肝癌的微創(chuàng)介入治療

1、肝癌的微創(chuàng)（介入）治療進(jìn)展,重醫(yī)大一院 王濟(jì)明,肝癌是最常見的惡性腫瘤，肝癌病人的預(yù)后，總的來說仍是較差的。盡管手術(shù)切除是首選的治療方法，但這并不是對(duì)所有的病人都是可行的選擇。只有不到10%的病人從手術(shù)中獲得益處，,微創(chuàng)技術(shù)、亦稱介入治療技術(shù)，包括：間質(zhì)消融療法（去血療法，如射頻微波、激光、冷凍、乙醇消融以及聚位超聲）和經(jīng)血管化療栓塞，治療肝癌有效，能使90%以上肝癌受益，特別是局灶性肝癌,1．發(fā)展概況1963年Cooper首先提出

2、冷凍用于治療肝癌。1983年Bown首次報(bào)道用激光療法熱消融腫瘤，隨后Hashimoto和Steger等首先報(bào)道了激光治療肝癌。,1986年日本Tabuse等研制成小管徑同軸微波系統(tǒng)可用于經(jīng)皮消融深層的肝組織，1990年微波消融技術(shù)被用于治療肝癌。1990年McGahan和Rossi等提出射頻消融治療肝癌。1983年SugtnxaL首次報(bào)道用乙醇消融治療肝癌。,高功能聚焦超聲是一種既能定位，又能瞬間產(chǎn)生高溫治療肝臟。1975年G

3、oldstain等首次報(bào)道經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞術(shù)治療肝臟惡性腫瘤。1981年Kato提出了經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療肝癌。,2．微創(chuàng)（介入）治療的目的2.1 使病灶徹底壞死達(dá)到根治性治療的目的,2.2 減少瘤負(fù)荷達(dá)到姑息性治療 目的。,3．作用機(jī)制3.1 射頻消融（radiofrequeney ablation RFA）：,3.2 微波消融 3.3 激光消融：

4、 3.4 冷凍消融：,3.5 乙醇消融：其主要機(jī)制是：①在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，乙醇引起細(xì)胞漿脫水，隨后凝固性壞死并引起纖維組織增生；②在腫瘤血管內(nèi)，乙醇可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞壞死和血小板聚集。因此導(dǎo)致血栓和組織缺血。,3.6 化療栓塞：正常肝組織接受75%的門靜脈血和25%的肝動(dòng)脈血、肝癌95%的血供由肝動(dòng)脈供血，,選擇性肝動(dòng)脈栓塞使腫瘤缺血，達(dá)90%以上，導(dǎo)致腫瘤大部或全部壞死。而正常的肝組織由門靜脈供血?jiǎng)t不愛影響。,與全

5、身靜脈給藥相比，肝癌組織中的藥物濃度增加了10%～100%同時(shí)栓塞延長了藥物停留時(shí)間，由數(shù)上時(shí)到數(shù)周。,3.7 高強(qiáng)度聚焦超聲是一種新技術(shù)，它主要利用超聲波具有組織穿透性和可聚焦性等物理特點(diǎn)，將體外低能量超聲聚焦在體內(nèi)腫瘤病灶處通過焦點(diǎn)區(qū)高能量超聲產(chǎn)生的瞬間態(tài)高溫空化和機(jī)械效應(yīng)殺死腫瘤細(xì)胞。,4．適應(yīng)證及臨床應(yīng)用結(jié)果4.1射頻治療：最理想的直徑是＜3cm且不在肝門區(qū)，完全由肝實(shí)質(zhì)包繞，位于肝包膜下1cm或深部離開大的肝靜脈或門靜脈2

6、cm或更遠(yuǎn)。,禁忌證包括膿毒血癥、嚴(yán)重的全身衰竭和不能糾正的凝血障礙。,肝癌射頻消融可經(jīng)皮膚、腹腔鏡或開腹手術(shù)途徑進(jìn)行，其中超聲引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺途徑創(chuàng)傷小，操作簡便，費(fèi)用相對(duì)較低，患者恢復(fù)快，可反復(fù)應(yīng)用治療復(fù)發(fā)腫瘤，具有較高的優(yōu)勢(shì)，是目前最常應(yīng)用的方法。,目前，射頻消融的竣 臨床研究報(bào)道較多，其臨床結(jié)果較滿意。Rossi等首先在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上報(bào)道了超聲引導(dǎo)下射頻治療肝癌的驗(yàn)證，認(rèn)為它是一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方法。1年完全消融52%～6

7、7%，1年、3年、5年生存率分別為94%、68%和40%。,根據(jù)第二軍醫(yī)大學(xué)的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，射頻治療對(duì)小肝癌的療效是肯定的。腫瘤縮小，AFP濃度明顯下降。國內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為射頻治療是一種創(chuàng)傷小、時(shí)間短、見效快、安全方便的治療方法，是肝癌綜合治療的一個(gè)重要輔助方法。,4.2 微波消融治療適應(yīng)證包括不能手術(shù)的肝癌和因嚴(yán)重的肝功能異常或少血供而不適宜化療栓塞和以及化療栓塞和乙醇治療失敗者。理想的微波消融肝癌大小直徑應(yīng)小于3cm，腫瘤數(shù)目少于4個(gè)，

8、通常每周重復(fù)3次，直至腫瘤完全消融，肝表面的肝癌經(jīng)皮途徑治療較困難。,，Dadd采用微波治療60例69個(gè)原發(fā)性肝癌結(jié)節(jié)，直徑1.2cm～5cm，平均2.8cm，每個(gè)病例進(jìn)行1～12次微波消融。,1年和2年生存率分別是83.1%和68.7%。并發(fā)癥有效腹水3例，腹膜擴(kuò)散2例，腹腔膿腫1例，針道種植1例。,4.3 激光消融適應(yīng)證和禁忌證與射頻和微波消融相同?？捎糜谥委熢l(fā)性肝癌和發(fā)生于結(jié)腸、神經(jīng)內(nèi)分泌等肝轉(zhuǎn)移癌。操作可在超聲、CT和MRI

9、導(dǎo)引下進(jìn)行,4.4 冷凍消融對(duì)不能手術(shù)的肝癌，治療的腫瘤數(shù)目一般限制在4個(gè)或更少，但其它如突發(fā)性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的轉(zhuǎn)移，腫瘤數(shù)目可以稍多，仍可作為冷凍治療的適應(yīng)證。,禁忌證包括肝外轉(zhuǎn)移和不能進(jìn)行全身麻醉或剖腹術(shù)。外科直視下進(jìn)行冷凍占腹腔鏡治療10%左右。,Dodd 12年冷凍消融肝癌治療的結(jié)果，1年生存率為90%，3年9 40%，5年為20%，107例平均生存38個(gè)月，生存最長為12.5年，,Mcphee等報(bào)道發(fā)生的死亡病例都是發(fā)生在

10、較大的肝癌患者，死于腎衰、播散和敗血癥。輕度并發(fā)癥是發(fā)熱（20%），白細(xì)胞增多和一過性肝功能異常，設(shè)有 針道 轉(zhuǎn)移，消融部位腫瘤復(fù)發(fā)約13%。,4.5 乙醇消融一般用于有肝硬化基礎(chǔ)的肝癌，對(duì)轉(zhuǎn)移癌療效欠佳。對(duì)腫瘤直徑＜5cm，尤其是≤3cm的肝細(xì)胞癌，癌結(jié)節(jié)總數(shù)不超過3個(gè)的肝癌患者，單純PEI可望獲得臨床治愈。,對(duì)于原發(fā)性肝癌合并肝腎功能不全，有較重心肺疾病，不能手術(shù)治療；白細(xì)胞或血小板過低（40×109/L），不能耐受

11、化學(xué) 藥物治療線放射治療；肝癌切除后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后無法再切除或年邁的患者均可試行PEI治療,肝癌輕度肝功能損害者應(yīng)行手術(shù)切除。對(duì)合并有嚴(yán)重冠心病肝癌患者應(yīng)慎用此療法。PEI禁用于乙醇過敏或肝源性大量腹水者，對(duì)門靜脈癌栓者，PEI亦可能無效。,小于5cm的肝細(xì)胞肝癌患者在門診分次治療，而大的肝癌則需住院治療。在超聲引導(dǎo)下向腫瘤穿刺、針尖抵達(dá)腫瘤或腫瘤邊緣區(qū)，拔出針芯，接上無水酒精注射器，緩慢推注無水酒精,通常腫瘤直徑≤5cm者，安腫瘤直徑

12、1.0cm/注入乙醇1.5～2.0ml計(jì)算每周1～2次。腫瘤＞5cm者，按1.0cm/1.0～1.5ml計(jì)算。如5.0cm直徑腫瘤連續(xù)注射至少5次以上為一個(gè)療程。,治療有效的早期特征為治療后 1個(gè)月出現(xiàn)瘤體邊緣高回聲或瘤體周圍低回聲；病理檢查顯示注射處組織壞死水腫，向纖維化發(fā)展,PEI的進(jìn)展 （Some advances in PEI）影像診斷：PEI的首要存在

13、問題是首先必須超聲檢查出來，而經(jīng)腹超聲有時(shí)會(huì)漏掉腫瘤。腹腔鏡超聲（LUS）可檢出＜2cm的肝腫瘤。,加熱乙醇或煮沸的生理鹽水，利用其高溫殺死腫瘤細(xì)胞是一種比PEI更安全，又可用于更大腫瘤消融治療的技術(shù)。,5%魚肝油酸鈉乙醇溶液或膠狀液（SMPA）55℃以下呈膠狀，55℃以上呈液態(tài)。 SMPA較PAL是一種更為理想的肝癌內(nèi)局部注射藥物,聯(lián)合治療：對(duì)于＞0.5cm的肝癌，采用PEI+TAE的綜合治療，可明顯提高TAE的療效。主要并發(fā)癥（如門

14、靜脈出血，膽道出血和肝膿腫）和死亡率分別是1.7%和0.7%。,4.6 化療栓塞適應(yīng)證：1）腫瘤太大，或多發(fā)性肝臟結(jié)節(jié)，或肝臟嚴(yán)重硬化，不能切除者。2）腫瘤復(fù)發(fā)后，不能再次手術(shù)者。3）肝動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)后，又有側(cè)支循環(huán)者，可栓塞側(cè)支循環(huán)的動(dòng)脈。,PVTT（門靜脈癌栓）不應(yīng)是TACE的禁忌證，對(duì)沒有嚴(yán)重硬化及肝功能損害。肝靜脈癌檢栓者亦可行TACE。對(duì)于阻塞性黃疸，若是肝癌壓迫引起者，不是TACE的禁忌證。相反，經(jīng)TACE后黃疸可消退。,禁

15、忌證：1）肝腫瘤體積超過全肝體積的70%。2）嚴(yán)重的肝硬化，黃疸，重度腹水， 食道靜脈曲張。腫瘤＞10cm，肝功能不好，膽紅素＞34.2mmol/L，乳酸脫氨酶＞425u/L， 門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞100U/L。（白蛋白≤35g/L），不適合TACE。,對(duì)于可切除肝癌是否有必要進(jìn)行術(shù)前HACE化療有不同看法，術(shù)前HACE對(duì)于防止術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)具有重要意義。但術(shù)前HACE對(duì)肝細(xì)胞再生的抑制及造成肝門部和肝表周圍粘連是其不利的一面。,合并肝硬化

16、HCC患者在肝切除或移植前的處理中TACE是有效的措施，但也有人認(rèn)為術(shù)前化療栓塞對(duì)可切除的肝癌沒有令人信服的有效證據(jù)（Paye F, Arch Surg 1998）,TACE的操作步驟是基于Seldinger方法，經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，行選擇性腹腔動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈造影，了解全肝情況、腫瘤供血情況（多血管型或少血管型）、腫瘤的數(shù)目（單發(fā)或多發(fā)）、肝動(dòng)脈解剖變異、門靜脈有無癌栓等,在明確肝內(nèi)癌腫的病灶后，超選擇肝固有動(dòng)脈，如有可能超選擇置入供應(yīng)肝癌的

17、血管。當(dāng)插管位置選定后，先行動(dòng)脈灌注化療，接著用含藥碘油，最后用明膠海綿栓塞，即所謂三明治療法。碘油混合劑常用量20～30ml，,在電視監(jiān)視下，可見碘油開始較快進(jìn)入腫瘤，使腫瘤逐漸顯像。待碘油已在腫瘤內(nèi)均勻沉積，基本停滯不前時(shí)，即可停止注入碘油混合劑，最后用明前海綿小條（0.1×0.1cm）與76%泛影葡胺混合液注入血管內(nèi)，栓塞肝固有動(dòng)脈遠(yuǎn)端。,TACE的療效評(píng)價(jià)。通常從腫瘤縮小、腫瘤標(biāo)志物的濃度下降和病人的生成率及中位生存時(shí)

18、間這三方面進(jìn)行。,B超、彩超、CT、碘油螺旋CT、MRI和肝動(dòng)脈血管造影，可測(cè)腫瘤體積的變化。腫瘤標(biāo)志物，主要是監(jiān)測(cè)癌胚原（CEA）和甲胎蛋白（AFP）的變化，病人的生存率和中位生存時(shí)間，是最有價(jià)值的指標(biāo)。當(dāng)然還須注意到費(fèi)用和生活質(zhì)量。,國內(nèi)資料證明：TACE對(duì)不能手術(shù)切除的肝癌患者應(yīng)作為首選療法，其有效率為60%～80%；復(fù)發(fā)性腫瘤可再次栓塞。化療栓塞的所有資料分析顯示，1年、3年、5年的生存率分別是70%、40%和10%。,（1）T

19、ACE對(duì)Okuda分期Ⅱ期腫瘤能明顯延長生存期，對(duì)Ⅰ、Ⅲ期則不能延長生存期（Okuda 1987）。肝外轉(zhuǎn)移，腹水。腫瘤范圍和黃疸是重要的預(yù)后因素。,（2）病理因素： ①腫瘤側(cè)支循環(huán)的建立，不僅患處癌組織重新獲得血供，而且是肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的通道。 ②門靜脈血栓，門靜脈主干或分支有癌栓的病人，介入治療后，存活均不超過2年。,③肝癌病理類型：血管豐富，有包膜的肝癌，呈膨脹性生長者

20、，TACE治療后組織壞死范圍大，有的幾乎完全壞死。,④肝癌血供類型：腫瘤結(jié)節(jié)的血供完全來自腫瘤包膜和動(dòng)脈血管者，療效顯者；浸潤癌灶的血供來自非癌肝組織門靜脈的血供，療效差；高供組型肝癌行HACE有效，低供血型肝癌HACE效果差；,⑤殘癌組織：TACE治療后，腫瘤內(nèi)或周圍仍有生長活躍的癌細(xì)胞殘留，足以繼續(xù)生長，成為治療后復(fù)發(fā)的主要原因；,⑥單發(fā)結(jié)節(jié)或多發(fā)結(jié)節(jié)：單發(fā)結(jié)節(jié)累積生長期明顯長于多發(fā)結(jié)節(jié)，因此，單發(fā)結(jié)節(jié)的預(yù)后較好，3年生存期分別為5

21、3.3%和13.3%，5年生存期分別為32.3%和3.3%。,（3）肝硬化：嚴(yán)重的肝硬化、肝功能差，需要減少治療次數(shù)或延長兩次治療的間歇期，從而影響療效。因此，肝硬化本身亦是一個(gè)重要的預(yù)后因素。,（4）栓塞方法和藥物劑量，栓塞肝動(dòng)脈近端的療效不如栓塞遠(yuǎn)端的療效好，肝段動(dòng)脈或亞肝動(dòng)脈的栓塞效果最好，有近似手術(shù)切除的效果。明膠海綿合用碘油的栓塞效果比單用效好。嚴(yán)重的并發(fā)癥有肝膿腫或壞死，發(fā)生率為5%，30天內(nèi)死亡率為1%～3%。,5．各種

22、微創(chuàng)治療的優(yōu)缺點(diǎn)由于病例數(shù)量，病變的程度和其它因素的不同，各種微創(chuàng)治療肝癌的方法還沒有進(jìn)行直接的比較，也沒有前瞻性對(duì)照研究。,肝癌的治療在目前首選仍是外科手術(shù)切除，至今還沒有微創(chuàng)技術(shù)能與手術(shù)相比。因?yàn)樘娲中g(shù)治療要求新技術(shù)療效近似于手術(shù)，而且死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率低。采用何種技術(shù)治療肝癌取決于腫瘤的大小、數(shù)量、治療的目的性和技術(shù)的有效性。,肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移或伴肝外轉(zhuǎn)移的患者不適合手術(shù)及微創(chuàng)治療。局限于肝內(nèi)的肝癌可分為兩類：手術(shù)切除治療和不

23、能手術(shù)治療（因?yàn)槟[瘤位置、數(shù)目及全身情況）。,微創(chuàng)治療的局部療效都較好，射頻消融的主要優(yōu)點(diǎn)是能夠較好地控制局部的熱損傷，從而使死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率很低，其主要缺點(diǎn)是腫瘤毗鄰正常肝組織的加熱比較難，因此腫瘤的復(fù)發(fā)率比預(yù)期的要高；（目前對(duì)射頻腫瘤毀損治療的誤區(qū),①適應(yīng)證選擇不當(dāng)，對(duì)于手術(shù)切除的腫瘤患者亦給予射頻治療不合適；射頻治療應(yīng)為外科治療的輔助治療手段而不是主要治療方法，其有嚴(yán)格的如前所述的適應(yīng)證，不宜濫用。,②現(xiàn)宣傳報(bào)道中將多極射頻熱

24、凝固治療儀稱為多彈頭自動(dòng)導(dǎo)航系統(tǒng)，沒有客觀 說明該治療的性質(zhì)和適應(yīng)范圍。實(shí)際多極射頻并非“多彈頭”，更無自動(dòng)導(dǎo)航一說，容易給患者一個(gè)誤導(dǎo)，應(yīng)客觀地將其稱為超聲引導(dǎo)射頻熱凝固治療，它包括術(shù)中和經(jīng)皮肝穿刺兩種治療方式，,微波消融的機(jī)制、適應(yīng)制、優(yōu)點(diǎn)和禁忌證與射頻消融相類似，與射頻消融相比，微波用時(shí)短（＜60s＝并且壞死的形狀呈橢圓形，因此微波消融損害較小，但大的腫瘤尚多次治療。,激光技術(shù)具有MRI的優(yōu)點(diǎn)，其與射頻一樣在能量沉積控制方面都強(qiáng)有

25、力，但激光可在MRI導(dǎo)引下可準(zhǔn)確地實(shí)時(shí)監(jiān)控病變消融的范圍。,冷凍消融更多用于治療體積大的肝癌，（＞3cm）長期隨訪效果良好，超聲可實(shí)時(shí)評(píng)估消融結(jié)果，85～90%能成功地局部控乙醇消融容易、花費(fèi)不大且安全并可重復(fù)，小及中等大小的原發(fā)性肝癌，其治療的遠(yuǎn)期療效可以和手術(shù)相媲美。,乙醇消融容易、花費(fèi)不大且安全并可重復(fù)，小及中等大小的原發(fā)性肝癌，其治療的遠(yuǎn)期療效可以和手術(shù)相媲美。乙醇可治療直徑達(dá)8cm的有包膜的原發(fā)性肝癌，與化療栓塞相比，很少中毒

26、且容易控制，于射頻相比，其治療小肝癌完全消融率低100%，且治療時(shí)間長，對(duì)肝轉(zhuǎn)移癌療效差。,肝動(dòng)脈灌注或化療栓塞可區(qū)域性治療整個(gè)肝臟而不用顧及腫瘤大小和部位，但其不像局部治療好樣可高能有效地殺死腫瘤。當(dāng)病變太大或單獨(dú)消融治療數(shù)目過多時(shí)可聯(lián)合使用區(qū)域性及局部性治療。,歸納起來，微創(chuàng)中冷凍消融效果最好，局部腫瘤復(fù)發(fā)率為25%，但冷凍也有肝切除的許多缺點(diǎn)；化療栓塞不能提供治愈的機(jī)會(huì)；乙醇可殺死90%的肝癌，對(duì)小肝癌效果很好，在高危復(fù)發(fā)的肝癌中

27、，重復(fù)進(jìn)行治療是可選用的方法。,射頻、微波和激光、HFV 這些溫度消融技術(shù)仍處在不完善階段，每一處對(duì)消除較大的肝癌都是一種很好的技術(shù)，但腫瘤完全消融率低于90%，其原因是肝癌周圍的正常肝組織匯管區(qū)有豐富的門靜脈血流引起的冷卻作用，抵消治療作用，,其原因是肝癌周圍的正常肝組織匯管區(qū)有豐富的門靜脈血流引起的冷卻作用，抵消治療作用，這種情況在有肝硬化基礎(chǔ)的肝癌中影響較小，而在肝轉(zhuǎn)移癌則影響較大。近年射頻和激光消融技術(shù)的改進(jìn)能夠克服這個(gè)缺點(diǎn)。,