中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)課件之yjx18

1、第十八章 經(jīng)皮吸收制劑,第一節(jié) 概述,經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)(transdermal drug delivery systems, TDDS)又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)(Transdermel therapeatic systems, TTS)系指經(jīng)皮給藥的新制劑。該制劑經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預(yù)防疾病的作用。經(jīng)皮吸收制劑既可以起局部治療作用也可以起全身治療作用

2、，為一些慢性疾病和局部鎮(zhèn)痛的治療及預(yù)防提供一種簡單、方便和有效的給藥方式。常用的劑型為貼劑(patch)，還有軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。,一、TDDS 的發(fā)展與特點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活；②可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用；③延長有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)；④通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體差異，且患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)停止用藥。,TDDS 的局限性：,①由于

3、皮膚對(duì)藥物的吸收率低，只有作用劇烈的藥物，即用藥劑量很小就能產(chǎn)生藥效的藥物才能選用；②不是所有的藥物都適于制備透皮傳遞系統(tǒng)，特別是對(duì)皮膚具有強(qiáng)烈刺激性、致敏性的藥物；③要防止控制釋放速度的薄膜破裂或損壞，否則會(huì)引起釋放速度的劇烈增加，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。,二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑,（一）皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個(gè)層次，即角質(zhì)層、生長表皮、真皮和皮下脂肪組織。角質(zhì)層和生長表皮合稱表皮(epidermis)。,(二)

4、藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移,1、透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散到毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移到體循環(huán)，是藥物透過皮膚吸收主要途徑。2、通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收。,三、經(jīng)皮吸收制劑的分類,經(jīng)皮吸收制劑大致可分為四類： (一)膜控釋型膜控釋型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由無滲透性背襯層、藥物貯庫、控釋膜、粘膠層和防粘層五部分組成。背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制備

5、而成。,(二)粘膠分散型,粘膠分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的藥庫層及控釋層均由壓敏膠組成。 藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫，均勻涂布在不滲透背襯層上。,(三)骨架擴(kuò)散型,藥物均勻分散或溶解在疏水性或親水性的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層、及防粘層復(fù)合即成為骨架擴(kuò)散型TDDS(matrix-diffusion type TDDS) ，也可以

6、在符合后再行分割。,(四)微貯庫型,微貯庫型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控釋型和骨架擴(kuò)散型的特點(diǎn)。其一般制備方法使先把藥物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，在將該混懸液均勻分散在疏水性聚合物中，在高且變機(jī)械力下，使之形成微小的球形液滴，然后迅速交聯(lián)疏水聚合物分子使之成為穩(wěn)定的包含有球型液滴藥庫德分散系統(tǒng)，將此系統(tǒng)制成一定面積及厚度的藥膜，置于粘膠層中心，加防粘層即得。,第二節(jié) 經(jīng)皮制劑的

7、研究,(一)生理因素 1、皮膚的水合作用；2、角質(zhì)層的厚度； 3、皮膚的條件；4、皮膚的結(jié)合作用與代謝作用。,一、影響經(jīng)皮制劑吸收的因素,(二)劑型因素與藥物性質(zhì),1、藥物劑量和藥物濃度TDDS首選藥物：①一般是劑量小、作用強(qiáng)的藥物；②半衰期短需要頻繁給予的藥物；③常規(guī)口服或注射給藥的藥效不可靠或具嚴(yán)重福副作用的藥物。 2、分子大小及脂溶性分子量大于600的物質(zhì)較難通過角質(zhì)層。 藥物的擴(kuò)散系數(shù)與分子量的平方根或立方根成反

8、比，分子量愈大，分子體積愈大，擴(kuò)散系數(shù)愈小；,3、pH和pKa； 很多藥物是有機(jī)弱酸或有機(jī)弱堿，它們以分子形式存在時(shí)有較大的經(jīng)皮透過能力，而離子型藥物一般不易透過角質(zhì)層。4、TDDS中藥物濃度；藥物在皮膚中的擴(kuò)散是依賴于濃度梯度的被動(dòng)擴(kuò)散，其推動(dòng)力是皮膚兩側(cè)的濃度梯度，TDDS中的藥量對(duì)維持該濃度梯度具有重要作用。 5、熔點(diǎn)與熱力活度。熔點(diǎn)高的水溶性或親水性的藥物，在角質(zhì)層的透過速率較低。藥物經(jīng)皮吸收的速度依賴于藥物熱力學(xué)活

9、度，其活度在飽和狀態(tài)下最大。,二、TDDS中常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑,經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑(penetration enhancers) 是指能夠降低藥物通過皮膚的阻力，加速藥物穿透皮膚的物質(zhì)。 理想的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)對(duì)皮膚無損害或刺激、無藥理活性、無過敏性、理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無反應(yīng)性、起效快以及作用時(shí)間長。,1、表面活性劑,表面活性劑自身可以滲入皮膚并可能與皮膚成分相互作用，改變皮膚透過性質(zhì)。非離子型主要增加角質(zhì)層類

10、脂流動(dòng)性，刺激性小，透過促進(jìn)效果也最差，可能是由于臨界膠團(tuán)濃度(CMC)較低，藥物容易被增溶在膠束中而較少釋放有關(guān)。 離子型與皮膚的相互作用較強(qiáng)，但連續(xù)應(yīng)用后會(huì)引起紅腫、干燥或粗糙化。,2、二甲基亞砜(DMSO),(1) DMSO 吸收促進(jìn)機(jī)理：與皮膚相互作用和對(duì)藥物增溶。 缺點(diǎn)：具有皮膚刺激性和惡臭。 (2)癸基甲基亞砜（DCMS ）用量較少，對(duì)極性藥物的促進(jìn)能力大于非極性藥物。,3、氮酮類化合物,對(duì)親水性藥物的吸收促進(jìn)作用

11、強(qiáng)于親脂性藥物。,4、醇類化合物,含有2~5個(gè)碳原子的短鏈醇能溶脹和提取角質(zhì)層中的類脂，增加藥物的溶解度，從而提高極性和非極性藥物的經(jīng)皮透過。,5.其他吸收促進(jìn)劑,揮發(fā)油 ，如薄荷油、桉葉油、松節(jié)油等氨基酸及其衍生物磷脂和油酸,三、促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的新技術(shù),1、物理學(xué)方法(physical approach)： ①除去角質(zhì)層(striping of stratum corneum)； ②角質(zhì)層的水化作用(hydration of

12、stratum corneum)； ③離子滲透法(iontophoresis)； ④電致孔法(electroporesis)； ⑤超聲波法(phonophoresis)； ⑥溫?zé)釤崮芊?thermal energy)； ⑦無針注射系統(tǒng)，包括無針液體注射器(liquid injection)、無針粉末注射器(powder injection)。,①脂質(zhì)類物質(zhì)的合成(synthesis of lipophilic analogs)；②角質(zhì)

13、層去脂質(zhì)化(delipidization)； ③化學(xué)吸收促進(jìn)劑的合用(coadministration of chemical permeation enhancer)； ④前體藥物的合成(synthesis of prodrugs)。,2、化學(xué)方法(chemical approach),3、生化學(xué)方法(biochemical approach),①生物轉(zhuǎn)化前體藥物的合成(synthesis of bioconvertible pr

14、odrugs)；②皮膚代謝抑制劑的合用(coadministration of methabolism inhibitor)。,(三) 離子導(dǎo)入技術(shù) （iontophoresis）,離子導(dǎo)入技術(shù)是利用電流離子經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜、進(jìn)入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。,Anode,Cathode,,,,,,,,,,,,A1-,D+,A2-,H+,Cl-,Na+,,,,,Blood,Skin (indifferent site)

15、,Buffer,Drug formulation,Release is controlled by; (1) ionization of drug (2) rate of migration to opposite electrode,CAN VARY VIA CURRENT MANIPULATION,,,,,,,,Constant current generator,Skin (application site),離子導(dǎo)入技術(shù)

16、示意圖：,影響離子導(dǎo)入有效性的因素：,(1)藥物的解離性質(zhì)；(2)藥物的濃度； (3)介質(zhì)的pH值； (4)電流； (5)離子電極。,(二)超聲波技術(shù),超聲波技術(shù)作為物理學(xué)的方法應(yīng)用于藥物的經(jīng)皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid把氫化可的松軟膏用于關(guān)節(jié)炎治療中。,超聲波促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收的作用機(jī)制可分為兩種：,1、超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu) 在超聲波的作用下角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。 2、通過皮膚的附屬器

17、產(chǎn)生藥物的傳遞透過(convective transport)通道 在超聲波的放射壓和超微束(microstreaming)作用下形成藥物的角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。,影響超聲波促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收的主要因素： 1、超聲波的波長； 一般用于促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的超聲波波長選擇在90kHz~250kHz范圍。2、超聲波的輸出功率； 3、藥物的理化性質(zhì)。,（三）無針頭注射系統(tǒng),無針頭注射系統(tǒng)分為無針頭溶液注射系統(tǒng)和無

18、針粉末注射系統(tǒng)兩種。,1、無針頭溶液注射器,2、無針粉末注射器（PowderJact）,四、經(jīng)皮吸收制劑的研究內(nèi)容,(一)經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟 1、根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)進(jìn)行可行性分析；2、建立藥物的分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究； 3、設(shè)計(jì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，了解藥物的經(jīng)皮透過率，測定體外藥物的透過率與時(shí)滯； 4、進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究； 5、進(jìn)行臨床研究。,（二）藥物透過速率的計(jì)算,角質(zhì)層中藥物的透過速率(吸收速度)J(dQ/dt

19、): J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，Cs－基質(zhì)中藥物的濃度；Psc－角質(zhì)層中藥物的透過系數(shù)；A－透過有效面積；K－角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)；D－角質(zhì)層中藥物的擴(kuò)散系數(shù)；h－角質(zhì)層厚度。,通常其透過速率一定，屬于零級(jí)反應(yīng)過程。 經(jīng)皮給藥后到達(dá)穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需時(shí)間稱為滯留時(shí)間(lag time)。 tlag=h2/6D 通常藥物的滯留時(shí)間在一小時(shí)以內(nèi)。,(三)經(jīng)皮吸收的藥動(dòng)學(xué)解析 經(jīng)皮吸收主要是以擴(kuò)散過程為

20、基礎(chǔ)，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析基本上采用擴(kuò)散模型。 藥物經(jīng)皮吸收過程包括經(jīng)皮透過過程和透過后的體內(nèi)吸收過程，采用隔室模型或隔室模型與擴(kuò)散模型結(jié)合起來解析。,擴(kuò)散池由供給室(donor cell)和接收室(receptor cell)組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其他膜材料， 在擴(kuò)散室一般裝入藥物或其裁體，接收室填裝接收介質(zhì)。 常用的擴(kuò)散池有直立式和臥式兩種。,(四)體外經(jīng)皮吸收的研究,1、透皮擴(kuò)散池,2、擴(kuò)散液和接收液 (1)

21、擴(kuò)散液：對(duì)于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液；對(duì)溶解度較大的藥物，應(yīng)保證擴(kuò)散液濃度大于接收液濃度(至少10倍以上)。 (2)接收液：最簡單的接收液是生理鹽水和磷酸鹽緩沖液。 在接收液中藥物的溶解性能小，可選用不同濃度的PEG400、乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表面活性劑溶液等。,3、皮膚的種類和皮膚的分離技術(shù) 大多數(shù)動(dòng)物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體皮膚， 毛孔密度高，藥物透過較人皮膚容易。 必須注意不損傷角質(zhì)層。,第三節(jié) 經(jīng)皮

22、吸收制劑的制備,一、膜材的加工和改性 1、膜材的加工方法 (1)涂膜法 (2)熱熔法 ①擠出法； ②壓延法。,2、膜材的改性 (1)溶蝕法 (2)拉伸法 ①單軸取向； ②雙軸取向。,二、制備工藝,經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)其類型與組成有不同的制備方法，主要有三種類型： 1、涂膜復(fù)合工藝； 2、充填熱合工藝； 3、骨架粘

23、合工藝。,,,,,,,,,,,,,,,44,,,,,,,,45,,,,,,,,46,三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)高分子材料(一)膜聚合物與骨架聚合物 1、乙烯－醋酸乙烯共聚物(ethylene vilnylacetate copolymer，EVA) 可用于熱熔法或溶劑法制備膜材。無毒、柔性好、有良好的相容性，性質(zhì)穩(wěn)定，但耐油性差。,2、聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC) 熱塑性塑料，在一般有機(jī)溶劑中不溶，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定

24、，機(jī)械性能強(qiáng)。 用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30~70%的增塑劑，稱為軟聚氯乙烯。,3、聚丙烯(polypropylene，PP) PP薄膜具有優(yōu)良的透明性、強(qiáng)度和耐熱性，吸水性很低，可耐受100℃以上煮沸滅菌。4、聚乙烯(polyethylene，PE) 具有優(yōu)良的耐低溫性能和耐化學(xué)腐蝕性能，安全無毒，有很好的防水性但氣密性較差，較厚的薄膜可耐受90℃以下熱水。,5、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene tereph

25、thalate，PET) 具有優(yōu)良的機(jī)械性能，耐酸堿和多種有機(jī)溶劑，吸水性低，具有較高的熔點(diǎn)和玻璃化溫度，化學(xué)性能穩(wěn)定。,(二)壓敏膠 壓敏膠(pressure sensitive adhesive，PSA)是指在輕微的壓力下即可實(shí)現(xiàn)粘貼同時(shí)又容易剝離的一類膠粘材料。 藥用TDDS壓敏膠應(yīng)對(duì)皮膚無刺激、不致敏、與藥物相容和具有防水性能等要求。,(二)壓敏膠,1、聚異丁烯(PIB)類壓敏膠 2、丙烯酸型壓敏膠 3、硅橡膠壓敏

26、膠,(三)背襯材料、防粘材料與藥庫材料,1、背襯材料 常用多層復(fù)合鋁箔，即由鋁箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材復(fù)合而成的雙層或三層復(fù)合膜。還有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。,2、防粘材料 常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。3、藥庫材料 藥庫材料很多，較常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。,四、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量控制 (一) 經(jīng)皮吸收制劑釋放度測定法 TDDS制劑的評(píng)價(jià)可分為體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)兩部分： 1

27、、體外評(píng)價(jià) 主要包括含量測定、體外釋放度檢查，體外經(jīng)皮透過性的測定及粘著性能的檢查等。,釋放度測定方法在各國藥典均有規(guī)定，鑒于這些方法確定的基礎(chǔ)主要是固體緩釋及控釋制劑，所以用來測定TDDS的釋放度需要改進(jìn)或增加某些附加條件。,2、體內(nèi)評(píng)價(jià) 主要是指生物利用度的測定和體內(nèi)外相關(guān)性的研究。,粘性是TDDS制劑的重要性質(zhì)之一。 1、粘附力(adhesive strength)的測定 粘附力指的是貼劑與皮膚或與基材充分接觸后產(chǎn)生

28、的抵抗力。通常采用測定剝離力的方法，一般使用剝離角度為180°，即PSTC-1法(PSTC，pressure-sensitive tape council)。 180°剝離試驗(yàn)可以得到壓敏膠變形和破壞的狀態(tài)，同時(shí)容易得到重現(xiàn)性良好的結(jié)果。,(二)其他一些質(zhì)量控制,2、快粘力（tacking strength)的測定 系指TDDS系統(tǒng)在較小壓力下粘附在皮膚上的能力。 TDDS系統(tǒng)在應(yīng)用時(shí)靠的是手指壓力，因此

29、快粘力是很重要的性質(zhì)。測定快粘力的方法有多種： (1) 拇指試驗(yàn)（thumb tack test) ； (2) 滾球試驗(yàn)（roling ball tack test) ； (3) 剝離快粘力試驗(yàn)（peel tack test) 。,3、內(nèi)聚力（cohesive strength)的測定 內(nèi)聚力是指壓敏膠本身的剪切強(qiáng)度，一般用壓敏膠制品粘貼后抵抗剪切時(shí)的蠕變能力，即持粘力來量度，這是壓敏膠本身分子間結(jié)合力的測定。