藥物分析質量標準的制訂_第1頁
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文檔簡介

1、藥品質量標準的制訂,藥物分析,第十五章 藥品質量標準的制訂 第一節(jié) 概述一、制訂藥品質量標準的目的和意義 二、藥品質量標準的分類及其制訂,生產工藝 安全性? 用藥者生命安全技術水平 影響 ? 決定設備條件 ? 藥品質量 ? 必須統(tǒng)一藥品質量標準貯運 ? 決定保存 有效性 ? 健康,,二

2、、藥品質量標準的分類及其制訂 (一)國家藥品標準 《中華人民共和國藥典》;藥品標準國家藥品生產和管理的法典藥典委員會編纂出版國務院藥品監(jiān)督管理部門頒布收載品種要求:療效確切,廣泛采用,批量生產,質量水平較高,合理的質控手段,版次: 1953年(一冊) 1963年, 1977年,1985年,1990年,1995年,2000年(二冊),2005

3、年(三冊)。 一部:中藥材;中成藥;天然藥物提取純品;油脂。 二部:化學合成藥(原料、制劑);抗生素;生化藥品;放射性藥品;血清疫苗。,(二)臨床研究用藥品質量標準 新藥研制單位制訂,國家藥品監(jiān)督管理部門批準,臨時性質量標準。  藥品管理法規(guī)定:已在研制的新藥,在進行臨床試驗或試用之前應先得到國家藥品監(jiān)督管理部門的批準。

4、  使用范圍和時間:僅在臨床試驗期間有效;僅供研制單位與臨床試驗單位使用。,(三)暫行或試行藥品標準 臨床試驗一類~二類新藥???? 報試生產時制訂的藥品標準 試用 ?

5、 “暫行藥品標準” ? 執(zhí)行兩年,藥品質量穩(wěn)定 正式生產 “試行藥品標準”

6、 ? 執(zhí)行兩年,藥品質量仍然穩(wěn)定 衛(wèi)生部(SFDA)批準 部(局)頒標準

7、 ? 中國藥典 四類、五類新藥,“暫行藥品標準”無,(四)企業(yè)標準:? 藥品生產企業(yè)自己制訂 ? 并用于控制其藥品質量的標準 ? 內部,非法定標準 法定標準:藥典,藥品標準(SFDA),兩種情況(1)檢驗方法尚不夠成熟, 但能達到某種程度的質量控制。(2)高于法定標準的要求 ?增加檢驗項目

8、;提高限度標準?作用:對保護優(yōu)質產品本身,嚴防假冒。國外較大的企業(yè)均有企業(yè)標準,對外保密。,三、制訂藥品質量標準與起草說明的原則 安全有效性 先進性 針對性(毒副反應,療效) 規(guī)定檢測項目(1)

9、0;      本身 允許情況下,盡可能 (生產工藝、流通、(2)       雜質 采用較先進的方法與 使用各個環(huán)節(jié),(降解產物、中間體) 技術 了解影響藥品質量的因素)?質量標準中很重要的

10、 例:TLC?HPLC 嚴; 更嚴; 稍寬 就是有關物質檢查。 (內服)(注射用藥 (外用藥) 麻醉用藥),四、研究及制訂藥品質量標準的基礎 (一)文獻資料的

11、查閱及整理(二)對有關研究資料的了解 科研工作必須具備。,五、藥品質量標準制訂工作的長期性 臨床前??臨床??試生產??生產??必需研究資料: 藥效學;毒理學;臨床研究資料;藥品質量標準(取得生產文號必須) ? ? ? ?? ? ?取得生產文號,存檔備用。

12、 ? “終身”

13、 ? 藥品質量標準的制訂是一項長期的,不斷完善的研究工作。,質量標準草案  鹽酸莫索尼定 Yansuan Mosuoniding Moxonidinum Hydrochloridum,C9H12ClN5O?HCl?H2O 296.16 本品為4-氯-5-(2-咪唑啉-2-氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶鹽酸鹽。

14、按無水物計算,含C9H12ClN5O?HCl 不得少于98.5%。,,【性狀】 本品為白色結晶性粉末,無臭。本品在水中易溶,在乙醇中略溶,在乙醚或氯仿中幾乎不溶。  【鑒 別】 (1) 取本品1mg,加水2ml溶解后,加新制的5%亞硝基鐵氰化鈉溶液1ml,氫氧化鈉試液2ml與碳酸氫鈉1g,振搖后,溶液變?yōu)樽刈仙?#160;(2) 取本品適量, 加0.01mol/L鹽酸溶液制成每1ml中含0.03mg

15、 的溶液, 照 紫外分光光度法測定 ( 中國藥典2000年版 附錄 IV A ),在222 nm與255nm的波長處有最大吸收。其吸收0.76與0.52。,(3) 本品的紅外光吸收圖譜與對照品的紅外光圖譜一致。 (4) 本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應( 中國藥典2000年版 附錄 III )。【檢查】 酸度 取本品 0.10g,加水10ml,依法測定 ( 中國藥典2000年版附錄VI H),pH值應為 4.0~5.

16、0。溶液澄清度與顏色 取本品0.10g,加水10ml使溶解,溶液應澄清無色。,有關物質 照高效液相色譜法( 中國藥典2000年版 附錄VD ) 測定。 色譜條件與系統(tǒng)適應性試驗: 用十八烷基鍵合硅膠為填料;量取水952ml,乙腈75ml,加入三乙胺1ml,用磷酸調節(jié)pH值至3.1?0.1為流動相;檢測波長為254nm,理論塔板數,按鹽酸莫索尼定色譜峰計算,應不低于1500。,測定法:精密稱取供試品適量,加流動

17、相溶解并稀釋制成每1ml含鹽酸莫索尼定1.0mg 的溶液為供試品溶液;精密稱取鹽酸莫索尼定供試品適量,加流動相溶解并稀釋成每1ml 含鹽酸莫索尼定15?g的溶液為對照溶液。取對照溶液20?l,注入液相色譜儀,調節(jié)儀器靈敏度,使鹽酸莫索尼定峰為滿量程的10%。再取供試品溶液20?l,注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成份鹽酸莫索尼定色譜峰保留時間的兩倍,供試品溶液如顯示雜質峰,各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積。,水 分 取本品

18、約0.1g,精密稱取,照水分測定法( 中國藥典2000年版 附 錄VIII M 第一法 ) 測定,含水分應為5.5~7.0% 。  重金屬 取本品1.0g,加醋酸鹽緩沖液 (pH 3.5) 2ml與水適量使溶解成25ml,依法檢查( 中國藥典2000年版 附 錄VIII H 第一法),含重金屬不得過百萬分之二十。,【含量測定】 取本品約 0.2g,精密稱定,加冰醋酸 25ml,使溶解,加醋酸汞試液5ml,結

19、晶紫指示液 1 滴,用高氯酸滴定液 (0.1mol/L) 滴定,至溶液顯藍色,并將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液 (0.1mol/L) 相當于 27.81mg 的C9H12ClN5O ?HCl。,【類 別】 抗高血壓藥。【貯 藏】 遮光, 密閉保存?!局?劑】 鹽酸莫索尼定片。,第二節(jié)    藥品質量標準的 主要內容

20、一、名稱 1.       藥品名稱: 科學、明確、簡短(2~4字為宜) 同類藥物應盡量采用已確定的詞干命名,使之體現(xiàn)系統(tǒng)性。 藥品名稱經衛(wèi)生行政部門批準??法定藥品名稱(通用名稱) 莫索尼定??可樂定,2.避免采用可能給患者以暗示

21、的有關藥理學、治療學或病理學的藥品名稱。3.外文名(拉丁名或英文名):盡量采用WHO編訂的國際非專利藥名(International Names for Pharmareutical Substances,簡稱INN) 不定期刊物?主要推薦和介紹非專利藥品名(英、拉、法、俄、西班牙五國文字的名稱),介紹幾個發(fā)達國家藥典或有關資料的名稱,并介紹命名的詞干,詞根等名稱??制訂一類新藥的名稱時可以參考。?制訂二類以

22、下新藥名稱時,應查閱該書收集的藥名加以應用。,4. 中文名:盡量與外文名相對應:音對應,意對應。 中文正式名,查閱衛(wèi)生部藥典委員會編訂的《藥名詞匯》中列的一些藥物基團的通用詞干 ,如已收載,應采用。 5. 化學名: 科學出版社:《化學命名原則》中國化學會,1984年 IUPAC:《Nomenclature of Organic Chemi

23、stry》 有機化學命名原則,1979年。 如有新版應按新版命名。,6.無機化學藥品 7.有機化學藥品: 化學名(簡短) 音譯名  8. 天然藥物提取物: 根據植物來源命名

24、,屬種。音譯 9.鹽類藥品:酸名列前,鹽基列后。 10.酯類藥品: ??酯,拉丁文—atum,英文—ate,11. 季銨類藥品:氯、溴置于銨前。 12.放射性藥品:碘[125I]化鈉 13.沿用已久的藥名:不得輕易變動;必須改動,原用名??副名過渡 14.藥品可有專用的商品名:但不得作為藥品通用名。 15.藥品中的基團關系,盡可能采用通用的詞干加以體現(xiàn)。,二. &#

25、160; 性狀 藥品質量的重要表征:外觀、臭味、溶解、理化常數  (一)           外觀與臭味

26、 ? ? 色澤,外表 藥品本身固有的 感觀規(guī)定,(二) 理化常數溶解度、熔點、比旋度、晶型、吸收系數、餾程、凝點、折光率、粘度、相對密度、酸值、碘值、羥值、皂化值。應用精制品測 ?說明精

27、制方法、純度,并列試驗數據質量標準中規(guī)定的理化常數: 以臨床用藥品測得訂出。?測定:對藥品進行鑒別及純度檢查,1.溶解度: 準確稱取(量?。┕┰嚻芬欢浚蚀_度為?2%),加入一定量的溶劑在25?2℃,每隔5分鐘振搖30秒鐘,30分鐘內觀察溶解情況,具體見藥典凡例。

28、 2.熔點: ??多數固體有機藥物的重要物理常數。 測定熔點可作為最簡單而可靠的鑒別手段和純度情況的反映。 中國藥典的法定方法:毛細管測定法。,,,(1)   熔點判斷:熔化過程:“發(fā)毛” ? “收縮” ? “軟 化”? “軟質柱狀物”? 局部液化(明顯液滴)藥典的化學藥品的熔點范圍:3~4℃,,(1)熔融同時分解點的判斷藥典規(guī)定

29、:距初熔點尚低10?1℃時放入。供試品開始局部液化或開始產生氣泡時的溫度作為初熔溫度,至供試品固相消失全部液化時,固相消失不明顯,應以供試品分解物開始膨脹上升時的溫度作為全熔溫度。某些藥品無法分辨初熔全熔時??記錄發(fā)生突變時的溫度??熔融分解溫度,(3)影響熔點測定的主要因素:?傳溫液:不同,同一品種所得結果不一致。選擇,應按藥典的規(guī)定選擇 ?毛細管內徑:0.9~1.1mm,內徑大,全熔溫度偏高0.2~0.4℃

30、?升溫速度:1~1.5℃/min,3℃/min,熔點偏低約1?溫度計:分浸型,具有0.5℃刻度的溫度計校正:“熔點測定用對照品”10種繪制校正曲線,用毛細管法測定熔點難以判斷時,須用差示熱分析法(DSC)予以輔佐熱分析法:在程序控制溫度下,精確記錄待測物質理化性質與溫度的關系,研究其受熱過程所發(fā)生的晶型轉變、熔融、升華、吸附等物理變化和脫水、熱分解、氧化還原等化學變化,對物質進行物理常數(如熔點和沸點)的確定,鑒別和純度檢查的方

31、法。?熱重法 m---t ?差熱分析法 ?T~T ?差示掃描量熱法,3.比旋度:手性物質特有的物理常數,取決于手性物質的分子結構特征  區(qū)別、檢查某些藥品的純雜程度,含量測定  旋光 ? 生物活性 左右旋體的生物活性不同,例:奎寧(左旋體) 奎尼丁(右旋體)?    

32、                            ? 治療瘧疾 治療心率不齊,

33、 心房性 纖維性顫動 沙丁胺醇(左旋體) > 右旋體 80倍 平喘作用,4. 晶型:不同,生物利用度有很大差異 規(guī)定:一、二類新藥必須每批作,X—射線衍射圖。,5. 吸收系數: ?, ?屬我國創(chuàng)制的,或國外藥典未收載的藥品

34、,吸收系數應用數臺儀器測定,并統(tǒng)計處理其測定結果(1) 儀器校正(2) 溶劑檢查(3) 最大吸收波長的校對 (4)對吸收池及供試品溶液的要求:0.6~0.8 ? 稀釋一倍0.3~0.4,樣品平行二份,同一臺儀器,二份間結果的偏差應不超過1%,各臺儀器測得的平均值,相對標準差不得超過1.5%,以平均值確定為該品種的吸收系數。,6.相對密度:在相同溫度條件下,某液體藥品的密度與水的密度 之比,20℃。

35、 7.餾程:??檢查液體藥品的 純雜程度 8. 凝點: 9. 折射率: 10.其他:粘度,三.鑒別(用可靠的理化方法來證明已知藥物的真?zhèn)危?#160; (一)可選用的方法:  1. 化學法:呈色法、沉淀法、呈現(xiàn)熒光法、生成氣體法、衍生物制備法、特異顏色法。 2. 理化常數測定法:溶解度、熔點、比旋度、晶型、吸收系數、餾程、凝點、折光率

36、 、粘度、相對密度等??一定程度上反映藥物的純度。,3.儀器分析法:薄層色譜法、紙色譜法、氣相色譜法、HPLC、UV、IR、? 譜儀法、 NMR、MS、AA、X—衍射法、熱分析法、氨基酸分析法。 例子:見講義or藥典。,4.生物檢定法: 肝素生物檢定法、胰島素生物檢定法、洋地黃生物檢定法。 見中國藥典附錄  (二) 常用鑒別方法的特點及選擇的基本原則(自學),四.檢查

37、 (有效性、均一性、純度要求、安全性) ? 雜質檢查  (一)雜質檢查的內容與方法,1.一般雜質的檢查與方法: 氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、砷鹽、重金屬、酸堿度、溶液顏色、澄清度、水分、干燥失重、灼燒殘渣、易炭化物、有機

38、溶劑殘留量??,2.特殊雜質的檢查與方法: ? 指在某藥的生產和貯藏過程中,有可能引入的僅屬某藥特有的一些雜質。,有關物質:通常是在某藥的生產和貯存過程中,有可能引入的特殊雜質。其化學結構往往與主藥相似,但不甚明確或雖結構明確,但難以獲得標準品。檢查方法:TLC、HPLC、GC、電泳法。,(二) 雜質檢查方法的基本要求:要研究方法的基本原理、專屬性、靈敏性、試驗條件的最佳化,色譜法,還要研究其分離能力。,(三

39、)  確定雜質檢查及其限度的基本原則 1.針對性:一類新藥:按新藥報批的要求,逐項進行研究并將試驗結果整理上報。,一般雜質的檢查:盡可能多做幾項(針對劑型及生產工藝)  特殊雜質、有關雜質:1~2個進行研究(針對工藝及貯藏過程) 毒性較大的雜質:砷、氰化物,嚴格控制。,2.合理性:在新藥質量標準的研究階段,檢查的項目應盡可能的多做,制訂時應合理確定

40、。,例:砷,研究階段,肯定要進行檢查實際上,許多藥的檢查項下,沒有砷的檢查。 原因:該藥不含砷,或含量極低 (百萬分之一)?對于該藥,對砷的檢查項不列入質量標準更為合理。,五.含量測定 (有效成分的含量測定)  (一)藥品含量測定常用的法定方法及其特點,1.容量分析法: 非水滴定法(含電位滴定法)、酸堿滴定法、銀量法、碘量法、亞硝酸鈉法、絡合滴定法、定氮法、兩相滴定法、高錳酸鉀

41、法、溴酸鉀法、碘酸鉀法及高碘酸鉀法。,優(yōu)點:準確度高,精密度好,儀器設備簡單,試驗成本低,操作簡便、快速,廣泛用于原料藥的含量測定。缺點:專屬性不高。,2.重量分析法:準確度高,精密度好。 缺點:繁、耗時、樣品用 量較多。,3.分光光度法:(1)  紫外分光光度法:優(yōu)點:準確度較高,精密度較好,操作簡便、快速。 ??原料藥,單方制劑的含量測定。 含量均勻

42、度與溶出度的檢查。缺點:專屬性不太好,(2)熒光分析法:專屬性比UV法高(3)原子吸收分光光度法:??含金屬元素的藥物沒有更為簡便、可靠的定量方法時特點:專屬性、靈敏度 均較高。,4.色譜法: (1)氣相色譜法(GC): 缺點:許多樣品難以氣化,不如HPLC應用廣泛。 色譜柱:填充柱,固定液:

43、 首選通用的固定液: 甲基硅氧烷(SE-30,OV-1, OV-101); 5%苯基甲基硅氧烷(SE-54); 聚乙二醇20000(PEG—20M, carbowax20000),檢測器:首選FID 定量方法:歸一化法、標準品對照法、內標法 例:甲酚皂溶液、維生素E及制劑。,(2)高效液相色譜法

44、 (HPLC) ??廣泛用于藥物制劑及多組分抗生素的含量測定。 固定相:ODS,硅膠,氨基硅膠(首選),檢測器: Vis—UV檢測器(首選) 定量方法同上優(yōu)點: 高的分離能力,準確度,精密度,靈敏度。,(3)薄層色譜法(TLC): 含量測定方面與GC差不多,遠沒有HPLC法應用廣泛。 原因:TLC分離能力、準確度、靈敏度

45、均比HPLC法低。,5. 其他方法:(1)抗生素微生物檢定法:??測定 供試品效價的一種方法。 ?抗生素的主要含量測定法之一以抗生素的抗菌活力為指標,(2)酶分析法: ??本身是酶的藥品靡蛋白酶,凝血酶?? 優(yōu)點:專屬性高,準確度及精 密度也較好。 (3) 放射性藥品檢定法: (4) 氮測定法,(5) 旋光度測定法:

46、 C?,不是消旋體的藥物或制劑。 葡萄糖注射液,?? (6)   電泳法,(二) 選擇含量測定法的基本原則  1.原料藥(西藥)的含量測定: 首選容量分析法 滴定終點的確定:應用適宜的電化學方法確定等當點的變色域。

47、 例:酸堿滴定??電位滴定法,無合適的容量分析法 重量法    兩法均不適合紫外分光光度法? 選擇,E1cm1% ?100并用對照品法測定  定氮法,其他,,,2.制劑的含量測定:首選色譜法,HPLC 輔料不干擾測定時,可選UV法。 復方制劑:HPLC,GC法。,3.酶類:??首選酶分析法

48、 抗生素??首選HPLC法,微生物法 放射性藥品??首選放射性測定法 生理活性強的藥品??首選生物檢定法 4.上述方法均不適合:可考慮計算分光光度法 例:VitA,三點校正法??祥見藥典,5.一類新藥:含量測定應選用原理不同方法進行對照性測定

49、  特例:疫苗類,血液制品類??沒有合適的含量測定法? 參照《中國生物制品規(guī)程》有關規(guī)定進行檢定,試驗,(三)含量測定中分析方法的認證: ??為了獲得可靠的含量測定結果,分析方法認證是必要的。? 新藥報批所要求的,分析方法認證 實驗室,儀器??GLP,法定標準校對儀器,試劑,操作者。分析方法效能指標:不同方法,要求不同,容量分析法(586個)

50、 UV法(403個) HPLC法(104個)中國藥典 微生物法(約30個) (95版) 氮測定法(約30個) 其他方法(約10個),,(1)容量分析法效能指標的考查: ?精密度:用原料藥精制品考慮方 法的精密度 n=5,平行試驗5個樣本試驗數據的相對標準差不大于0.2%。

51、?準確度:回收率(測定值/理論值) n=5,原料精制品(?99.5%) 99.7~100.3% 對照品,(2) UV法效能指標的考查: ?精密度:精制品 RSD:不大于1%(n=3~5) ?回收率:98%~102% ?線性:精制品,A 0.2~0.7 n=5

52、 C~A 線性回歸, r >0.999 (n=5) 方程的截距?0 ?靈敏度:本法實驗的最低檢測 濃度。,(3)HPLC法效能指標的考查“色譜系統(tǒng)適用性試驗”?精密度:RSD?2%?準確度:回收率:98%~102% 輔料是否對回收率有影響高:3份中:3份 統(tǒng)計處理低:3份,?線性范圍:

53、 精制品??一系列標準溶液 濃度點 n 5~7 C~h

54、 ;A;被測物的響應值,回歸處理 r?0.999,截距 ? 0,?專屬性:輔料、有關物質、降解產物對主藥的色譜峰是否有干擾,排除   ?靈敏度 :S/N=3的最低檢測濃度或最小檢出量。,(四) 含量限度的確定:依據:1.根據不同的劑型:VB1 口服用的原料藥含量標準

55、,不得小于98.5%注射用的原料藥的含量標準,不得小于99.0% 片劑的含量應為標示量的90.0%~110.0%注射劑的含量應為標示量的93.0%~107.0%,2.根據生產的 實際水平 3.根據主藥含量的多少 高,嚴 5?g 少 主藥重量/片劑重量 ?10-4 低,寬 0

56、.5g 多 主藥重量/片劑重量 ?1  片劑,例 主藥含量較大的 95%~105% 主藥含量居中的 (1~30mg) 93%~107% 主藥含量較小的 (5~750?g)90%~110%,

57、 80%~120%,總:藥品的含量限度應根據具體情況而定。既能保證藥品質量,能實現(xiàn)大生產的原則而合理的確定。標準太高,生產上難以達到;標準太低,藥品質量無法保證。,六. 貯藏避光?低溫?多長時間有效-----有效期?穩(wěn)定性試驗 (一)藥品穩(wěn)定性試驗的分類及目的,1.影響因素試驗:

58、 申請臨床試驗前,應暴露空氣中,經強光照射,高溫、高濕度環(huán)境下,考慮各項指標的變化。 原料藥:?5mm 疏松原料藥:?10mm 目的:研究該藥品的固有性質、貯藏條件、制劑類型對貯藏條件是否合用,為貯藏、處方、加工工藝提供資料。,2.加速試驗:新藥申請臨床研究前,上市包裝條件下,高溫、高濕度環(huán)境中貯藏,考察各項指標的變化。每月測定一次,考察六個月。目的:在臨

59、床研究或試生產期間能保證藥品質量。(在尚未取得室溫或一般條件下長期貯藏穩(wěn)定性考察前),3.室溫留樣試驗: 原料藥 制劑 至少三個批號的樣品按上市的包裝 ? (大桶?小桶,封裝條件同)置一般藥品庫(須冷藏,則置規(guī)定溫度下) ? 按一定日期取樣,目的

60、:考察藥品的使用期限(有效期) 方法:色譜法(主),同時考察性狀,含量 ? 三年  ? 三年后,仍應繼續(xù)考察,一年測定一次 ? 提供穩(wěn)定性詳細資料,(二)藥品穩(wěn)定性試驗的條件與要 求  1.影響因素試驗:(1)強光照射試驗

61、:4500lx光照度放置10天,取樣測定 第五、十天各測定一次,(2)   高溫試驗:供試品在密閉器皿中,60℃(40 ℃)、放置10天。取樣測定,試驗前供試品先準確稱重,考慮原料藥風化失重。,(3)  高濕度試驗: 供試品置恒濕密閉器皿中, 25℃ 相對濕度75%(NaCl) 相對濕度92.5%

62、(KNO3飽和水溶液) 放置10天,2. 加速試驗: 40℃,相對濕度75%,六個月,加速試驗。,3. 室穩(wěn)留樣考察: 室溫,自然條件下,0、3、6、12、18、24、36個月,按考察項目,進行檢測 。 新藥(西藥)原料及常用制劑穩(wěn)定性重

63、點考察項目,祥見P385表15-2,第三節(jié)      藥品質量標準與起草說明示例   一.起草說明的編寫原則 1.新增原料藥質量標準的起草說明應包括下列內容:,(1) 概況 (2) 生產工藝 (3) 標準制訂的意見或理由

64、 (4)與國外藥典及原標準進行對比,并對本標準的水平進行評價 (5)列出起草單位和復核單位對本標準的意見 (6) 列出主要的參考文獻,2.新增制劑標準的起草說明 3.上版藥典已收載品種的修訂 說明 4.其他:曾作過有關試驗,暫未收載??理由???,示例——值得參考,西藥藥品質量標準及其起草說明示例馬來酸替加色羅的 質量標準(草案)馬來酸替加

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