藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂-藥物分析

1、中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,,第十五章 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,,第一節(jié)概述,第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,第三節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)用示例,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家對藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù),制定藥品標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,藥品標(biāo)準(zhǔn)的類型,國家藥品標(biāo)準(zhǔn),臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),暫行、試

2、行藥品標(biāo)準(zhǔn),企業(yè)標(biāo)準(zhǔn),中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,,《中華人民共和國藥品管理法》1984年9月20日通過。由中華人民共和國第九屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第二十次會議于2001年2月28日修訂通過，2001年12月1日起施行 。第三十二條規(guī)定：藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)；,國家藥品標(biāo)準(zhǔn),國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標(biāo)準(zhǔn)為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。,,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,,是國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

3、；藥典收載的品種具有療效確切、生產(chǎn)成熟、產(chǎn)品穩(wěn)定的特點(diǎn)；,《中華人民共和國藥典》 中國藥典,所有上市藥品均應(yīng)有藥品標(biāo)準(zhǔn)，未全部收載于中國藥典,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),研制的新藥，為保證臨床用藥的安全和使臨床的結(jié)論可靠，必須制訂臨時性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門（SFDA）藥品審評中心批準(zhǔn),該標(biāo)準(zhǔn)僅在臨床試驗(yàn)期間有效，并且僅供研制單位與臨床試驗(yàn)單位使用,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行

4、兩年后，如果藥品質(zhì)量穩(wěn)定，該藥經(jīng)申請轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)時，藥品標(biāo)準(zhǔn)叫“試行藥品標(biāo)準(zhǔn)”,新藥經(jīng)臨床試驗(yàn)或使用后報試生產(chǎn)時，這時制訂的藥品標(biāo)準(zhǔn)叫“暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)”,試行藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量仍然穩(wěn)定，經(jīng)SFDA主管部門批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為“國家藥品標(biāo)準(zhǔn) ”,,,暫行、試行藥品標(biāo)準(zhǔn),中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,企業(yè)標(biāo)準(zhǔn),由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，屬于非法定標(biāo)準(zhǔn)，它僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)各指標(biāo)不得低于(大都高于)法定標(biāo)準(zhǔn)的

5、要求，主要是增加了檢驗(yàn)項(xiàng)目或提高了限度標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，在企業(yè)創(chuàng)優(yōu)、企業(yè)競爭、保護(hù)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品、以及嚴(yán)防假冒等方面均起到了重要作用國外較大的企業(yè)均有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，且技術(shù)保密,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,藥品監(jiān)督管理部門： 中國藥品生物制品檢定所/地方藥品檢驗(yàn)所國家藥典委員會國家食品藥品監(jiān)督管理局,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的機(jī)構(gòu)和有關(guān)部門,藥品標(biāo)準(zhǔn)首先由研制/生產(chǎn)單位研究起草，報送藥品監(jiān)督管理部門修訂/制訂。,分別負(fù)責(zé)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的起草與復(fù)

6、核、審定、發(fā)布,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,,,,中國藥品生物制品檢定所地方藥品檢驗(yàn)所,國家藥典委員會,國家食品藥品監(jiān)督管理局,,分別負(fù)責(zé)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的起草與復(fù)核、審定、發(fā)布,藥品標(biāo)準(zhǔn)首先由研制/生產(chǎn)單位研究起草，報送藥品監(jiān)督管理部門修訂/制訂,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的機(jī)構(gòu)和有關(guān)部門,藥品監(jiān)督管理部門,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,,,,藥品研究生產(chǎn)單位,藥品檢驗(yàn)所,使用單位,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂或修訂的有關(guān)部門：,a.藥品生產(chǎn)的工藝路線

7、，使用的原輔料，操作條件，生產(chǎn)過程中可能引入的雜質(zhì)； b.儲存中降解產(chǎn)物以及藥品穩(wěn)定性情況； c. 產(chǎn)品大量的測試考察數(shù)據(jù)：質(zhì)量、安全性、有效性,藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的法定專業(yè)機(jī)構(gòu)。要深入研究生產(chǎn)單位了解生產(chǎn)工藝、操作管理、產(chǎn)品質(zhì)量動態(tài)，以及生成記錄、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和留樣觀察材料等；還要了解藥品臨床使用中的療效和有無不良反應(yīng),醫(yī)院和其他醫(yī)療單位。藥物安全、有效性再評價、不良反應(yīng)監(jiān)測,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,1).安全有效性

8、安全：毒副反應(yīng)小藥物的毒副反應(yīng)：既可能是由藥物本身造成， 也可能是由引入的雜質(zhì)所造成。對有毒雜質(zhì)均應(yīng)嚴(yán)格控制他們含量限度。藥物本身有毒性時，應(yīng)制訂嚴(yán)格的臨床使用方案、監(jiān)測方法、明確應(yīng)急措施。,制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原則,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,有效：療效肯定藥物晶型或異構(gòu)體的不同，其藥效、生物利用度等可能迥然不同，對臨床療效有較大影響。存在多晶型或異構(gòu)狀態(tài)的藥物，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制訂相應(yīng)控制指標(biāo)。,中國藥科大學(xué)藥物分析教

9、研室,e.g. 無味氯霉素有下列晶型：A型（?型）：穩(wěn)定型 在腸道內(nèi)難以被酯酶水解，很難吸收，生物活性很低。B型（?型）：亞穩(wěn)定型 易被酯酶水解，溶出速度比A型快，易吸收，血濃為A型的7倍，療效高。C型：不穩(wěn)定型，可轉(zhuǎn)化為A型。,1975年前生產(chǎn)的均為無效A晶型。現(xiàn)在無味氯霉素混懸液中規(guī)定A晶型不得過10%，可采用IR法，NFXIII版最先增加了X-射線衍射法,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,2).針對性要從生產(chǎn)工藝、流

10、通、使用各個環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因素，有針對性地規(guī)定檢測項(xiàng)目。要充分考慮使用的要求，針對不同劑型規(guī)定檢測項(xiàng)目及確定合理的限度。一般注射用藥質(zhì)量指標(biāo)要求最高，外用藥稍寬。如：溴丙胺太林(Propantheline Bromide)片劑中須檢查有關(guān)物質(zhì)水解物：9-呫噸酸,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,鹽酸氟西泮 Flurazepam Hydrochloride1-(?-(二乙氨基)乙基)-5-(?-氟苯基)-7-氯-1,3-二

11、氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-?-酮二鹽酸鹽,5-氯-2-(2-二乙氨基乙氨基)-2´-氟二苯甲酮,7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,鹽酸氟西泮 Flurazepam Hydrochloride有關(guān)物質(zhì)檢查　取本品，加甲醇制成每1ml中含0.10g的溶液，作為供試品溶液。另取7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮

12、和5-氯-2-(2-二乙氨基乙氨基)-2?-氟二苯甲酮鹽酸鹽對照品。分別加甲醇制成每1ml中含0.1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(附錄Ⅴ B)，吸取上述三種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，用乙醚-二乙胺(150∶4)為展開劑，色譜缸四周貼附濾紙預(yù)先用展開劑平衡后，棄去，換入新配的展開劑，立即展開，展開后，取出置室溫放置5分鐘，即用新配的展開劑按同方向重復(fù)展開一次，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視

13、。供試品溶液如顯與對照品溶液相應(yīng)的雜質(zhì)斑點(diǎn)，其顏色與對照品溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深(0.1％)。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,3).先進(jìn)性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的方法與技術(shù)，根據(jù)項(xiàng)目需要，應(yīng)盡可能采用較先進(jìn)的方法與技術(shù)。例如：中國藥典（2005年版 二部）已采用的儀器分析法有：UV、IR、GC、HPLC、HPCE、LC-MS、NMR、TLC、AA及Flu法，被采用的次數(shù)遠(yuǎn)比以前幾版藥典要高得多。已有國外標(biāo)準(zhǔn)的藥物，制訂的標(biāo)準(zhǔn)

14、應(yīng)達(dá)到或超過國外標(biāo)準(zhǔn)的水平。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,,,4).規(guī)范性,藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，要按照國家食品藥品監(jiān)督管理局制訂的基本原則、基本要求與統(tǒng)一格式進(jìn)行 綜上所述，對藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂或修訂，必須堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則，使標(biāo)準(zhǔn)能起到保證藥品質(zhì)量和促進(jìn)對外貿(mào)易的作用,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,5、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基本步驟,,,,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,第二節(jié)

15、 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容,1.名稱　 正文品種收載的中文藥品名稱系按照《中國藥品通用名稱》推薦的名稱及其命名原則命名。藥典收載的中文藥品名稱均為法定名稱；（1）藥品名稱應(yīng)科學(xué)、明確、簡短（一般以2～4個字為宜）；同類藥物應(yīng)盡量用已確定的詞干命名，使之體現(xiàn)系統(tǒng)性。藥品名稱經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，即為法定藥品名稱（通用名稱）。（2）避免名稱避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥

16、品名稱 。,,2,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（3）外文名（拉丁名或英文名）英文名除另有規(guī)定外，均采用世界衛(wèi)生組織編訂國際非專利藥名(International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances,簡稱INN) ，以便國際交流 。(4）中文名盡量與外文名相對應(yīng)即音對應(yīng)、意對應(yīng)或音意對應(yīng)。一般以音對應(yīng)為主。中文正式品名，應(yīng)先查閱國家藥典委員會編訂的《藥

17、品通用名稱》中列出的一些藥物基團(tuán)的通用詞干，如已收載，應(yīng)采用，如未收載，則再按要求制定。(5)化學(xué)名根據(jù)IUPAC有機(jī)化學(xué)命名原則有機(jī)藥物化學(xué)名稱應(yīng)根據(jù)中國化學(xué)會編撰的《有機(jī)化學(xué)命名原則》命名，母體的選定應(yīng)與美國《化學(xué)文摘》(Chemical Abstract)系統(tǒng)一致。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,(6)天然藥物提取物其外文名根據(jù)其植物來源命名者，中文名可結(jié)合其植物屬種名命名，如：Artemisininum青蒿素；

18、外文名不結(jié)合植物來源命名者，中文名可采用音譯，如Morphinum嗎啡 。鹽類藥品、酯類藥品、季銨類藥品、放射性藥品等等均有規(guī)定。(7)藥物商品名藥物可以有專用商品名。商品名不得作為藥品通用名稱。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,2．性狀,性狀項(xiàng)下記載藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。藥品的性狀是藥品質(zhì)量的重要表征之一。(1)外觀性狀是對藥品的色澤和外表感觀的規(guī)定。臭應(yīng)是指藥品本身所固有的，不應(yīng)包括混有殘留溶劑或異

19、臭雜質(zhì)所帶入的異臭。遇有對藥品的晶型、細(xì)度或溶液的顏色需作嚴(yán)格控制時，應(yīng)在檢查項(xiàng)下另作具體規(guī)定。(2)溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,(3)物理常數(shù)包括相對密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；測定結(jié)果不僅對藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度，是評價藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。理化常數(shù)應(yīng)該嚴(yán)格按照規(guī)定的方法、要求、注意事項(xiàng)進(jìn)行測定。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用哪些

20、常數(shù)控制質(zhì)量，則根據(jù)不同藥品的具體情況選定。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,e.g. 吸收系數(shù)的測定方法,儀器校正 選用5臺不同型號的分光光度計，參照中國藥典附錄分光光度計項(xiàng)下的儀器校正和檢定方法進(jìn)行全面校正。溶劑檢查 測定供試對照品前，應(yīng)先檢查所用的溶劑，在待測物所用的波長附近不得有干擾吸收峰。 最大吸收波長的校對 以配置供試溶液的同批溶劑為空白，在規(guī)定的吸收峰波長±（1～2）nm處，再測試幾個點(diǎn)的吸收度，以

21、核對供試品的吸收峰波長位置是否正確，并以吸收度最大的波長作為測定波長。,物質(zhì)對光的選擇性吸收，及其在最大吸收波長處的吸收系數(shù)。藥典標(biāo)準(zhǔn)中用百分吸收系數(shù)表示：溶液濃度為1%(g/ml)、光路長度為1cm時的吸收度。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,對吸收池及供試品溶液的要求：吸收池應(yīng)于臨用前配對。供試品如系不穩(wěn)定的品種，可用未經(jīng)干燥的原供試品測定；然后再另取樣測定干燥失重后扣除。樣品溶液應(yīng)先配成吸收度在0.6～0.8之間進(jìn)行測定

22、；然后用同批溶劑將溶液稀釋一倍，再測定其吸收度。樣品應(yīng)同時配置二份，并注明測定時的溫度。同一臺儀器測定二份間結(jié)果的偏差應(yīng)不超過1%。之后對各臺儀器測得的平均值進(jìn)行統(tǒng)計，其相對標(biāo)準(zhǔn)差不得超過1.5%。以平均值確定為該品種的吸收系數(shù)。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,3.鑒別,鑒別項(xiàng)下規(guī)定的試驗(yàn)方法，僅適用于鑒別藥品的真?zhèn)?；對于原料藥，還應(yīng)結(jié)合性狀項(xiàng)下的外觀和物理常數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。 （1）常用鑒別方法的特點(diǎn) 化學(xué)法操作簡便、快

23、速，實(shí)驗(yàn)成本低，應(yīng)用廣，但專屬性比儀器分析法差。紫外光譜主要是有機(jī)藥物的共軛系統(tǒng)產(chǎn)生的光譜，它可提供λmax、λmin、K（λmin/λmax）及等參數(shù)。紅外光譜是分子的振動-轉(zhuǎn)動光譜，分子中每個基團(tuán)一般都有相應(yīng)的吸收峰，且特征性強(qiáng)、操作簡便、實(shí)驗(yàn)成本低等優(yōu)點(diǎn)。色譜法利用色譜保留進(jìn)行定性，專屬性強(qiáng)。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（2）鑒別法選用的基本原則 方法要有一定的專屬性、靈敏性，且便于推廣?；瘜W(xué)法與儀

24、器法相結(jié)合。每種藥品一般選用2～4種方法進(jìn)行鑒別試驗(yàn)，相互取長補(bǔ)短。盡可能采用藥典中收載的方法。原料藥一般直接進(jìn)行鑒別。制劑中藥物成分通常分離處理后鑒別。不受干擾時也可直接鑒別。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,示例一 琥乙紅霉素的鑒別,C43H75NO16 862 41342-53-4,(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O

25、-methyl-a-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6-[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-2-O-[3-(ethoxycarbonyl)propionyl]-b-D-xylo-hexopyranosyl]oxy] oxacyclotetradecane-2,10-dione.,

26、中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,【鑒別】　(1)取本品約5mg，加鹽酸羥胺的飽和甲醇溶液與氫氧化鈉的飽和甲醇溶液各3～5滴，在水浴上加熱發(fā)生氣泡，放冷，加鹽酸溶液(4.5→100)使成酸性，加三氯化鐵試液0.5ml，溶液顯紫紅色。(2)取本品與琥乙紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品，分別加丙酮制成每1ml中各含4mg的溶液，照有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下色譜法試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一薄層板上，供試品所顯主斑點(diǎn)的顏色和位置應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)品的主斑點(diǎn)相同。(3)本

27、品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與琥乙紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品的圖譜一致。如發(fā)現(xiàn)在1260cm-1處的吸收峰與標(biāo)準(zhǔn)品的圖譜不一致時，可取本品適量，溶于無水乙醇中，在水浴上蒸干，置五氧化二磷干燥器中減壓干燥后測定。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下色譜法：有關(guān)物質(zhì)　取本品，加丙酮制成每1ml中含4mg的溶液(1)；取紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品，加丙酮制成每1ml中含0.2mg的溶液(2)。照薄層色譜法（附錄Ⅴ B）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠

28、G薄層板上，以氯仿-乙醇-15％醋酸銨溶液(85∶15∶1)為展開劑，臨用時用氨溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，展開后，在空氣中干燥，噴以顯色液（取對甲氧基苯甲醛0.5ml，加冰醋酸10ml、甲醇85ml、硫酸5ml，混合，即得），置110℃加熱至出現(xiàn)斑點(diǎn)。溶液(1)所顯斑點(diǎn)的顏色與溶液(2)所顯相應(yīng)的斑點(diǎn)顏色比較，不得更深。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,示例二 琥乙紅霉素片的鑒別【鑒別】　(1)取本品的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于琥乙紅霉素5mg）

29、，照琥乙紅霉素項(xiàng)下的鑒別(1)項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng)。(2)取本品的細(xì)粉適量，加丙酮制成每1ml中含琥乙紅霉素4mg的溶液，濾過，取濾液作為供試品溶液，照琥乙紅霉素項(xiàng)下的鑒別(2)項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的結(jié)果。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,4.檢查,檢查項(xiàng)下包括有效性、均一性、純度要求與安全性四個方面；對于規(guī)定中的各種雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，系指該藥品在按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)；改變生產(chǎn)工藝時需另考慮增修訂有關(guān)

30、項(xiàng)目。供直接分裝成注射用無菌粉末的原料藥，應(yīng)按照其制劑項(xiàng)下的要求，進(jìn)行澄明度及其他項(xiàng)目的檢查，并應(yīng)符合規(guī)定。各類制劑，除另有規(guī)定外，均應(yīng)符合各制劑通則項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。其裝量除附錄已作規(guī)定外，按最低裝量檢查法檢查，應(yīng)符合規(guī)定。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,雜質(zhì)檢查方法的基本要求 對雜質(zhì)檢查的基本要求是：專屬性、靈敏性、試驗(yàn)條件的最佳化。 對于色譜法，還要研究其分離能力。比如，用該藥加中間體的混合物、成品用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿

31、、光照、加熱進(jìn)行處理，然后，在既定的色譜條件下進(jìn)行點(diǎn)樣、分離，以考察色譜法的可靠性。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,確定雜質(zhì)檢查限度的基本原則從安全有效的角度出發(fā)，合理制訂雜質(zhì)限度。雜質(zhì)限度的確定很重要：標(biāo)準(zhǔn)太低不行影響安全性，標(biāo)準(zhǔn)太高也不一定必要，且生產(chǎn)上難以達(dá)到也不行。應(yīng)綜合考慮確定一個比較合理的限度標(biāo)準(zhǔn)。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（1）選擇含量測定法的基本原則 ?、倩瘜W(xué)原料藥（西藥）的含量測定

32、應(yīng)首選容量分析法。滴定終點(diǎn)的確定，應(yīng)用適宜的電化學(xué)方法確定等當(dāng)點(diǎn)的變色域，例如酸堿滴定可用電位滴定法。如果無合適的容量分析法可選用時，可考慮用紫外分光光度法或色譜方法。,5.含量測定含量測定項(xiàng)下規(guī)定的試驗(yàn)方法，用于測定原料及制劑中有效成分的含量。一般可采用化學(xué)、儀器或生物測定方法。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,②制劑的含量測定應(yīng)首選色譜法。在色譜法中采用率最高的是HPLC法，而GC法、TLC法則應(yīng)用較少。當(dāng)輔料不干

33、擾測定時，也可選用UV法。對于復(fù)方制劑常用HPLC法。 ③對于酶類藥品應(yīng)首選酶分析法抗生素藥品應(yīng)首選HPLC法及微生物法，放射性藥品應(yīng)首選放射性測定法等等,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,④在上述方法均不適合時，可考慮使用計算分光光度法。例如VitA的含量測定即采用了三點(diǎn)校正法。使用該法時，對樣品的預(yù)處理及允許使用該法的條件都作了規(guī)定。在嚴(yán)格控制諸項(xiàng)條件的情況下，方可保證測定的準(zhǔn)確度及精密度。 ⑤對于新藥的研

34、制，其含量測定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對照性測定。 然而，有些藥品則沒有合適的含量測定法，如疫苗類、血液制品類等。對于這類藥品，應(yīng)參照《中國生物制品規(guī)程》的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢定及試驗(yàn) 。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（2）含量限度的確定含量限度的制訂一般可依據(jù)下列三種情況來綜合考慮 ?、俑鶕?jù)不同的劑型例如維生素B1，口服用的含量標(biāo)準(zhǔn)不得少于98.5%，供注射用的不得少于99.0%，片劑的

35、含量應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0%，注射液的含量應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%～107.0%。不同品種的相同劑型的藥物，其含量限度也是不同的。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,②根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平由植物中提取得到的原料藥，因原料中含有多種成分，藥品的純度要由提取分離水平而定，故含量限度也應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平而定。如硫酸長春新堿因開始生產(chǎn)時不易提純，故原料藥規(guī)定含量為不得低于92%，中國藥典（1990年版）根據(jù)近幾年的實(shí)際

36、生產(chǎn)水平，改為95.0%～105.0%；其供注射用的本品訂為標(biāo)示量的90.0%～110.0%；而鹽酸罌粟堿因從原料中提取的方法已經(jīng)成熟和穩(wěn)定，故含量標(biāo)準(zhǔn)訂為不得少于99.0%，片劑訂為標(biāo)示量的93.0%～107.0%，其注射液訂為標(biāo)示量的95.0%～105.0%；基因工程藥物生白能（粉針）訂為標(biāo)示量的85.0%～110.0%,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,③根據(jù)主藥含量的多少主藥含量高的制劑中所含輔料很少，藥典規(guī)定的片重差

37、異較小，故含量限度的規(guī)定較嚴(yán)。主藥含量低的制劑，因含有大量輔料，主藥重量的比值可低至10-4，主藥較難完全均勻分布，且因片劑重量小，片重差異較大，含量限度的規(guī)定應(yīng)該較寬。以片劑為例，藥典中收載的片劑，其主藥含量最小的為5µg（炔雌醇片），最大的為0.5g（乙酰水楊酸片），兩者相差達(dá)10萬倍。,一般含量限度：主藥含量較大，為標(biāo)示量的95.0%～105.0%；主藥含量居中(含1～30mg)，為標(biāo)示量的93.0%～1

38、07%；主藥含量?。ê?～750µg）, 為標(biāo)示量的90%～110%，或者80%～120%。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,總之質(zhì)量與限度：標(biāo)準(zhǔn)太低，藥品質(zhì)量無法保證；標(biāo)準(zhǔn)太高，生產(chǎn)上難以達(dá)到，沒有必要。,應(yīng)本著既能保證藥品質(zhì)量、又能實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)的原則，合理地確定,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,,,藥品質(zhì)量無法保證,標(biāo)準(zhǔn)太低,,生產(chǎn)上難以達(dá)到，沒有必要,標(biāo)準(zhǔn)太高,總之質(zhì)量與限度：,應(yīng)本著既能保證藥品質(zhì)

39、量、又能實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)的原則，合理地確定,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,6.貯藏藥品的貯藏條件需要通過藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)來確定。例如：是否需要避光， 是否需要低溫貯藏等；藥品在一定條件下貯藏、多長時間仍有效，即有效期的確定。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,馬來酸替加色羅的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案） 　　 馬來酸替加色羅　　　 Malaisuan Tijiaseluo,Tegaserod Maleate,C

40、16H23N5O·C4H4O4 417.46,第三節(jié)、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)用示例,,3,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,本品為N- 正戊基- N´-[(5- 甲氧基吲哚-3)-亞甲基胺基]胍,按無水物計算，含C20H15N3O6 不得少于98.5%?！拘誀睢?本品為淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭味本品在二甲亞砜中易溶，在甲醇、丙酮中微溶，在水、二氯甲烷、乙酸乙酯中不溶。熔點(diǎn) 本品的熔點(diǎn)（《中國藥典》2000年

41、版二部附錄VIII Q 三）為189℃～191℃?！?【鑒別】（1）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入高錳酸鉀溶液1滴，稍振搖，即可見到，溶液呈黃棕色。將此樣品溶液置40℃水浴中加熱5分鐘，可見到有棕色沉淀產(chǎn)生。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（2）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml使溶解，加水2ml，混勻，加入硫酸銅銨試液2滴，振搖，即可見到樣品溶液由藍(lán)色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見大量土黃色

42、絮狀沉淀。（3）本品紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照品的圖譜一致 ?！緳z查】氯化物 取本品1.0g，加水100ml,加熱煮沸，放冷，加水至100ml,搖勻，濾過，取濾液，依法檢查 （《中國藥典》2000年版二部附錄VIII A）,與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0ml制成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,有關(guān)物質(zhì) 照高效液相色譜法（《中國藥典》2000年版二部附錄V D）測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵

43、合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖溶液（56︰44）為流動相；檢測波長為314nm。理論板數(shù)按馬來酸替加色羅峰計算應(yīng)不低于5000，主成分峰與雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)＞1.5。測定法 取本品適量，加甲醇溶解，并稀釋至每1ml中含2mg的溶液，精密量取適量，加甲醇稀釋制成每1ml中含10µg的溶液，進(jìn)樣前均以流動相稀釋至每1ml中分別含0.2mg和1µg的溶液，分別作為供試品溶液及對照溶液。取

44、上述溶液各20µl注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖上各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液色譜圖的主峰面積（0.5% ）,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,干燥失重 取本品0.5g,在 105℃干燥至恒重，減失重量不得過1.0%（《中國藥典》2000年版二部附錄VIII L）熾灼殘?jiān)?取本品0.5g，依法檢查（《中國藥典》2000年版二部附錄VIII N），遺留殘?jiān)坏眠^0.1%重金屬 取熾灼殘?jiān)?xiàng)

45、下遺留的殘?jiān)婪z查 （《中國藥典》2000年版二部附錄VIII H 第二法）含重金屬不超過百萬分之二十。砷鹽 取本品0.5g，加氫氧化鈣1g，混合，加水少量，攪拌均勻，加熱干燥后，先用小火燒灼使炭化，再在500～600℃熾灼使完全灰化，放冷，加水23 ml與鹽酸5ml，依法檢查 （中國藥典2000版二部附錄VIII J 第一法）,與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液1.0ml所得砷斑比較，不得更深（百萬分之二）。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,【含量測定】

46、 取本品約0.225g，精密稱定，加二甲亞砜7ml，振搖使溶解，加冰醋酸21ml，照電位滴定法（《中國藥典》2000版二部附錄Ⅶ A），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白實(shí)驗(yàn)校正，即得。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于41.746mg的C16H23N5O·C4H4O4 【類別】胃腸道用藥【貯藏】密封保存【制劑】馬來酸替加色羅片,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,馬來酸替加色羅片本品含

47、馬來酸替加色羅( C16H23N5O·C4H4O4 )應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%～110.0% 　【性狀】 本品為白色或類白色片 　【鑒別】 （1）取本品研磨的細(xì)粉適量（約相當(dāng)于馬來酸替加色羅10mg），置試管中，加甲醇10 ml，混勻，超聲提取30分鐘，濾過，取續(xù)濾液2 ml，加水2ml，混勻，加入硫酸銅銨溶液2滴，振搖，即可見到樣品溶液由藍(lán)色變?yōu)辄S綠色，且溶液混濁，靜置后，可見大量土黃色絮狀沉淀。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研

48、室,（2）將馬來酸替加色羅片研成細(xì)粉，加甲醇，制成每1ml中約含0.01mg藥物的溶液，超聲提取30分鐘，濾過。濾液照分光光度法（《中國藥典》2000年版二部附錄IV A）測定，在200nm～400nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行掃描，在314nm±1nm的波長處有最大吸收。（3）在溶出度測定項(xiàng)下記錄的高效液相色譜圖中，供試品峰的保留時間與馬來酸替加色羅對照品峰的保留時間一致。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,【檢查】 （1）含量均勻度

49、照分光光度法（《中國藥典》2000年版二部附錄IV A）測定?！y定法 取本品1片，置50ml容量瓶中，加入甲醇后，振搖5min，超聲30 min，使藥物完全溶解，冷卻后用甲醇定容，搖勻，用干燥濾紙過濾，棄初濾液，精密量取續(xù)濾液0.6ml，置10ml容量瓶中，用甲醇稀釋定容，搖勻，作為供試品溶液。精密稱取馬來酸替加色羅對照品10mg,置于100ml容量瓶中，用甲醇溶解定容，搖勻，精密量取1.0ml置于10ml容量瓶中，用甲醇稀釋定容

50、，搖勻，作為對照品溶液。取上述供試品和對照品溶液依法在314nm的波長處測定吸收度，并計算每片的含量，應(yīng)符合規(guī)定(附錄Ⅹ E)。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（2）溶出度 照高效液相色譜法（附錄ⅤD）測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖溶液（56︰44）為流動相；檢測波長為314nm。理論塔板數(shù)按馬來酸替加色羅計算應(yīng)不低于5000。測定法 取本品，照溶出度

51、測定法（附錄ⅩC第二法），以每100ml含0.3g十二烷基硫酸鈉的水溶液為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘時，取溶液用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液0.2ml，加入0.2ml流動相稀釋混勻，取稀釋液20µl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取馬來酸替加色羅對照品適量，精密稱定，用甲醇溶解，并用溶出溶劑定量稀釋制成每1ml中約含9µg的溶液，精密量取此溶液0.2ml，加入0.2ml流動相稀釋混勻，同法測定。按外

52、標(biāo)法以峰面積計算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的70％，應(yīng)符合規(guī)定。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（3）其他 應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（附錄ⅠA）【含量測定】 照分光光度法（《中國藥典》2000年版二部附錄IV A）測定。測定法 取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于馬來酸替加色羅25mg），置100ml 量瓶中，加甲醇適量，超聲30min，使馬來酸替加色羅溶解，冷卻，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液1ml置25ml量

53、瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，取此溶液在314nm波長處測定吸收度；另取馬來酸替加色羅對照品適量，精密稱定，用甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.01mg的溶液，同法測定，計算，即得。 【類別】同馬來酸替加色羅 【規(guī)格】6mg（以替加色羅堿計） 【貯藏】密封保存,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,起草說明的原則 1．原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明應(yīng)包括下列內(nèi)容 ①概況：說明本品的臨床用途：我國投產(chǎn)歷史，有關(guān)工藝改革及重大科研成就；國外藥

54、典收載情況；目前國內(nèi)生產(chǎn)情況和質(zhì)量水平。②生產(chǎn)工藝：用化學(xué)反應(yīng)式表明合成的路線，或用簡明的工藝流程表示；要說明成品的精制方法及可能引入成品中的雜質(zhì)。如國內(nèi)生產(chǎn)采用有不同的工藝路線或精制方法，應(yīng)分別列出，并盡可能注明生產(chǎn)廠家。 ③標(biāo)準(zhǔn)制定的意見或理由：按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說明（包括產(chǎn)品質(zhì)量的具體數(shù)據(jù)或生產(chǎn)廠檢驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計）。對鑒別、檢查和含量測定方法，除已載入藥典附錄以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料（引用文獻(xiàn)）說明其原理，特別是操作中的注意事項(xiàng)應(yīng)加以說

55、明。?、芘c國外藥典及原標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對比，并對本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評價⑤列出主要的參考文獻(xiàn),中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,2．新增制劑標(biāo)準(zhǔn)的起草說明還應(yīng)包括①處方：列出附加劑的品名和用量，如國內(nèi)生產(chǎn)有多種處方時，應(yīng)盡可能分別列出（注明生產(chǎn)廠），并進(jìn)行比較。②制法：列出簡要的制備方法。③標(biāo)準(zhǔn)制定的意見和理由：除了與新增原料藥要求相同外，還應(yīng)有對制劑的穩(wěn)定性考察材料并提出有效期建議的說明。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,馬來酸替加色羅質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（

56、草案）起草說明 1．命名 根據(jù)替加色羅結(jié)構(gòu),將母體定為胍, 根據(jù)新藥命名的指導(dǎo)原則，將本品中文名譯為N- 正戊基- [N´- (5- 甲氧基吲哚-3)-亞甲基胺基]胍。 2．性狀 取實(shí)際樣品觀察，本品外觀呈淡黃色結(jié)晶性粉末，故將本品訂為淡黃色結(jié)晶性粉末。 3．熔點(diǎn) 因?yàn)楸酒吩谌廴诤蠹捶纸獬噬詈稚蜖钜后w，用毛細(xì)管法測定時，不易準(zhǔn)確觀察判斷是否完全熔解，故采用熱分析方法測定其熔點(diǎn)（《中國藥典》2000年版二部附錄VIII

57、 Q 三）。 4．溶解度 根據(jù)《中國藥典》2000年版二部凡例五（2）的要求，對本品在幾種不同極性的溶劑中的溶解度進(jìn)行了考察，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，確定本品溶解度。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,5．鑒別（1）的是由于馬來酸的還原性，可使高錳酸鉀還原變色，并產(chǎn)生二氧化錳沉淀。（2）是利用替加色羅分子中的胍基與硫酸銅銨發(fā)生顯色反應(yīng)，進(jìn)行鑒別。 （3）是由于本品分子結(jié)構(gòu)中含苯環(huán)、胍基、羧基等基團(tuán)，有典型的紅外吸收光譜圖。通過供試品與對照品的

58、紅外光譜圖比較進(jìn)行定性。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,6．檢查 （1）一般雜質(zhì)檢查項(xiàng)　根據(jù)本品生產(chǎn)工藝過程，一般雜質(zhì)檢查項(xiàng)目共考察了干燥失重、熾灼殘?jiān)⒅亟饘?、砷鹽、氯化物和硫酸鹽，經(jīng)檢查，其中硫酸鹽基本不存在，因此未訂入?！。?）有關(guān)物質(zhì) 本品采用反相高效液相色譜法成功的分離了馬來酸替加色羅及其有關(guān)物質(zhì)，專屬性強(qiáng)。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,,馬來酸替加色羅(100µg/ml)高溫熔融破壞測定圖譜(流速1ml/min

59、) 1 馬來酸替加色羅 2-19 為高溫破壞后雜質(zhì),中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,馬來酸替加色羅(100μg/ml)有關(guān)物質(zhì)測定圖譜(流速=1ml/min) 　1 馬來酸替加色羅 2-8 皆為有關(guān)物質(zhì),,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,,馬來酸替加色羅(40μg/ml)含量測定圖譜(流速2ml/min) 　　 　　1 馬來酸替加色羅,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,,

60、馬來酸替加色羅(40μg/ml)含量測定圖譜(流速2ml/min) 　　 　　1 馬來酸替加色羅,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,（5）有機(jī)溶劑殘留量照氣相色譜法（《中國藥典》2000年版二部附錄V E），自行建立方法進(jìn)行測定。甲醇不得過0.3%，乙醇不得過0.5%，二甲基甲酰胺不得過0.088%。經(jīng)三批樣品檢查,其有機(jī)溶劑殘留量遠(yuǎn)低于規(guī)定限度,故未列入正文。7．含量測定在對本原料藥進(jìn)

61、行含量測定時, 采用了測定堿性類常用的容量分析的方法,即非水滴定法測定含量 。但是，需加入二甲亞砜增加樣品的溶解度。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,馬來酸替加色羅片劑1．本品為小劑量片，根據(jù)多次壓片含量測定，含量限度定為90％～110％比較合適。2．性狀本品原料外觀為淡黃色, 加入大量輔料壓制成片后為白色片或類白色。 3．鑒別方法1與馬來酸替加色羅原料藥相同，片劑輔料在甲醇中不溶解，可濾去。取空白輔料作對照試驗(yàn)

62、，結(jié)果溶液呈淺藍(lán)色，微混濁，靜置后，可見少量藍(lán)色沉淀。未見陽性反應(yīng)出現(xiàn)，表明輔料不干擾藥物的鑒別反應(yīng)。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,方法2　馬來酸替加色羅原料藥在314nm有最大吸收峰。在片劑中加入甲醇使藥物溶解后，紫外吸收圖譜與原料藥一致，亦在314nm有最大吸收峰，輔料在300～400nm 無紫外吸收。方法3　馬來酸替加色羅的高效液相色譜法也可用于鑒別。4．含量均勻度檢查馬來酸替加色羅片劑量為6mg, 按中國藥典要求必須

63、進(jìn)行含量均勻度檢查，檢查方法依照藥典有關(guān)規(guī)定，含量測定方法依照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（草案）含量測定項(xiàng)下進(jìn)行。輔料對紫外測定無干擾。,中國藥科大學(xué)藥物分析教研室,7．溶出度 根據(jù)溶解度試驗(yàn)資料表明, 馬來酸替加色羅片為難溶性藥物制劑，藥物溶出度對片劑質(zhì)量影響很大，采用藥典第二法進(jìn)行溶出度檢查。由于該片劑在水,稀鹽酸中溶出度低于10%,經(jīng)試驗(yàn)選用0.3%十二烷基硫酸鈉作為溶出介質(zhì),溶出度高于70%。 8．含量測定　方法采用紫外分光光度法，經(jīng)過對方