新版gmp與藥品質(zhì)量風(fēng)險管理

1、新版GMP與藥品質(zhì)量風(fēng)險管理,主講：臧恒昌教授,主要內(nèi)容,概述藥品的質(zhì)量風(fēng)險管理,“GMP”是英文Good Manufacturing Practice 的縮寫，中文的意思是“良好作業(yè)規(guī)范”，或是“優(yōu)良制造標(biāo)準(zhǔn)”，是一種特別注重在生產(chǎn)過程中實施對產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生安全的自主性管理制度。,第一部分 概述,GMP定義,,GMP是從藥品生產(chǎn)經(jīng)驗中獲取經(jīng)驗教訓(xùn)的總結(jié)。人類社會在經(jīng)歷了12次較大的藥物災(zāi)難，特別是20世紀(jì)出現(xiàn)了最大的藥物災(zāi)難

2、“反應(yīng)?！笔录螅娨髮λ幤分苿﹪?yán)格監(jiān)督的法律。再此背景下，美國于1962年修訂了《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》,發(fā)展背景,,美國FDA于1963年首先頒布了GMP，這是世界上最早的一部GMP，在實施過程中，經(jīng)過數(shù)次修訂，可以說是至今較為完善、內(nèi)容較詳細(xì)、標(biāo)準(zhǔn)最高的GMP?，F(xiàn)在美國要求，凡是向美國出口藥品的制藥企業(yè)以及在美國境內(nèi)生產(chǎn)藥品的制藥企業(yè)，都要符合美國GMP要求。,,1982年，中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（試行稿）

3、1984，對1982年的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（試行稿）進(jìn)行修改，變成《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（修訂稿），經(jīng)原國家醫(yī)藥管理局審查后，正式頒布在全國推行。,國內(nèi)GMP發(fā)展歷程,,1988年，根據(jù)《藥品管理法》，國家衛(wèi)生部頒布了我國第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1988年版），作為正式法規(guī)執(zhí)行。 1998年，國家藥品監(jiān)督管理局總結(jié)近幾年來實施GMP的情況，對1992年修訂訂的GMP進(jìn)行修訂，于1999年6月18日頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

4、（1998年修訂),,2005年國家藥監(jiān)局對國內(nèi)外GMP標(biāo)準(zhǔn)做了對比調(diào)研，回顧了我國實施GMP的情況。以加強(qiáng)對弄虛作假行為的制約，加強(qiáng)與藥品注冊、上市后監(jiān)管的聯(lián)系，加強(qiáng)軟件管理為指導(dǎo)思想，擬對GMP作修訂。2009年頒布了征求意見稿。2010年修訂的GMP較98版有很大提高，更加與國際接軌，可操作性增強(qiáng)。,,修訂的出發(fā)點加強(qiáng)對弄虛作假行為的制約加強(qiáng)與藥品注冊、上市后監(jiān)管的聯(lián)系藥品放行物料的來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的處方和工藝藥品召

5、回強(qiáng)化軟件管理強(qiáng)化無菌藥品管理,意義新版GMP標(biāo)準(zhǔn)逐步向國際水平靠攏新版GMP的實施，對于我國GMP和國際通行的標(biāo)準(zhǔn)接軌將會使我國制藥企業(yè)的質(zhì)量管理體系與產(chǎn)品質(zhì)量逐漸被國際認(rèn)可,11,GMP基本要求,無菌藥品,生物制品,血液制品,中藥制劑,中藥飲片,放射性藥品,醫(yī)用氣體,原料藥,確認(rèn)和驗證,計算機(jī)系統(tǒng),原輔料和包裝材料的取樣,參數(shù)放行,藥用輔料,,,,新版GMP框架,強(qiáng)化了管理方面的要求提高了部分硬件要求圍繞質(zhì)量風(fēng)險管理增

6、設(shè)了一系列新制度強(qiáng)調(diào)了與藥品注冊和藥品召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)的有效銜接,新版GMP修訂內(nèi)容,強(qiáng)化管理方面的要求 提高了對人員的要求 明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系 細(xì)化了對操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求,,提高的部分硬件要求調(diào)整了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求增加了對設(shè)備設(shè)施的要求,,圍繞質(zhì)量風(fēng)險管理增設(shè)了一系列新制度 供應(yīng)商的審計和批準(zhǔn) 變更控制 偏差管理 超標(biāo)（OOS）調(diào)查 糾正和預(yù)

7、防措施（CAPA） 持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等,,強(qiáng)調(diào)與藥品注冊和藥品召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)的有效銜接 如：企業(yè)必須按注冊批準(zhǔn)的處方和工藝進(jìn)行生產(chǎn)，按注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗方法進(jìn)行檢驗，采用注冊批準(zhǔn)的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其來源也必須與注冊批準(zhǔn)一致，只有符合注冊批準(zhǔn)各項要求的藥品才可放行銷售等,,第二部分 藥品質(zhì)量風(fēng)險管理,藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的含義和流程藥品質(zhì)量風(fēng)險的構(gòu)成質(zhì)量風(fēng)

8、險管理的應(yīng)用風(fēng)險管理工具質(zhì)量風(fēng)險的預(yù)防需要進(jìn)一步解決的問題,藥品質(zhì)量風(fēng)險管理的含義和流程,定義： 藥品質(zhì)量風(fēng)險管理是在藥品的整個生命周期對質(zhì)量產(chǎn)生的風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程,質(zhì)量風(fēng)險管理這一理念很早之前就已經(jīng)出現(xiàn)，2002年美國FDA首倡在質(zhì)量體系中運用風(fēng)險管理方法 2005年11月，ICH Q9 質(zhì)量風(fēng)險管理最終稿完成 2006年、2008美國、歐盟分別批準(zhǔn)為指南和GMP附件 質(zhì)量風(fēng)險管理是美

9、國FDA和歐盟都在推動和實施的一種全新理念，新版藥品GMP也引入了質(zhì)量風(fēng)險管理的概念,-20-,,啟動質(zhì)量風(fēng)險管理過程,,風(fēng)險識別,風(fēng)險分析,風(fēng)險評價,,風(fēng)險降低,風(fēng)險接受,,回顧風(fēng)險管理過程,風(fēng)險評 估,風(fēng)險控制,風(fēng)險回顧,,,不接受,,,,,,,,質(zhì)量風(fēng)險信息交流,,質(zhì)量風(fēng)險管理過程的結(jié)果,,,,質(zhì)量風(fēng)險管理工具,,,,,質(zhì)量風(fēng)險管理的基本流程,,風(fēng)險評估 風(fēng)險評估是風(fēng)險管理的第一步。主要是對

10、潛在危害源的識別和對接觸這些危害源造成的風(fēng)險的分析與評估。包括：風(fēng)險確認(rèn) 出現(xiàn)的問題是什么風(fēng)險分析 問題發(fā)生的可能性有多大？問題發(fā) 生的后果有多嚴(yán)重？問題發(fā)生的 可識別性有多大？風(fēng)險評價 結(jié)果是什么,,風(fēng)險控制風(fēng)險降低風(fēng)險接受,,風(fēng)險控制重點關(guān)注：質(zhì)量風(fēng)險是否在可接受水平之上？可采取什么措施來降低或消除質(zhì)量風(fēng)險？

11、在利益、質(zhì)量風(fēng)險和資源之間的平衡點是什么？在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險時是否會導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險？,,風(fēng)險評審 正確的描述風(fēng)險；識別根本原因；有具體的消減風(fēng)險解決方案；已確定補(bǔ)救、糾正和預(yù)防行動計劃；行動計劃有效；行動有負(fù)責(zé)人和目標(biāo)完成日期；隨時監(jiān)控行動計劃的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)；按計劃進(jìn)行并完成預(yù)定的行動,,風(fēng)險溝通 決策人與其他人員（行業(yè)人員、監(jiān)管人員、相對人）之間分享有關(guān)風(fēng)險和風(fēng)險管理的信息。各方之間可以在任何風(fēng)險管理過程階段進(jìn)行溝通，質(zhì)

12、量風(fēng)險管理過程的輸出/結(jié)果應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏贤ê痛鏅n,藥品質(zhì)量風(fēng)險的構(gòu)成,固有風(fēng)險是藥品與生俱來的，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險和不良反應(yīng)風(fēng)險管理風(fēng)險是企業(yè)從原輔料購進(jìn)到成品出廠的全部過程中因管理問題而產(chǎn)生的藥品質(zhì)量潛在危險，主要來自于三方面：硬件、軟件、人,,27,設(shè)施、設(shè)備,物料,包裝與標(biāo)簽,制造,實驗室控制,質(zhì)量系統(tǒng),質(zhì)量系統(tǒng)構(gòu)成：審計產(chǎn)品年度回顧變更控制偏差處理質(zhì)量調(diào)查客戶投訴產(chǎn)品放行質(zhì)量教育文件控制不合格品處理,,硬件

13、因素包括廠區(qū)周邊環(huán)境、生產(chǎn)車間及輔助廠房、生產(chǎn)及輔助設(shè)備設(shè)施、檢驗設(shè)備及環(huán)境等軟件因素包括企業(yè)的各種許可證件是否齊全，文件系統(tǒng)（管理類文件系統(tǒng)、標(biāo)準(zhǔn)類文件系統(tǒng)、記錄類文件系統(tǒng)）是否相互支持，形成一個閉合的系統(tǒng)企業(yè)所有人員應(yīng)該嚴(yán)格按照各項管理規(guī)定在符合要求的硬件環(huán)境下使用規(guī)定設(shè)備完成規(guī)定工作，如實記錄自己所做的工作，所有人員都應(yīng)該具有與其崗位相適應(yīng)的學(xué)歷、專業(yè)知識、實踐經(jīng)驗,,設(shè)計質(zhì)量缺陷在研發(fā)、臨床試驗中沒被發(fā)現(xiàn)設(shè)計工藝轉(zhuǎn)化為生

14、產(chǎn)工藝?yán)щy生產(chǎn)質(zhì)量缺陷原料原因、生產(chǎn)過程、貯運過程，漏檢錯判用藥質(zhì)量風(fēng)險使用過程中誤用、錯用、濫用等或使用方法不正確,質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用,質(zhì)量風(fēng)險管理可應(yīng)用于產(chǎn)品初期的研究開發(fā)階段、臨床前的安全評估、臨床階段的有效性評價、上市階段的申報審批，生產(chǎn)及銷售階段監(jiān)督管理等的評價過程中。,,質(zhì)量風(fēng)險管理示例 物料管理中的質(zhì)量風(fēng)險管理內(nèi)容有：對供應(yīng)商和合同生產(chǎn)商進(jìn)行全面的評價（例如審計、供應(yīng)商質(zhì)量協(xié)議）；評估因起始物料的波動而引

15、起的差異和可能的質(zhì)量風(fēng)險（如放置時間和合成路徑）；確定待檢物料是否可以使用（例如進(jìn)入下一步的工序）；確定再處理、返工和退貨的使用是否合適；對貯存、物流和分銷條件安排的合適性進(jìn)行評估，以確保維持合適的貯藏和運輸條件（例如溫度、濕度和容器設(shè)計）。維持基礎(chǔ)設(shè)施（例如確保適當(dāng)?shù)倪\輸條件的能力、轉(zhuǎn)運貯存、危險品和受控物質(zhì)的處理和清關(guān)）,風(fēng)險管理工具,（一）基本風(fēng)險管理簡易方法（二）故障模式效應(yīng)分析(FMEA) （三）故障模式影響與嚴(yán)重性分析(

16、FMECA) （四）故障樹分析(FTA)（五）危害分析關(guān)鍵控制點(HACCP) （六）危害及可操作性分析(HAZOP) （七）預(yù)先危險分析(PHA) （八）風(fēng)險排序及過濾（九）危害和可操作性分析（HAZOP）,示例：,FMEA（缺陷模式效應(yīng)分析）通過分析生產(chǎn)過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產(chǎn)品可能的后果降低風(fēng)險的方法針對各種缺陷模式FMEA依賴對生產(chǎn)過程的深入了解FMEA通過解析生產(chǎn)過程，將復(fù)雜問題簡單化FMEA將

17、缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來,質(zhì)量風(fēng)險的預(yù)防,要牢固樹立風(fēng)險防范意識要主動加強(qiáng)風(fēng)險監(jiān)測工作。要不斷完善應(yīng)急處置體系,需要進(jìn)一步解決的問題,質(zhì)量風(fēng)險管理體現(xiàn)的是新版GMP的管理精髓，事關(guān)長期穩(wěn)定發(fā)展，需要全體員工形成共識，積極參與，只有充分利用大家的智慧與力量，群策群力，才能保證取得良好效果。,建議,質(zhì)量保證系統(tǒng)的完善風(fēng)險評估的開展QA質(zhì)量保證工作的重新定位關(guān)鍵流程的完善變更管理偏差處理年度回顧,總結(jié),質(zhì)量風(fēng)險管理