑氣體分散型(溶液、乳劑、混懸劑)3)按形態(tài)(大眾化)固、液、氣、半固體(本藥劑學(xué)為綜合分類),
4、三、藥劑學(xué)的任務(wù)1)基本理論的研究;2)六個(gè)研發(fā): 新劑型;新輔料;新設(shè)備;中藥;生物技術(shù)制劑;醫(yī)藥新技術(shù)。四、藥劑學(xué)的分支學(xué)科1)物理藥劑學(xué)2)工業(yè)藥劑學(xué)3)生物藥劑學(xué)4)藥物動(dòng)力學(xué)5)臨床藥學(xué)五、藥劑學(xué)的發(fā)展,六、藥典與處方簡(jiǎn)介,1、藥典1)藥典的概念: 一個(gè)國家收載藥品標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)格的法典2)藥典的特點(diǎn)A、權(quán)威編輯出版;B、政府執(zhí)行,有法律約束力;C、收載藥品--------療效確切、副
5、作用小、質(zhì)量穩(wěn)定 (制劑3要素);并且明確質(zhì)標(biāo);D、反映醫(yī)藥科技與生產(chǎn)的水平。,3)中國藥典的主要構(gòu)成凡例(總說明)正文(主要內(nèi)容)附錄(制劑通則和通用檢查方法)(制劑通則:劑型的概念、一般標(biāo)準(zhǔn)、常規(guī)檢查方法等),2、處方 處方的概念 醫(yī)療和生產(chǎn)部門用于藥劑調(diào)劑的重要書面文件?! ?類型法定處方:藥典、部標(biāo)、國標(biāo)收載的,有法律約束力;協(xié)定處方:根據(jù)本醫(yī)院或本地區(qū)需要制定,醫(yī)院
6、藥劑科用于常用 藥物大量配置和貯存;醫(yī)師處方:醫(yī)師對(duì)個(gè)別病人用藥的書面文件,具有法律、技術(shù)、 經(jīng)濟(jì)意義;,第二章 片 劑(Tablets),一、概述1.片劑概念和特點(diǎn)1)概念: 藥物+輔料→均勻混合→片狀制劑2)特點(diǎn):A、性狀穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)確、生產(chǎn)成本及售價(jià)較低;B、運(yùn)輸、貯存、攜帶、使用方便;C、可制成速釋、緩
7、控釋、咀嚼、口含等不同類型。,2.種類和質(zhì)量要求1)分類及基本定義(關(guān)鍵詞):普通壓制和包衣片咀嚼片、口含片、舌下片、口崩片泡騰片、分散片(21℃±1℃、3分鐘、180μm)多層片、植入片(無菌)、溶液片(外用)緩、控釋片2)質(zhì)量要求硬度、外觀、含量與片重、脆碎度、溶出度與釋放度、衛(wèi)生學(xué)等,,二、片劑常用輔 料 分為四類:填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑,1、填充劑,2、潤濕劑(起粘)和粘合劑,3、崩解
8、劑(吸水膨脹或產(chǎn)氣),崩解劑加入方法:內(nèi)加(25-50%)、外加(75-50%)或內(nèi)外加(片重的5-20%),4、潤滑劑(助流、抗粘、潤滑劑),三、粉碎、篩分與混合,(一).粉碎1、粉碎的概念將大塊物料破碎成小顆?;蚍勰┑倪^程。2、粉碎方法 閉塞與自由、開路與循環(huán)、干法與濕法、混合和單獨(dú)、低溫粉碎3、粉碎設(shè)備球磨機(jī):貴重、無菌、干濕均可、可加入惰性氣體保護(hù)沖擊式粉碎機(jī):萬能粉碎機(jī)氣流式粉碎機(jī):超微粉碎(3-2
9、0μm)熱敏性、低熔點(diǎn)、無菌膠體磨:混懸劑、乳劑4、影響因素物料的性質(zhì)產(chǎn)品粒度要求粉碎設(shè)備,(二). 篩分1、篩分的概念 將粒子群按粒子的大小、比重、帶電性以及磁性等粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行分離的方法。2、影響因素 粒徑范圍、形狀、含濕量、設(shè)備3、設(shè)備 旋動(dòng)篩:測(cè)定粒度分布;少量、劇毒、刺激性藥物使用 振蕩篩:振蕩具有三維性 沖眼篩:金屬、不易變形;適用藥丸 編織篩:金屬及非
10、金屬;可用于細(xì)粉,對(duì)藥物穩(wěn)定 注意:粉末粒度的分級(jí),(三).混合1、混合的概念 兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作。2、混合方法 攪拌、研磨、過篩小劑量、劇毒、貴重藥物(等量遞增)3、設(shè)備容器旋轉(zhuǎn)(V型、水平轉(zhuǎn)筒)和容器固定型(槽型),四、制粒、干燥與壓片,(一)、制粒1、制粒目的A、改善原輔料的流動(dòng)性,增大物料的松密度,使空氣逸出 ;B、改善了原輔料的粘合性、可壓性;
11、C、避免粉末分層; D、小劑量藥物通過制粒達(dá)到含量均勻、分散良好、色澤均勻;E、避免細(xì)粉飛揚(yáng);F、適宜的潤濕劑和粘合劑可增加溶出速率。2、濕法制粒與干法制粒的方法 3、其他制粒方法與設(shè)備特點(diǎn)擠壓、流化、噴霧、高速攪拌,(二)、干燥1、概念利用熱能除去濕物料中水份或其它溶劑的操作過程。2、方法操作方式-------連續(xù)及間歇; 操作壓力-------真空及常壓;熱量傳遞方式------傳導(dǎo)、對(duì)
12、流、輻射、介電。3、基本原理 當(dāng)物料表面的水蒸汽壓大于熱空氣中的水蒸汽分壓時(shí),物料表面水蒸氣擴(kuò)散,物料水分氣化,物料內(nèi)部的水分向表面遷移。平衡與自由水(除去難易程度)結(jié)合與非結(jié)合水分(物理化學(xué)、機(jī)械)干燥速率(定義)和相對(duì)濕度RH,4、干燥的影響因素 恒速干燥階段(類似純水氣化) 受物料外部條件的影響,取決于物料表面水分的氣化速率。降速干燥階段,物料內(nèi)部水分向表面擴(kuò)散,取決于物料的結(jié)構(gòu)、形狀、
13、大小。(注意:臨界點(diǎn)、強(qiáng)化途徑的概念 )5、干燥設(shè)備箱式、流化、噴霧、紅外、微波、冷凍,(三)、整粒與混合 目的 潤滑劑和揮發(fā)油 空白顆粒法,(四)、壓片 壓片的重要前提條件:良好的流動(dòng)性和可壓性 壓片機(jī) :?jiǎn)螞_和多沖1、制粒壓片和直接壓片的方法(1)、濕法制粒壓片 制軟材→制?!稍铩!偦?→壓片(2)、干法壓片(遇濕熱不穩(wěn)定的藥物) a.結(jié)晶壓片;結(jié)晶性藥物(可
14、壓性及流動(dòng)性好) b.干法制粒;濕、熱敏感性藥物 c.粉末直接壓片;對(duì)輔料、壓片機(jī)有較高的要求,2、片劑成型 片劑成型—物理壓縮1)擠壓顆?!?塑性及彈性形變→具有較大比表面積和自由能的新生顆粒 以較強(qiáng)的結(jié)合力+ 靜電力 →片劑 2)擠壓顆粒→局部升溫→ 熔融→ 重結(jié)晶形成固體橋→片劑,3、片劑成型影響因素(1)藥物可壓性。 塑性↑可壓性好; 彈性 ↑可壓性差(2)熔點(diǎn)和結(jié)晶形態(tài)。
15、 熔點(diǎn)低,硬度大; 立方和樹枝狀結(jié)晶可壓性好,鱗狀及針狀結(jié)晶不能直接壓片;(3)處方4大輔料。 粘合劑量大,易成型;潤滑劑量過大會(huì)降低顆粒間結(jié)合力(4)水分。 適宜水分:潤滑顆粒,使其靠近利于成型;利于形成固體橋;(5)壓力和加壓時(shí)間。 壓力大,加壓時(shí)間長利于成型,4、片劑制備中可能發(fā)生的問題及解決方法
16、 (1)裂片(2)松片(3)粘沖(4)片重差異超限(5)崩解遲緩 (6)溶出超限(7)片劑含量不均勻,5、固體制劑溶出理論,Noyes-Whitney方程(溶出理論)用以說明固體藥物的溶出規(guī)律:dC/dt=k S CsdC/dt--溶出速度K--為溶出速度常數(shù)S--溶出質(zhì)點(diǎn)暴露于介質(zhì)的表面積(藥物粒子的表面積)Cs--藥物的溶解度 ↑
17、溶出度:↓藥物粒徑;共研磨;固體分散體; 載體吸附,6、片劑的崩解機(jī)理及影響因素,1)崩解機(jī)理 a、可溶性成份溶解形成孔洞,片狀難以維持而 蝕解潰碎; b、原顆粒間“固體橋”溶解,結(jié)合力消失; c、遇水產(chǎn)氣輔料的存在; d、吸水膨脹,片劑結(jié)合力被瓦解; e、濕潤性。吸水后產(chǎn)生潤濕熱,使內(nèi)部空氣膨 脹,造成崩解。,(2)崩解影響因素a、原輔料的可壓性; 可壓性好,崩
18、解慢。b、顆粒的硬度; 顆粒硬度小,易壓碎,片孔小,崩解慢。c、壓片力; 壓力大,崩解慢。d、表面活性劑; 疏水性片劑表面接觸角大于900,水分無法透入空隙,崩解難; 親水性藥物不加。e、潤滑劑; 疏水性潤滑劑,不利于水分透入。f、粘合劑; 粘合劑用量大,崩解慢;g、崩解劑;h、片劑貯存條件;,五、包衣1.目的a、控
19、釋b、緩釋c、掩味d、防潮、避光、隔離空氣e、防止配伍變化f、改善外觀2、種類a、糖衣b、薄膜衣;(胃溶、腸溶、水不溶衣),2、包衣方法1)滾轉(zhuǎn)包衣:包衣鍋2)懸浮包衣:流化或沸騰包衣3)壓制包衣:干法包衣 3、包衣設(shè)備普通包衣鍋、高效包衣鍋,4、包衣材料與工序,包衣輔助性輔料:增塑劑---丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、 硅油、甘油、鄰苯二甲酸二乙酯
20、遮光劑---二氧化鈦色素---莧菜紅、胭脂紅、檸檬黃等食用色素,六、片劑的質(zhì)量檢查、包裝儲(chǔ)存1、外觀性狀2、片重差異3、硬度 (29.4-39.2N)和脆碎度(70%)和釋放度5、包裝七、片劑的處方設(shè)計(jì)及舉例處方分析,第三章 散劑和顆粒劑,一、粉體學(xué)簡(jiǎn)介粉體學(xué)概念、性質(zhì)和粉體的應(yīng)用1、粉體學(xué)概念 研究固體粒子集合體的表面性質(zhì)、力學(xué)性質(zhì)、電學(xué)性質(zhì)等內(nèi)容的應(yīng)用科學(xué)。,2、粉體的性
21、質(zhì):1)粒徑和測(cè)定方法熟悉篩、目、粒徑的對(duì)應(yīng)數(shù)值;2)比表面積3)空隙率4)密度真密度>粒密度>松密度(堆密度、表觀密度)5)流動(dòng)性 (注意:休止角≤40o 、流出速度)改善流動(dòng)性的方法:制粒、粗粉、球形、干燥、助流劑6)吸濕性 (注意:CHR定義、混合物的CHR計(jì)算、意義)7)潤濕性,3、粉體在藥劑
22、學(xué)中的應(yīng)用粉體顆粒的粒度將影響:1)外觀、色澤、味道、含量均勻性2)毒副作用、釋藥速度、生物利用度3)穩(wěn)定性(化學(xué)、物理)和制備工藝,二、散劑1、散劑的概念和特點(diǎn)散劑的概念:一種或數(shù)種藥物均勻混合而制成的粉末狀制劑。 可內(nèi)服或外用。散劑的特點(diǎn):1)粒度小、比表面積大、易分散、起效快;2)外用覆蓋面大,具保護(hù)、收斂等作用;3)制備簡(jiǎn)單,易于分劑量;4)運(yùn)輸、貯存方便。,2
23、、散劑的制備方法、質(zhì)量檢查與包裝儲(chǔ)存制備工藝流程:物料前處理→粉碎→篩分→混合→分劑量→質(zhì)量檢查→包裝貯存質(zhì)量檢查: 均勻度;水份(<9.0%);裝量差異 (限度);包裝貯存: 密閉防潮 CHR的意義,3、散劑的常用設(shè)備,三、顆粒劑1、顆粒劑的概念和特點(diǎn)顆粒劑的概念:將藥物與適宜的輔料配和而制成的顆粒狀制劑。顆粒劑的特點(diǎn):1)可直接吞服或水中沖飲;
24、 2)應(yīng)用方便,溶出、吸收快; 3)分為可溶、混懸和泡騰型。2、顆粒劑的制備方法、質(zhì)量檢查與包裝儲(chǔ)存制備方法:制軟材→制?!稍铩!b質(zhì)量檢查:1)外觀 2)粒度(1號(hào)篩的重量≤8%) 3)干燥失重≤2.0% 4)溶
25、化性(可溶、混懸和泡騰型要求不同) 5)裝量差異,第四章 膠囊劑、滴丸和微丸,一、膠囊劑1、膠囊劑的概念、特點(diǎn)、分類膠囊劑的概念:“填裝”硬膠囊或“密封”于軟膠囊→固體制劑膠囊劑特點(diǎn)1)、掩味或提高穩(wěn)定性2)、提高生物利用度3)、液態(tài)藥物→軟膠囊4)、緩釋或控釋膠囊劑分類硬膠囊劑、軟膠囊劑、腸溶膠囊劑(緩、控釋),2、膠囊劑的制備方法、質(zhì)量檢查與包裝儲(chǔ)存制備方法:
26、1)硬膠囊:(注意工藝流程、環(huán)境條件、膠囊型號(hào))2)軟膠囊:(注意囊壁組成、藥物與附加劑、基質(zhì)吸附率)3)腸溶膠囊:甲醛交聯(lián)、包衣質(zhì)量檢查:1)外觀;2)水分;<9%3)裝量差異;4)崩解度與溶出度。包裝貯存溫度<25℃,濕度<60%RH,密閉貯藏,二、滴丸劑滴丸劑的概念、特點(diǎn)、制備方法概念:固體或液體藥物與適當(dāng)物質(zhì)(基質(zhì))加熱熔化混均后,滴入不相混溶 的冷凝液中、收縮冷凝而制成
27、的小丸狀制劑。多口服。特點(diǎn):1)設(shè)備簡(jiǎn)單,生產(chǎn)簡(jiǎn)易; 2)工藝可控、可增加易氧化或揮發(fā)性藥物的穩(wěn)定性; 3)液態(tài)藥物固化; 4)吸收迅速、生物利用度高 5)發(fā)展了眼、耳等用藥滴制流程藥+基質(zhì)→混懸或熔融→滴制→冷卻→洗丸→干燥→質(zhì)檢→分裝制備要點(diǎn):選基質(zhì)、設(shè)備(滴制口徑)、恒溫恒壓、冷凝及時(shí),三、微丸(<2.5mm,
28、一般裝膠囊)微丸的概念、特點(diǎn)、制備方法概念:<2.5mm的球狀實(shí)體,一般裝硬膠囊特點(diǎn):分布面積大;個(gè)體差異?。簧锢枚群?; 易制備速、緩、 控釋制劑。制備方法:沸騰、噴霧、滾丸、擠出滾圓、離心拋射、液中干 燥制粒方法等,第五章 栓 劑,1、栓劑概念、特點(diǎn)和質(zhì)量要求概念:藥物+基質(zhì)→固體制劑(人體腔道)種類:直腸、陰道、尿道等特點(diǎn)
29、局部:通便、止痛、止癢、抗菌消炎等全身:不受胃腸環(huán)境的影響;對(duì)胃腸無刺激;可避免肝首過; 吸收干擾小于口服;特殊病人便用; 給藥不便。 質(zhì)量要求 : 外觀、體內(nèi)有效、體外適宜貯存,2. 常用基質(zhì)基質(zhì)要求: ( 7點(diǎn)) 來源及組成、水值、熔距、固化點(diǎn)、皂化價(jià)、酸價(jià)、碘價(jià)等1)油脂性基質(zhì)(融化):可可豆脂 天然 多晶型 半合成脂肪酸甘油酯合成脂
30、肪酸酯2)水溶性基質(zhì)(溶解):甘油明膠PEG 非離子表面活性劑:吐溫61、 Poloxamer188(Pluronic F68) 聚氧乙烯單硬脂酸酯(Myrij52“S-40”),3. 影響吸收的因素吸收機(jī)理:被動(dòng)擴(kuò)散1)生理因素:給藥距離(2cm)、pH和保留時(shí)間2)藥物性質(zhì):溶解度大、分子型、粒徑小藥物
31、易吸收3)處方組分:基質(zhì)溶解特性與藥物相反,利于藥物釋放吸收; 適宜表面活性劑有促吸收作用4.制備方法 熱熔(常用)、冷壓和捏搓法置換價(jià):藥物重量與同體積基質(zhì)重量之比。5.質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量評(píng)價(jià):重量差異、融變時(shí)限(油性30,,水性60, ) 、熔距、 體外溶出和體內(nèi)吸收包裝貯存:獨(dú)立包裝、一般貯存<30℃(應(yīng)密閉、
32、低溫貯存),第六章 軟膏劑、眼膏劑和凝膠劑,一、軟膏劑1、軟膏劑的概念和質(zhì)量要求概念:藥物+基質(zhì)→混勻 = 一定稠度、半固體外用制劑 (皮膚、粘膜)質(zhì)量要求:均勻、細(xì)膩、無粗糙感;適當(dāng)粘稠度易涂布;性質(zhì)穩(wěn)定;無刺激性、過敏性等,創(chuàng)面用應(yīng)無菌等常規(guī)要求分類:溶液、混懸和乳劑型 局部或全身用藥糊劑:固體含量>25%的外用半固體制劑,2.常用基質(zhì)1)油脂性基質(zhì) :包括烴類、油脂類、類脂類
33、凡士林+石蠟+羊毛脂羊毛脂、蜂蠟和鯨蠟 (w/o輔助乳化劑,對(duì)o/w有穩(wěn)定作用)硅酮(即二甲基硅油) 不宜用于眼膏2)乳劑型基質(zhì)的乳化劑和穩(wěn)定劑 “冷霜”(w/o)、“雪花膏”(o/w) 肥皂類:一價(jià)皂:鉀、鈉、胺 (o/w,忌陽離子) 多價(jià)皂:鈣、鎂、鋁 (w/o,耐酸性差)高級(jí)脂肪醇等:十六醇、十八醇、SLS(SDS)多元醇酯:
34、吐溫、司盤等表面活性劑3)水溶性基質(zhì):甘油明膠PEG(4000+400)水溶性高分子材料(如纖維素類MC、CMC-Na),3.制備方法 研和法、熔和法和乳化法 研和法:小量制備乳化法有3種方法:兩相同時(shí)摻和、分散相-連續(xù)相;連續(xù)相-分散相4.質(zhì)量評(píng)價(jià)及包裝貯存1)質(zhì)量評(píng)價(jià):粒度、裝量、微生物和無菌、主藥含量、物理性 質(zhì)、刺激性、穩(wěn)定性;藥物釋放、穿透、吸收; 熔點(diǎn)、黏度和稠度;外觀
35、、pH值; 滲透試驗(yàn)(離體皮膚法和半透膜擴(kuò)散法)2)貯存:常溫下避光、密閉,溫度不宜過高或過低。,二、眼膏劑1.概念:眼用、滅菌軟膏劑2.特點(diǎn):療效持久、降低摩擦、適用水不穩(wěn)定藥物3.質(zhì)量要求: 與軟膏劑相似,但不得有金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌; 手術(shù)和創(chuàng)傷用不得加抑菌劑和防腐劑 質(zhì)量檢查(特殊:金屬性異物、顆粒細(xì)度)4.制備方法:與軟膏劑相似;但生產(chǎn)環(huán)境要求類似注射劑,三
36、、凝膠劑1、 概念:均一、混懸和乳化型的膠狀半固體制劑2、分類: 單相分散系統(tǒng):水性和油性; 雙相分散系統(tǒng):藥物膠體微粒以網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)存在液體中,混懸型;3、常用基質(zhì):卡波姆carbomer、海藻酸鈉、纖維素衍生物(MC、CMC-Na)、液體石蠟+脂肪油等 4、制備方法: 藥物+水+基質(zhì)(或已溶脹好)+保濕劑+防腐劑等→混均典型處方分析5、
37、質(zhì)量檢查與包裝、貯存:質(zhì)量檢查: 最低裝量、微生物限度、均勻、保持膠狀包裝、貯存:避光、密閉,25℃以下(應(yīng)防止結(jié)冰),第七章 氣霧劑、膜劑和涂膜劑,一、氣霧劑1.概念: 藥物+適宜拋射劑裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓密封容器中制成的制劑(局部或全身作用)內(nèi)容物噴出形式:細(xì)霧狀、煙霧狀、泡沫狀或細(xì)流給藥途徑:呼吸道、皮膚和腔道(空間消毒與殺蟲)2.特點(diǎn):優(yōu)點(diǎn):起效快、穩(wěn)定性高、生物利用度高,可避免首過
38、、刺激性 ?。▌?chuàng)面)、 定量準(zhǔn)確(多劑量)不足:成本高、有一定危險(xiǎn)性和毒性、吸收差異大、不適或拋射 劑的刺激性及毒性(多次給藥部位),3.其它屬于氣霧劑劑型的制劑概念和質(zhì)量要求1)噴霧劑:(不含拋射劑)借助手動(dòng)泵的壓力、壓縮氣體(空 氣、O2、CO2、N2)將內(nèi)容物霧化噴出。質(zhì)標(biāo)類似氣 霧
39、劑,內(nèi)壓較高,容器耐壓性要求高。2)吸入粉霧劑:微粉化藥物與載體經(jīng)干粉吸入裝置,患者主動(dòng)吸 入霧化(僅肺部給藥)。藥物粒度<10µm,流 動(dòng)性好等。4.分類1)按分散系統(tǒng)(溶液、乳劑和混懸型)2)按相組分(二相和三相:氣、固、液)3)按醫(yī)療途徑(吸入、皮膚和腔道粘膜、環(huán)
40、境消毒與殺蟲),5.質(zhì)量要求 無毒、無刺激、耐壓、安全、霧化好、劑量準(zhǔn)確,創(chuàng)面用應(yīng)無菌(燒傷、創(chuàng)傷、潰瘍等)6.藥物吸收影響因素藥物吸收:主要是肺部吸收。面積大、囊壁薄、血流量大 (快速吸收、有注射效果)影響因素:1)藥物性質(zhì):分子量小、脂溶性大的藥物易于吸收2)微粒大?。?.5~5μm(藥典規(guī)定:三相<10μm,大部分應(yīng)< 5μm),7.基本組成氣霧劑基本組成:拋射劑、
41、藥物與附加劑、耐壓容器和閥門系統(tǒng)拋射劑分類:氟氯烷烴(氟里昂)、碳?xì)浠衔铩嚎s氣體拋射劑量大、噴射強(qiáng)、霧滴小8.制備方法:容器、閥門的處理裝配---藥物配制分裝---充填拋射劑---質(zhì)檢 壓灌法和冷灌法9.質(zhì)量評(píng)價(jià) 耐壓、泄漏、總撳次、每撳量和粒度檢查,,二、膜劑1.概念:?jiǎn)螌踊蚨鄬幽钪?/p>
42、劑 (口服、口含、舌下或粘膜、皮膚表面覆蓋)2.特點(diǎn):無粉塵,穩(wěn)定性好、含量準(zhǔn)確、起效快(或緩控釋) 載藥量少(適用于小劑量藥物)3.主要材料1)天然高分子材料:成膜和脫膜性差;明膠、蟲膠、阿拉伯膠等2)合成高分子:成膜性能優(yōu),強(qiáng)度及韌度好、成膜和脫膜性好聚乙烯醇PVA(05-88,17-88):水溶性、柔韌性好;聚合度↑→分子量↑→水溶性↓→柔韌性↑;無毒無刺激,口服
43、PVA不吸收乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA:水不溶性、熱塑性好,緩控釋膜。3)附加劑的類別。4.制備方法:均漿流延、壓-融成膜法、復(fù)合制膜法(夾層膜用于緩控釋),三、涂膜劑1、概念:高分子成膜材料+藥物溶解于有機(jī)溶劑→外用涂布成膜的膠體溶液。2、特點(diǎn):成膜后有保護(hù)、延緩釋藥作用。制備簡(jiǎn)單,無裱褙材料。3、成膜材料:聚乙烯縮甲乙醛、聚乙烯縮丁醛、火棉膠 有機(jī)溶劑:乙醇、丙酮、乙醚(或其混合液)4、制備:材
44、料+藥物溶解于有機(jī)溶劑(乙醇、丙酮、乙醚),第八章 注射劑和滴眼劑,一、注射劑(一)概念、分類和特點(diǎn)1.概念:注入體內(nèi)、滅菌(溶液、乳狀液和混懸)液、無菌粉末或濃溶液(使用前溶解或稀釋)。2.分類:溶液、乳劑、混懸、無菌粉末 (油溶液和混懸液具有緩釋性)3.特點(diǎn):(嗎啡為第一個(gè)注射劑)優(yōu)點(diǎn):藥效迅速、作用可靠、劑量準(zhǔn)確;不宜口服藥和不能口 服病人;定位、緩控釋、定向等
45、缺點(diǎn):使用不便、疼痛;過程復(fù)雜、價(jià)高;安全性差等,4.、給藥途徑 iv(5~50ml,可>50ml,不含抑菌劑)>錐管(肌注 im(1~5ml,刺激性)>皮下(1~2ml、水溶液)>皮內(nèi)(<0.2ml皮試)5、質(zhì)量要求無菌、無熱原、pH(4~9)、滲透壓(等滲或高滲)、澄明度和澄清度(濁度)、不溶性微粒、安全性(降壓、刺激等),(二)常用溶劑和附加劑1.注射用水概念及質(zhì)量要求純
46、化水:原水經(jīng)蒸餾、離子交換、反滲透等方法制備的供藥用,不含任何附加劑。注射用水:純化水經(jīng)蒸餾,無熱原水。滅菌注射用水:注射用水經(jīng)滅菌,臨床用。注射用水:>80℃或滅菌后保存、>65℃循環(huán)保存制備方法:多效>汽壓式>塔式蒸餾水器質(zhì)量要求:一般蒸餾水質(zhì)標(biāo)+熱原合格,2、其它注射用溶劑1)注射用油(外觀和內(nèi)在質(zhì)量)外觀:無異嗅和酸敗;澄明(10℃)內(nèi)在:碘值(126~140)、皂化值(188~195)
47、、酸值( ≤ 0.1);過氧化物等(內(nèi)控指標(biāo))2)其他(增溶、提高穩(wěn)定性)乙醇(iv<50%,im<10%)、甘油(1~50%)、丙二醇(1,2-PG)(1~30%)、PEG(300~400, 1~50%) 、苯甲酸芐酯和二甲基乙酰胺DMA(慢性毒性)4. 附加劑,(三)熱原(概念、性質(zhì)、污染途徑、除去方法)1.熱原概念:微量→恒溫動(dòng)物體溫異常升高(G-最強(qiáng))組分:熱原=微生物代謝產(chǎn)物=內(nèi)毒素=脂多糖2
48、.性質(zhì):耐熱、水溶、可濾、不揮發(fā)(霧滴)、易吸附和不耐強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑和超聲波(除去方法)3.污染途徑(處方、工藝環(huán)境、使用中)1)溶劑、原輔料2)容器、管道、器具、設(shè)備和環(huán)境3)輸液器附件等,4.除去方法器具:強(qiáng)酸、堿和氧化劑、高溫藥液:吸附(注射用活性炭)、濾過(石棉板和<10nm微孔濾膜)制水:離子交換、凝膠濾過、反滲透法,(四)溶解度和溶解速度1.溶解度概念、影響因素和增加溶解度方法1)溶解度
49、概念: 一定溫度(氣體在一定壓力)、一定量溶劑、最大溶解量(飽和溶液);中國藥典分成7類: 極易溶、易溶、溶解、略溶、微溶、極微溶、幾乎不溶或不溶。2)影響因素藥物和溶劑特性(相似相溶)、溫度(吸熱、放熱)晶型(無定型>亞穩(wěn)態(tài)>穩(wěn)態(tài))、粒子大?。ㄎ⒎刍瘯r(shí))第三種物質(zhì)(增溶劑、助溶劑等),3)增加溶解度的方法制成可溶性鹽和親水性修飾(藥化方法)調(diào)節(jié)pH和混合溶劑(潛溶
50、性)加助溶劑(絡(luò)合物、復(fù)合物)和增溶劑(表面活性劑)影響增溶的因素:藥物和增溶劑(表面活性劑)性質(zhì)、用量、加入次序 概念:助溶、潛溶、增溶2.溶解速度的概念及影響因素溶解速度:?jiǎn)挝粫r(shí)間的溶解量;單位時(shí)間內(nèi)溶液濃度的增加量影響因素:溫度、粒度、攪拌速度,(五)濾過1、濾過的概念 固液混合物強(qiáng)制通過多孔性介質(zhì) → 固-液分離2、濾過的原理、方法、影響因素和濾過器1)原理:介質(zhì)濾過:表面和深層截留(固含量0.
51、1%), 如濾膜;濾餅濾過:逐漸增厚的濾餅層的攔截顆粒作用(固含量1%)如砂濾棒、垂熔玻璃濾器。2)方法:常壓、減壓和加壓(包括高位靜壓)3)影響因素:Poiseuile公式(表述液體的流動(dòng))壓力、濾液粘度、濾材孔徑及長度助濾劑(防止空隙堵塞,提高濾過效率):紙漿、硅澡土、滑石粉和活性炭(鋪層或混入),4)濾過器:砂濾棒(鈦棒)、垂熔玻璃濾器、微孔濾膜A、砂濾棒(粗、中、細(xì)號(hào)):粗濾用,濾速快,價(jià)廉易脫砂、吸附、pH
52、改變、難清洗B、垂熔玻璃濾器:精濾或膜濾前的預(yù)濾特點(diǎn)與砂濾棒相對(duì)應(yīng)3號(hào):常壓濾過;4號(hào):加壓或減壓;6號(hào):無菌濾過C、微孔濾膜:精濾或終端濾過(超濾膜)孔小、均勻、截留強(qiáng)、穩(wěn)定;輕薄、濾速快;一次性使用,無交叉污染可分:耐水、耐有機(jī)溶劑膜(聚四氟乙烯:耐酸堿和有機(jī)溶劑)濾前在注射用水中浸泡>12h(70℃)應(yīng)用:提高澄明度,除菌(0.22和0.3um),提高安全性(臨床用),(六)注射劑的制備1.容器及處理方
53、法(甩水、加壓噴射)1)材質(zhì):硬質(zhì)中性玻璃、鋇和鋯玻璃(耐酸堿) (棕色、琥珀色)含氧化鐵(注意相互作用)要求: 無色透明(棕色除外);低膨脹、耐熱;物理強(qiáng)度和化 學(xué)穩(wěn)定;熔點(diǎn)低,不得有氣泡、麻點(diǎn)、砂粒。滅菌: 120~140℃干燥;180℃干熱滅菌1.5h (冷卻在潔凈區(qū),存放時(shí)間<24h)2.注射液配制、
54、濾過、灌封、滅菌和檢漏1)原輔料應(yīng)為注射級(jí)(小樣試制)2)投料量:含量折算;結(jié)晶水;酌情增加投料,3)配制方法:稀配法(質(zhì)量好)、濃配(加活性炭:脫色、除熱原、助濾、提高澄明度;注意堿性液中“膠溶”)4)濾過:高位靜壓和加壓,減壓(易污染)5)灌封:拉封>熔封(通N2>CO2,pH問題)6)滅菌和檢漏(用色水)1~5ml:100℃,30min;10~20ml, 100℃,45min;F0>8進(jìn)行
55、驗(yàn)證從配制→滅菌生產(chǎn)時(shí)間應(yīng)≤12h(一般)一般宜采用115℃以上30min滅菌(耐熱藥物)3.質(zhì)量檢查:澄明度、無菌、熱原(鱟試劑:0.0001ug;家兔:0.001ug)、降壓物質(zhì)檢查一般項(xiàng)目(裝量、pH、鑒別、含量和有關(guān)物質(zhì)、刺激性、毒性等),(七)空氣凈化技術(shù)1.概念:創(chuàng)造潔凈空氣為主要目的的空氣調(diào)節(jié)措施工業(yè)凈化(塵埃)生物凈化(塵埃+細(xì)菌)2.標(biāo)準(zhǔn)與測(cè)定方法 潔凈室:正壓;18~26℃;40~60%R
56、H測(cè)定方法:光散射、濾膜顯微鏡、比色法等3.空氣濾過的原理及影響因素 (粉塵與空氣分離)1)分類:表面和深層濾過(0.5um和5.0um為標(biāo)準(zhǔn))2)原理:慣性、擴(kuò)散、攔截、靜電、重力和分子間力等3)影響因素:粒徑、風(fēng)速、纖維直徑和密實(shí)性,附塵 (再飛散,定期清洗)4.濾過器:初效(>5um);中效(>1um);高效(<1um),5.潔凈室的設(shè)計(jì)潔凈區(qū)域總體要
57、求(4區(qū)域) 生產(chǎn)區(qū):無要求;控制區(qū):10萬級(jí); 潔凈區(qū):1萬級(jí)(一般無菌);無菌區(qū):100級(jí)潔凈室的布置與內(nèi)部結(jié)構(gòu)人、物流及其凈化氣流形式 層流(平行流,用于100級(jí);分水平和垂直流) 亂流(即紊流)送風(fēng)與回風(fēng),(八)注射劑的滅菌及無菌技術(shù)1、滅菌的概念和物理滅菌法概念:用熱力或其他適宜方法將物質(zhì)中的微生物殺 滅或除去的方法。 防腐(抑制繁殖)和消毒
58、(殺滅病原微生物)2、分類:,3、物理滅菌法 (包括:干熱、濕熱、射線和濾過滅菌)1)干熱:火焰(耐火器具); 干熱空氣(耐熱器具、油脂類和耐高溫物質(zhì),一般溫度>160℃)橡膠、塑料等不適用。2)濕熱(穿透力強(qiáng)、效率高)煮沸:30~60min(效果差,加抑菌劑提高)流通蒸汽:100℃ ,30~60min(芽孢不能保證);不耐高熱制劑的滅菌熱壓:飽和水蒸氣(>100℃,
59、耐熱物質(zhì));滅菌可靠,廣泛使用。(115℃,30分;121℃,20分;126℃,15分)熱壓滅菌柜注意:排盡空氣、飽和蒸汽、滅菌溫度和時(shí)間(按藥液溫度)、標(biāo)準(zhǔn)操作濕熱滅菌影響因素: 細(xì)菌種類與數(shù)量; 藥物性質(zhì)與滅菌時(shí)間; 蒸汽和介質(zhì)性質(zhì)(酸性>堿性>中性)低溫間隙:60~80℃,1h,放置24h,重復(fù)3~5次(熱敏),
60、3)射線(應(yīng)注意安全性和穩(wěn)定性)γ射線:60Co和137Cs(維生素、抗生素、生物制品、中藥制劑等)常溫、穿透性強(qiáng)、熱敏藥;費(fèi)高,藥物降解。紫外線:254nm作用最強(qiáng),表面滅菌微波:300兆赫~300千兆赫(適用水性液的滅菌)4)濾過滅菌(0.2~0.3um微孔濾膜,G6或6號(hào)垂熔濾器)應(yīng)進(jìn)行無菌檢查,濾器使用<8h,4、D值與Z值、F與Fo值等參數(shù)D值:一定溫度下,殺滅90%的微生物所需的時(shí)間。D↑微生物耐熱強(qiáng)
61、Z值:使D值減少到原來的1/10。所需提高的溫度數(shù)(通常取10℃)F值(干熱滅菌):在一系列溫度下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果,與參 比溫度T0下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同所相當(dāng) 的滅菌時(shí)間(min)F0值(濕熱滅菌):歸結(jié)到(121℃,Z=10℃)標(biāo)準(zhǔn)條件; 即相當(dāng)于
62、 121℃熱壓滅菌殺滅容器中所有微生物所需時(shí)間; 亦稱標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間(以嗜熱脂肪芽孢桿菌為指示 菌); F0值可作為滅菌過程的比較參數(shù),單位是時(shí)間,但不是“時(shí)間”的量值,5、 化學(xué)滅菌(器具、環(huán)境等)化學(xué)藥品直徑觸殺(繁殖體有效、芽孢無
63、效)蒸汽:適用室內(nèi) 環(huán)氧乙烷、甲醛、過氧乙酸、PG和甘油藥劑:設(shè)備、器具 苯扎嗅(氯)銨、酚類、75%乙醇等6、 無菌操作法(在無菌條件下的操作) 進(jìn)無菌室物料、容器、器具應(yīng)預(yù)先滅菌安瓿(150~180℃,2~3h熱壓滅菌)橡皮塞(121℃,1h熱壓滅菌),(九)輸液 概念和質(zhì)量要求1.概念:大劑量注射液、靜脈給藥2.種類:電解質(zhì)、營養(yǎng)、膠體和含藥輸液3.質(zhì)量要求:
64、同注射劑。 無菌、無熱源、等滲、Ph4-9;微粒檢查、不得加抑菌劑、澄明度合格;,4.制備工藝(配制→滅菌5um; -20℃條件下6個(gè)月(有效期)血漿代用品:右旋糖苷、羥乙基淀粉、PVP,營養(yǎng)輸液和血漿代用液的概念、種類、質(zhì)量要求,(十)注射用無菌粉末和凍干制品 (適合熱敏、易水解藥)1、無菌分裝產(chǎn)品:無菌粉末(經(jīng)無菌處理得)→分裝產(chǎn)品
65、 (生產(chǎn)前測(cè)定物料的熱穩(wěn)定性、臨界相對(duì)濕度、粉末晶型)2、凍干制品:無菌水溶液→冷凍干燥→凍干制品 (優(yōu)點(diǎn):穩(wěn)定、質(zhì)地疏松、易溶、含水量低(1~3%)、微粒少)3、冷凍干燥的基本原理 將藥液凍結(jié)至冰點(diǎn)以下的固體,在高真空條件下加熱,使水蒸汽直接從固體中升華而干燥。制備工藝: 預(yù)凍(速凍或慢凍,低于共熔點(diǎn)10~20℃)→升華干燥(減壓) →再干燥,(十一)新產(chǎn)品試制的主要工作主要工作:
66、1、處方與工藝設(shè)計(jì)前的基礎(chǔ)工作2、注射劑的類型與注射的途徑及劑量的確定3、初步穩(wěn)定性考察、安全性的考察(毒性、溶血性、局部刺激性)和滲透壓的調(diào)節(jié)滲透壓調(diào)節(jié)及其計(jì)算方法冰點(diǎn)下降法:-0.52℃(等滲);公式w=(0.52-a)/b氯化鈉等滲當(dāng)量:與1g藥物呈等滲效應(yīng)的氯化鈉的量等滲溶液:滲透壓與血漿相等的溶液(物理化學(xué)概念)等張溶液:與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液(生物學(xué)概念),(十二)滴眼劑1. 概念和質(zhì)量要求1)概念:直
67、接用于眼部、外用、無菌液體制劑2)質(zhì)量要求: 基本同注射劑, pH 、滲透壓、無菌、澄明度 。但:pH(5~9,6~8為佳);眼外傷制劑應(yīng):絕對(duì)無菌,單劑量包裝,不加抑菌劑;玻璃屑、粘度(延長時(shí)間,提高療效,減少刺激),2. 吸收途徑和影響因素1)吸收途徑:角膜→前房→虹膜結(jié)合膜→鞏膜→眼球后部2)影響因素(損失、消除、藥物性質(zhì)、粘度、表面張力、刺激性)兩相溶解>脂溶性>水溶性(角膜)水溶性藥物易通過
68、鞏膜3. 附加劑和制備過程附加劑:pH調(diào)節(jié)(常用磷酸鹽、硼酸鹽,抑菌作用);滲透壓(NaCl);抑菌劑(有機(jī)汞等);粘度(MC、PVA、PVP)、穩(wěn)定劑、增溶劑、助溶劑等制備過程 滅菌后無菌灌封,第九章 液體制劑,一、概述(一)概念、特點(diǎn)、分類和質(zhì)量要求1.概念:藥物分散于適宜介質(zhì)→液體型制劑(內(nèi)、外用)2.特點(diǎn):分散度大、吸收↑、生物利用度↑;給藥途徑廣;刺激性↓;但:穩(wěn)定性差,攜帶、運(yùn)輸、貯存不便。3.質(zhì)
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