抗肝纖維化藥物的研究與進(jìn)展

1、2010屆浙江醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）浙江醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）1抗肝纖維化藥物的研究進(jìn)展抗肝纖維化藥物的研究進(jìn)展王友祥王友祥摘要：肝纖維化（HF）是指肝細(xì)胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時(shí)，肝臟中膠原蛋白等細(xì)胞外基因（ECM）的增生與降解失去平衡，導(dǎo)致結(jié)肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過程，也稱為纖維化。研究證實(shí)，肝星狀細(xì)胞（HSC）在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，有效干預(yù)HSC的生物學(xué)行為則能成功防治肝纖維化。目前最有

2、效的抗HF措施就是積極有效地根除或控制慢性肝病的始發(fā)因素，對(duì)原發(fā)病的有效治療本質(zhì)上就是組織細(xì)胞外基因（ECM）沉淀或是促進(jìn)其降解。最新研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化甚至早期肝硬化都是可以逆轉(zhuǎn)的，因而促進(jìn)了抗肝纖維化藥物的研究，最終對(duì)這方面的研究取得了一定的進(jìn)展和和成效。本文分四部分介紹抗HF藥物，即化學(xué)藥物，中藥，基因藥物和復(fù)方聯(lián)合治療藥物。關(guān)鍵詞：關(guān)鍵詞：抗肝纖維化藥物；化學(xué)藥；中藥；基因治療；復(fù)方聯(lián)合治療0引言引言肝纖維化（Hapaticfib

3、rosisHF）是慢性肝病的重要特征，是進(jìn)一步向肝硬化、肝癌發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，也是病變纏綿難愈，甚至惡變死亡的主要原因。隨之國(guó)內(nèi)外也不斷地對(duì)抗肝纖維化藥物進(jìn)行研究和開發(fā)，理想的抗HF藥物應(yīng)具有長(zhǎng)達(dá)幾十年的良好耐受性，對(duì)肝臟有特異的靶效應(yīng)，無毒或低毒。經(jīng)查文獻(xiàn)知醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域?qū)垢卫w維化藥物的研究成果已經(jīng)有了一定的進(jìn)展。因此，本文就目前國(guó)內(nèi)外抗肝纖維化藥物中的化學(xué)藥物，中藥有效成分，基因藥物，復(fù)方聯(lián)合治療藥物的研究進(jìn)展加以綜述。1化學(xué)藥物化學(xué)藥

4、物1.1抑制炎癥反應(yīng)類藥物抑制炎癥反應(yīng)類藥物炎癥和免疫反應(yīng)在HF發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮主要作用，抑制或減輕炎癥和免疫反應(yīng)必將有助于HF的預(yù)防或促進(jìn)其逆轉(zhuǎn)。許多藥物具有抗炎活性，可阻斷刺激物對(duì)肝星狀細(xì)胞（HSC）的激活熊脫氧膽酸對(duì)原發(fā)性膽汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解熱抗炎藥甲苯吡啶酮能有效地逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)性HF；有抗炎活性的藥物馬洛替酯在動(dòng)物模型上可保護(hù)肝細(xì)胞、減少肝膠原沉2010屆浙江醫(yī)藥高等專科學(xué)校畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）浙江醫(yī)藥高

5、等?？茖W(xué)校畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）3分別命名為TGFβ15，在肝纖維化時(shí)TGFβ1明顯升高，與膠原、FN、蛋白酶聚糖、PⅢP等反映肝纖維化指標(biāo)的增加相伴隨[4]。說明TGFβ1與肝纖維化發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。又經(jīng)張敏[5]對(duì)45例慢性病毒性肝炎患者肝組織進(jìn)行的TGFβ1免疫細(xì)胞化學(xué)檢測(cè)，并比較也得出肝臟TGFβ1與肝纖維化關(guān)系更密切。抑制TGFβ1活性可達(dá)到抑制基質(zhì)生成和促進(jìn)基質(zhì)降解的雙重目的。TGFβ1抑制劑有：（1）Dcin一種能降解TGFβ1

6、的蛋白多；（2）潛在型結(jié)合肽（LatencyassociatedpeptideLAP）一種前TGFβ1相關(guān)性蛋白，在培養(yǎng)的細(xì)胞中具有抗纖維化活性；（3）中和性TGFβ1單克隆抗體，在細(xì)胞培養(yǎng)中顯示抗纖維化的活性；（4）重組人型抗TGFβ1抗體；（5）TGFβ1可溶性受體拮抗劑，如反義寡核苷酸，重組甘糖6磷酸鹽等。[6]1.5促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素（促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素（HGF）類藥物）類藥物HGF能抑制成纖維細(xì)胞增殖分化，減少膠原纖維生成。吳國(guó)春等[

7、7]用不同劑量HGF治療肝硬化患者36例，結(jié)果顯示：大劑量HGF具有一定抗肝纖維化作用，其機(jī)制可能為：（1）HGF可促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)DNA的合成，保護(hù)肝細(xì)胞免疫受損傷；（2）可刺激膠原蛋白酶活性，促進(jìn)膠原降解；（3）可抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGFβ1）mRNA的過度表達(dá)和肝細(xì)胞的凋亡而間接發(fā)揮抗肝纖維化的作用。[7]1.6細(xì)胞保護(hù)類藥物細(xì)胞保護(hù)類藥物本類藥物的作用機(jī)制為保護(hù)肝細(xì)胞阻止其凋亡?？莘窦?xì)胞、HSC竇狀內(nèi)皮細(xì)胞等能產(chǎn)生前列腺素E1（

8、PGE1），作為局部激素作用于肝細(xì)胞，具有保護(hù)肝細(xì)胞，阻止肝細(xì)胞壞死，改善局部微循環(huán)，調(diào)節(jié)免疫病理反應(yīng)，抑制HF等多種作用[8]。有報(bào)道二甲基前列腺素E2（PGE2）可抑制慢性營(yíng)養(yǎng)性肝損傷模型鼠肝內(nèi)膠原的沉積，顯著改善CCL4誘發(fā)HF大鼠模型的HF程度，在實(shí)驗(yàn)性膽汁性HF尚能減少對(duì)PDGF和TGFβ1的反應(yīng)性。S腺苷甲硫氨酸（SAM）作為一種改善細(xì)胞代謝的生化藥物，可防止肝臟因膽汁淤積等導(dǎo)致的肝炎，脂肪肝和肝纖維化，使肝病時(shí)炎癥與肝細(xì)胞