美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)pda技術(shù)報(bào)告no.1

1、Fundamentals of an Environmental Monitoring Program環(huán)境監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)PDA 技術(shù)報(bào)告13,內(nèi)容,環(huán)境潔凈級(jí)別分類環(huán)境監(jiān)測(cè)體系系統(tǒng)性的監(jiān)測(cè),一、環(huán)境潔凈級(jí)別分類,一、環(huán)境潔凈級(jí)別分類,微生物控制標(biāo)準(zhǔn),二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,清潔和消毒取樣位置的選擇取樣頻率警戒和糾偏限度環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)管理細(xì)菌鑒定偏差調(diào)查/CAPA,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,1，清潔和消毒執(zhí)行清潔和消毒程序是整個(gè)工廠管理的

2、重要組成。要用環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)這些程序的有效性影響消毒消毒的因素：消毒劑類型，左右時(shí)間，待消毒表面消毒劑效率測(cè)試殘留去除,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,空氣懸浮粒子監(jiān)測(cè)確定采樣點(diǎn)位置按公式（B.1）求出最少的采樣點(diǎn)數(shù)目： NL ＝ 式中 NL —最少采樣點(diǎn)數(shù)（四舍五入為整數(shù)）。 A —潔凈室或潔凈區(qū)的面積，以㎡計(jì)。 注: 在水平單

3、向?qū)恿鲿r(shí)，面積A可以看作是與氣流方向呈垂直流動(dòng)的空氣的截面積。,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,空氣懸浮粒子監(jiān)測(cè)每個(gè)采樣點(diǎn)的每次采樣量VS用下式確定： 20 VS ＝ —— × 1000

4、 Cn·m VS —每個(gè)采樣點(diǎn)每次最少采樣量，用升表示 Cn·m —為相關(guān)等級(jí)規(guī)定最大被考慮粒徑之等級(jí)限值（pc/m3 空氣）。 20 —粒子濃度處于該等級(jí)限值時(shí)，可被檢測(cè)到粒子數(shù)連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng),二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,空氣浮游菌監(jiān)測(cè)浮游菌監(jiān)測(cè)（主動(dòng)法）撞擊式，離心式和膜過(guò)濾

5、（明膠）取樣儀應(yīng)取一定體積的空氣（取樣體積應(yīng)有代表性）儀器應(yīng)經(jīng)過(guò)校驗(yàn)沉降菌監(jiān)測(cè)（被動(dòng)法）沉降碟在空氣中的暴露時(shí)間<4小時(shí)監(jiān)控整個(gè)灌裝過(guò)程只能給出定性和半定量的數(shù)據(jù)應(yīng)結(jié)合空氣浮游菌的數(shù)據(jù)，對(duì)沉降碟的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià),二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,環(huán)境表面監(jiān)測(cè)應(yīng)當(dāng)對(duì)接觸產(chǎn)品的表面、地面、墻以及設(shè)備定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)接觸碟 – 用于平整表面 取樣面積25cm2 培養(yǎng)基要凸起，高于碟子邊緣 培養(yǎng)基中含有中和劑表面擦試法-用于非規(guī)則

6、表面 擦拭面積大約為25cm2 定性或定量表面樣應(yīng)在無(wú)菌操作結(jié)束時(shí)?。ㄒ宰畲笙薅鹊亟档蜔o(wú)菌制造過(guò)程中關(guān)鍵表面污染的風(fēng)險(xiǎn)）擦拭法和接觸碟法均可使用,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,2，取樣位置的選擇：哪些部位的微生物污染最可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？在生產(chǎn)過(guò)程中，什么地點(diǎn)最容易長(zhǎng)菌？取樣點(diǎn)的選擇需要統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)或根據(jù)網(wǎng)格法來(lái)確定？ 在常規(guī)監(jiān)測(cè)中，有一些點(diǎn)需要周轉(zhuǎn)取樣嗎？哪些地方是清潔、消毒或滅菌時(shí)最難覆蓋/接觸或最難湊效的部位？什

7、么活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致污染的擴(kuò)散？在某一部位的取樣操作，足以導(dǎo)致測(cè)試數(shù)據(jù)的差錯(cuò)或污染產(chǎn)品？取樣只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時(shí)進(jìn)行嗎？,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,2，取樣位置的選擇：,取樣點(diǎn)舉例,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,2，取樣位置的選擇：無(wú)菌灌裝線應(yīng)以微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)來(lái)考慮取樣點(diǎn)應(yīng)在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如：在灌裝針頭處將產(chǎn)品裝載入凍干腔室處膠塞供料桶無(wú)菌部件進(jìn)行連接操作的部位不影響生產(chǎn)過(guò)程的操作人員頻繁活動(dòng)處靠近產(chǎn)品，但不接觸產(chǎn)品的位置

8、,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,3，取樣頻率批生產(chǎn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)日常監(jiān)測(cè)輪轉(zhuǎn)監(jiān)測(cè)選擇取樣頻率的關(guān)鍵點(diǎn)是盡可能鑒別出系統(tǒng)潛在的缺陷。,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,3，取樣頻率: USP 1116,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,4，警戒和糾偏限度糾偏限度：相關(guān)GMP和藥典的法規(guī)要求，連續(xù)三次超過(guò)下列警戒限度視為超過(guò)一次糾偏限度警戒限度： 根據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)歷史的運(yùn)行監(jiān)測(cè)結(jié)果基于統(tǒng)計(jì)學(xué)制定的,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,5，數(shù)據(jù)管理監(jiān)測(cè)日期取樣地點(diǎn)取樣方法微生物菌落

9、數(shù)或微粒數(shù)，鑒別結(jié)果產(chǎn)品批號(hào)目前的糾偏限度,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,5，數(shù)據(jù)管理：趨勢(shì)分析分析的目標(biāo)用警戒/糾偏值來(lái)確定“糾偏措施”確定現(xiàn)行的警戒/糾偏限度標(biāo)準(zhǔn)是否恰當(dāng)用定期報(bào)告來(lái)更新管理。年度報(bào)告中包括數(shù)據(jù)的總結(jié)和對(duì)糾偏限度的回顧,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,6，細(xì)菌鑒定BioMerieux Vitek, Inc. (Vitek)Biolog PE Applied BiosystemsQualicon?, a DuPont

10、SubsidiaryAPI革蘭氏染色,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,7，偏差調(diào)查/CAPA:壓縮氣體系統(tǒng)立即重復(fù)測(cè)試測(cè)試該過(guò)濾器的完整性 檢查并在必要時(shí)（如復(fù)測(cè)證實(shí)超標(biāo)時(shí)）更換過(guò)濾器。評(píng)估偏差對(duì)已處理組件和/或產(chǎn)品的影響,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,7，偏差調(diào)查/CAPA: HVAC系統(tǒng)回顧檢查人員活動(dòng)的水平回顧檢查/進(jìn)行氣流方式/煙霧試驗(yàn)回顧無(wú)菌操作人員的技術(shù)回顧生產(chǎn)區(qū)內(nèi)更衣要求對(duì)氣體過(guò)濾器進(jìn)行泄漏檢查并測(cè)試二側(cè)的減差 回顧車間的

11、清潔/消毒程序，消毒間隔時(shí)間和消毒效率檢查區(qū)域壓差，尤其是上一次消毒后的壓差對(duì)機(jī)械設(shè)備潛在的污染源進(jìn)行評(píng)估檢查、評(píng)估房間的完整性（例如油漆剝落，天花板、墻和地面上的裂縫，） 回顧審核產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn),二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,7，偏差調(diào)查/CAPA：水系統(tǒng)檢查水系統(tǒng)的內(nèi)毒素和化學(xué)項(xiàng)目數(shù)據(jù)檢查水系統(tǒng)其它樣品或取樣點(diǎn)的生物負(fù)荷，將出水點(diǎn)與系統(tǒng)的污染水平對(duì)比回顧檢查消毒程序的有效性及和程序的執(zhí)行周期回顧檢查系統(tǒng)預(yù)防性維護(hù)記錄檢查樣品的收集

12、和使用規(guī)程檢查系統(tǒng)是否有盲管，傾斜度？取樣點(diǎn)和取樣口位置是否適當(dāng)評(píng)估所述系統(tǒng)對(duì)已處理組件及/或產(chǎn)品的影響,二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系,7，偏差調(diào)查/CAPA：人員評(píng)估人員對(duì)產(chǎn)品可能的影響/污染回顧審查無(wú)菌檢查的數(shù)據(jù)回顧檢查其他區(qū)域環(huán)境監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)回顧檢查有于手套的消毒劑的配制及其有效期鑒定所有獨(dú)特形態(tài)的分離菌（人與環(huán)境對(duì)比）對(duì)操作人員的培訓(xùn)情況進(jìn)行評(píng)估面試操作人員，看潛在的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)操作人員再培訓(xùn)，重新確認(rèn)資質(zhì)（考核）,三、系統(tǒng)性監(jiān)

13、測(cè),水系統(tǒng)監(jiān)測(cè)壓縮空氣監(jiān)測(cè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)人員監(jiān)測(cè)產(chǎn)品和組件的微生物負(fù)荷監(jiān)測(cè)無(wú)菌檢查環(huán)境監(jiān)測(cè),三、系統(tǒng)性監(jiān)測(cè),人員監(jiān)控及資質(zhì)確認(rèn)取樣方法：接觸碟法：操作服手指印法棉簽擦拭取樣：手套,三、系統(tǒng)性監(jiān)測(cè),人員監(jiān)控及資質(zhì)確認(rèn)取樣方法：接觸碟法：操作服手指印法棉簽擦拭取樣：手套,取樣位置：雙手手指印頭部、口罩肩部前臂手腕腿部/靴子眼罩,接觸碟法,27,三、系統(tǒng)性監(jiān)測(cè),基于無(wú)菌操作的污染風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別進(jìn)行監(jiān)控針對(duì)不

14、同無(wú)菌操作人員采用不同的取樣頻率、不同的取樣數(shù)量，裝機(jī)人員（A級(jí)區(qū)操作人員）無(wú)菌膠塞等物料添加人員B級(jí)區(qū)工作人員維修人員/QA人員/環(huán)境監(jiān)測(cè)人員,接觸碟法,28,三、系統(tǒng)性監(jiān)測(cè),取樣時(shí)機(jī)：工作結(jié)束，離開(kāi)級(jí)區(qū)前取樣處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）不得在剛剛消毒過(guò)后,29,三、系統(tǒng)性監(jiān)測(cè),三、系統(tǒng)性監(jiān)測(cè),微生物負(fù)荷監(jiān)測(cè)應(yīng)有滅菌前、中間控制及原料測(cè)試生物負(fù)荷的規(guī)程應(yīng)對(duì)低濃度微生物的恢復(fù)/回收方法進(jìn)行驗(yàn)證如有證據(jù)表