藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定修訂與起草說明分析

1、第七章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂與要求,第一節(jié).藥品注冊要求第二節(jié).中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,藥品注冊的意義： 是控制藥品市場準(zhǔn)入的前置性管理，是對藥品上市的事前管理。 國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審查過程。藥品注冊證書: 通過注冊的發(fā)給。,第一節(jié).藥品注冊要求,“國藥準(zhǔn)字號”也叫“批準(zhǔn)

2、文號”: 一藥一號是藥品生產(chǎn)合法性的標(biāo)志，是藥品身份的證明，是識別真假藥的重要依據(jù)。藥品注冊管理: 按照《藥品管理法》及《藥品管理法實施條例》中關(guān)于藥品注冊管理要求，適應(yīng)WTO基本原則，借鑒國際藥品注冊檢驗，歸納總結(jié)我國多年來藥品注冊管理檢驗，是使藥品注冊管理進一步走上規(guī)范化、科學(xué)化、法制化、國際化管理的軌道。,第一節(jié).藥品注冊要求,《藥品注冊管理辦法》共修訂頒布四版 ? 《新藥審批辦法》1999年5月1日施

3、行 ? 《藥品注冊管理辦法》（試行）2002年12月1日施行 ? 《藥品注冊管理辦法》2005年5月1日施行 ? 《藥品注冊管理辦法》2007年10月1日施行,第一節(jié).藥品注冊要求,修訂的背景和動因,?2002年修改的背景和動因－－《藥品管理法》修訂 ?2005年修改的背景和動因－－《行政許可法》的頒布和要求 ?2007年再次修訂，其背景和動因－－形勢與任務(wù)的需要,,?進一步體現(xiàn)科學(xué)監(jiān)管的理念，

4、強調(diào)風(fēng)險效益評估和風(fēng)險管理，鼓勵創(chuàng)新、引導(dǎo)仿制、解決低水平重復(fù)研發(fā)、無序申報的問題 ?繼續(xù)完善審評審批制度和機制設(shè)計，解決管理職責(zé)不清、整體運行不暢、工作效率不高、信息溝通不力的問題 ?強化法律法規(guī)執(zhí)行力度，堅決打擊申報資料、試驗數(shù)據(jù)、試驗樣品弄虛作假，重點解決藥品注冊審批與監(jiān)督管理脫節(jié)的問題,強化藥品注冊流程要求,申請,,行政受理,,技術(shù)審評,,行政審批,,,,三分離,,,,,三合一,,新修訂《辦法》配套文件,?《

5、中藥注冊管理補充規(guī)定》 ?《藥品注冊現(xiàn)場核查管理辦法》 ?《藥品注冊特殊審批管理規(guī)定》 ?《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》,藥品注冊管理法規(guī)體系,,?正在制定中?藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法?藥用原輔材料管理規(guī)定,,,,《藥品注冊管理辦法》,附件1：中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求附件2：化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求附件3：生物制品注冊分類及申報資料要求附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求附件5：藥品再注冊申報資料項目附

6、件6：新藥監(jiān)測期 期限表（說明：除以下情形的新藥不設(shè)立監(jiān)測期）,,,,申報資料的重要性 證明藥品安全有效、質(zhì)量可控的重要依據(jù)，甚至是唯一的依據(jù)。申報資料的基本要求背景清晰，包括文獻全面、系統(tǒng)地介紹研究的過程、結(jié)論詳細(xì)提供研究數(shù)據(jù)重點突出、詳略得當(dāng)分析與總結(jié),藥品注冊要求,國內(nèi)存在的問題主觀不重視、甚至有意瞞報，客觀上水平不夠，缺乏系統(tǒng)性、重點不突出。對申報資料的要求不夠細(xì)化企業(yè)水平參差不齊申報資料的質(zhì)量總體較

7、差審評人員的工作量大，且包括很多不必要的打字工作。審評報告的重點信息缺失解決的思路仿照國外，規(guī)范申報資料，提倡電子提交，審評報告與綜述資料有機結(jié)合。,,,CTD格式申報資料2009年開始啟動周密安排、全員參與 制定了詳細(xì)的工作計劃（中心與各小組層面），全體化藥藥學(xué)人員參與討論廣泛征求意見 多種形式多方征求意見2010年9月正式發(fā)布 國食藥監(jiān)注 〔2010〕 387 號,一、化藥注冊分類3、4、5和6的生

8、產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報資料，可參照CTD格式提交，同時提交電子版。二、化藥注冊分類1和2的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。三、為鼓勵CTD格式提交，并穩(wěn)步推進：（一）按《藥品注冊管理辦法》附件2申報資料要求提交的生產(chǎn)注冊申請申報資料仍予接收。 （二）技術(shù)審評部門將對提交CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評。,注冊專員,《北京市藥品注冊專員登記辦法》：熟悉藥品注冊的管理法律法規(guī)和各種規(guī)定要求，熟練掌握藥品注冊申報程序

9、的、從事藥品注冊申報工作的專業(yè)人員，即藥品注冊專員。 教育培訓(xùn)： 藥品注冊是一項專業(yè)化程度較高的工作，需藥品注冊專員在藥化、藥理、藥劑、生化制藥多個領(lǐng)域有所涉獵，一般要求具備藥理學(xué)、藥學(xué)等專業(yè)本科以上學(xué)歷。 　　工作經(jīng)驗： 對法律法規(guī)有充分了解。除了熟悉《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》外，還需要對其他相關(guān)、甚至非醫(yī)藥行業(yè)的法律條文有充分的認(rèn)識，如《藥品進口管理辦法》、《知識產(chǎn)權(quán)保護法》等。具備良好的溝通協(xié)調(diào)能力。熟

10、悉SFDA、藥檢所、海關(guān)等的工作流程，并能高速、有效地與之溝通。此外，越來越多的企業(yè)，特別是跨國業(yè)務(wù)較多的部門，要求從業(yè)人員具有較強的英文聽、說、讀、寫能力，以適應(yīng)進口藥品和國際臨床申報業(yè)務(wù)的需求；而計算機辦公軟件的熟練運用也成為信息時代不可或缺的基礎(chǔ)條件。,,廣東省食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品注冊申報人員的管理規(guī)定（廣東省食品藥品監(jiān)督管理局2010年5月19日以粵食藥監(jiān)法〔2010〕79號發(fā)布　自2010年9月1日起施行）,第一條　為

11、提高藥品注冊申請質(zhì)量和審評審批效率，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規(guī)定，結(jié)合本省實際，制定本規(guī)定?！　〉诙l　本規(guī)定所稱藥品注冊申報人員是指經(jīng)藥品注冊申請人授權(quán)辦理藥品注冊申請事務(wù)的人員（以下簡稱注冊專員）?！　〉谌龡l　藥品注冊專員應(yīng)具備以下條件：　?。ㄒ唬┱\實守信、遵紀(jì)守法；　?。ǘ┦煜に幤纷缘南嚓P(guān)法律、法規(guī)，熟悉申報的品種、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，直接接觸藥品包裝材料及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、藥品標(biāo)簽及說明書等相關(guān)信息；,,（三

12、）具備良好的組織、溝通和協(xié)調(diào)能力，能夠指導(dǎo)或監(jiān)督企業(yè)各部門按規(guī)定實施藥品注冊工作的專業(yè)技能和解決實際問題；　?。ㄋ模┚哂休^強的學(xué)習(xí)能力，能及時掌握藥品注冊政策和品種的最新動態(tài)；　　（五）具有藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和生物學(xué)等相關(guān)專業(yè)大學(xué)本科以上學(xué)歷，并具有2年以上從事藥品注冊工作經(jīng)驗；或具有藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和生物學(xué)等相關(guān)專業(yè)大學(xué)?？埔陨蠈W(xué)歷，并具有5年以上從事藥品注冊工作經(jīng)驗；　?。氖律镏破?、血液制品、疫苗和放射性藥品等特殊類別藥品注冊的，應(yīng)

13、具有藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和生物學(xué)等相關(guān)專業(yè)大學(xué)本科以上學(xué)歷，具有2年以上從事藥品注冊工作的經(jīng)驗并具有5年以上的所在行業(yè)的從業(yè)經(jīng)驗。,,,,第四條　藥品注冊專員實行備案制度。企業(yè)可確定本企業(yè)2名以上正式員工作為藥品注冊專員在省食品藥品監(jiān)督管理局進行備案。備案應(yīng)提交以下材料：　?。ㄒ唬┧帉W(xué)、醫(yī)學(xué)、生物學(xué)等相關(guān)專業(yè)知識教育的最高學(xué)歷、學(xué)習(xí)經(jīng)歷證書、身份證復(fù)印件等證明材料；　?。ǘ氖滤幤纷韵嚓P(guān)的藥品研制、臨床研究、藥品生產(chǎn)工作經(jīng)歷證明材料；　

14、　（三）近1年內(nèi)接受兩次省級以上機構(gòu)組織的藥品注冊方面的培訓(xùn)情況及證明材料；　?。ㄋ模┧幤纷陨暾埲耸跈?quán)書；　?。ㄎ澹稄V東省藥品注冊專員備案表》。　　符合要求的由省食品藥品監(jiān)督管理局予以備案并核發(fā)藥品注冊專員備案憑證。,第五條　藥品注冊專員應(yīng)履行以下職責(zé)：　?。ㄒ唬┮?guī)范本企業(yè)藥品注冊申請過程的管理工作；　?。ǘ┡c藥品監(jiān)督管理部門進行溝通和協(xié)調(diào)；　?。ㄈ﹨⑴c企業(yè)下列藥品注冊申請工作：　　1．藥品注冊申請各環(huán)節(jié)使用的藥物

15、、輔料和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的選擇；　　2．藥品注冊樣品試制；　　3．臨床試驗方案的核準(zhǔn)；　　4．藥品注冊申請資料的核準(zhǔn)；　　5．藥品注冊申請的申報；　　6．藥品注冊現(xiàn)場核查的申請；　　7．藥品注冊申請的撤回；　　8．其他與藥品注冊申請有關(guān)的工作。,第六條　本省行政區(qū)域內(nèi)的企業(yè)應(yīng)按照本規(guī)定，建立本企業(yè)的相關(guān)管理制度。　　第七條　省食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)對全省的企業(yè)實施本規(guī)定進行監(jiān)督管理，建立藥品注冊專員管理檔案?！　〉诎藯l　藥品注

16、冊專員備案憑證是藥品注冊專員辦理本企業(yè)藥品注冊申請事項和參加省食品藥品監(jiān)督管理局培訓(xùn)的憑證，不得轉(zhuǎn)借和涂改?！　〉诰艞l　藥品注冊申請人變更藥品注冊專員的應(yīng)當(dāng)以書面資料及時告知省食品藥品監(jiān)督管理局，重新進行備案。,第十條　藥品注冊專員應(yīng)當(dāng)接受與藥品注冊相關(guān)的法律法規(guī)知識培訓(xùn)。兩年未參加培訓(xùn)者，將收回其藥品注冊專員備案憑證?！　〉谑粭l　企業(yè)應(yīng)為藥品注冊專員履行職責(zé)提供必要的條件，確保藥品注冊專員在履行職責(zé)時不受到企業(yè)內(nèi)部因素的干擾。

17、　　企業(yè)應(yīng)當(dāng)提供必要條件，保障藥品注冊申報人參加有關(guān)藥品注冊法律法規(guī)和技術(shù)要求的培訓(xùn)及知識更新學(xué)習(xí)?！　〉谑l　藥品注冊申請人通過藥品注冊專員報送虛假藥品注冊申報資料和樣品的，依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規(guī)定對其進行查處；對涉及的藥品注冊專員，應(yīng)立即收回其藥品注冊專員備案憑證?！　〉谑龡l　本規(guī)定自2010年9月1日起實施。,制定中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的同時，應(yīng)編寫起草說明，闡述列入正文內(nèi)容的理由、研究方

18、法和內(nèi)容。 起草說明是對制定制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)注釋，充分反應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定過程，有助于判斷所定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的合理性及各種檢測方法的可靠性。,第二節(jié). 中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明,一、名 稱,一、名稱 1. 單味制劑：藥名+劑型（三七片、絞股藍(lán)皂苷片、如板藍(lán)根顆粒、柴胡口服液）,2.復(fù)方制劑： 藥味縮寫+劑型: 雙黃連口服液、參芍片、香連丸、銀黃口服液 主要藥味縮寫+劑型: 參芍片、香連丸、

19、銀黃口服液 藥味數(shù)+主藥+劑型: 六味地黃丸、六味地黃顆粒、十全大補丸 主要藥味縮寫+功效+劑型: 如龍膽瀉肝丸、銀翹解毒沖劑、參附強心丸。 功效+劑型: 補中益氣合劑、婦炎康復(fù)片、鎮(zhèn)腦寧膠囊 主藥前加復(fù)方+劑型: 復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參注射液、復(fù)方天仙膠囊 方內(nèi)藥物劑量比例+服用劑量+劑型: 六一散、七厘散、九分散 比喻: 玉屏風(fēng)散、泰山磐石散 采用

20、主要藥材和藥引結(jié)合并加劑型，如川芎茶調(diào)散，以茶水調(diào)服?！畈灰瞬捎玫拿ㄓ校翰灰灾魉幰晃睹?，易于單味制劑混淆，如天麻丸為十味藥組成；不以人名、地名或代號命名；還應(yīng)注意劑型名稱與實物相符，更不宜以中西不同理論功效混雜命名等。,二、處 方,1.處方來源和方解(君、臣、佐、使 ) 2. 如果系保密品種，其處方需完整地列在起草說明中。 3.有藥典未收載的炮制品，應(yīng)說明炮制方法及質(zhì)量要求。,三、制 法,1.

21、說明每一步驟的意義；2.解釋關(guān)鍵工藝的技術(shù)要求、相關(guān)半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；3.列出各種條件和方法的對比數(shù)據(jù)，確定最終工藝及技術(shù)條件的理由。4.生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制法應(yīng)與已批準(zhǔn)臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制法保持一致，如有更改，應(yīng)詳細(xì)說明或提供試驗依據(jù)。,,,1.描述中試或大生產(chǎn)樣品的性狀，觀察3－5批樣品；室溫放置觀察三個月以上。 一種制劑的性狀往往與投料的原料質(zhì)量及工藝有關(guān)。原料質(zhì)量保證，工藝恒定則成品的性狀應(yīng)該是基本一致，故質(zhì)量標(biāo)

22、準(zhǔn)中規(guī)定制劑的性狀，能初步反映其質(zhì)量情況。制劑的性狀指成品的顏色、形態(tài)、形狀、氣味等。 除去包裝后的直觀情況，按顏色、外形、氣味依次描述；片劑、丸劑如有包衣的還 應(yīng)描述除去包衣后的片芯、丸芯的顏色及氣味，硬膠囊劑應(yīng)寫明除去膠囊后內(nèi)容物的色澤；丸劑如用朱砂、滑石粉或煎出液包衣，先描述包衣色，再描述除去包衣后丸芯的顏色及氣味。,四、性 狀,,,2.色澤的描寫應(yīng)明確，允許描述在一個范圍，如：黃棕色至棕褐色等。

23、 制劑色澤如以二種色調(diào)組合的，描寫時以后者為主，如棕紅色，以紅色為主，書寫時顏色、形態(tài)后用分號。色澤避免用各地理解不同的術(shù)語，如青黃、土黃色、肉黃色、咖啡色等。,四、性 狀,,五、鑒 別,1.首選君藥、貴重藥、毒性藥；2.方法：理化鑒別、色譜鑒別。 陰性對照 三批以上樣品3.附有相關(guān)圖譜4.對照品、對照藥材 符合要求,,中藥制劑定性鑒別項目選定的原則及方

24、法： 確保中藥制劑鑒別項目的規(guī)范合理。 鑒別項目的選定，可根據(jù)處方組成及研究資料確定建立相應(yīng)的鑒別項目，原則上處方各藥味均應(yīng)進行試驗研究，根據(jù)試驗情況，選擇列入標(biāo)準(zhǔn)中。首選君藥、貴重藥、毒性藥。鑒別方法的依據(jù)，試驗條件的選定(如薄層色譜法的吸附劑、展開劑、顯色劑的選定等)。理化鑒別、色譜鑒別。 陰性對照-專屬性 三批以上樣品試驗結(jié)果-重復(fù)性。

25、 藥典未收載的試液，應(yīng)注明配制方法及依據(jù),,要求隨資料附有關(guān)的圖譜。如顯微鑒別的粉末特征墨線圖或照片(注明擴大倍數(shù))，薄層色譜照片。色譜法的色譜圖(包括陰性對照圖譜原圖復(fù)印件)。色譜圖及照片均要求清晰、真實。特征圖譜或指紋圖譜需有足夠的實驗數(shù)據(jù)和依據(jù)，確認(rèn)其可重現(xiàn)性。,色譜鑒別所利用對照品及對照藥材，現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載者可直接采用。鑒別用對照品純度檢查可用薄層色譜法，點樣量為鑒別常規(guī)點樣量的10倍量，選擇兩個以上溶劑系統(tǒng)展開，色

26、譜中應(yīng)不顯雜質(zhì)斑點。對照藥材經(jīng)過準(zhǔn)確鑒定并注明藥材來源， 選定符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定要求的優(yōu)質(zhì)藥材。,六、檢 查,主要指檢查制劑中可能引入的雜質(zhì)或與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的項目。 1.制劑通則檢查 2.雜質(zhì)或有毒物質(zhì)限量檢查 3.有害污染物和殘留物的檢查 4.特殊雜質(zhì)檢查,制劑通則檢查： 中藥制劑檢查項目參照《中國藥典》（現(xiàn)行版）附錄各有關(guān)制劑通則項下規(guī)定的檢查項目和必要的其他檢查項目進行檢查。雜質(zhì)或有毒物

27、質(zhì)限量檢查： 1.中藥制劑所用藥材均應(yīng)是經(jīng)檢驗符合規(guī)定的藥材，故一般制成制劑后不再作總灰分等檢查。但對新藥，需作重金屬、砷鹽等有害物質(zhì)的考察，要提供所檢測的數(shù)據(jù)。必要時，將重金屬、砷鹽列入正文檢查項目中。一般重金屬含量不超過10μg/g，砷鹽含量不超過2μg/g，不列入正文檢查項目中。,2. 有毒物質(zhì)限量檢查：對有毒性的藥材，應(yīng)對其有毒成分制定限度指標(biāo)。特殊雜質(zhì)檢查：內(nèi)服酒劑、酊劑是否含甲醇，可用氣相色譜法進行檢測

28、，提供所檢測的數(shù)據(jù)，必要時列入正文檢測項下。中藥制劑凡規(guī)定限度指標(biāo)的品種（指重金屬、砷鹽或甲醇等）要有足夠的數(shù)據(jù)，至申報試生產(chǎn)用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，必須至少積累10批次20個數(shù)據(jù)指標(biāo)，將限度指標(biāo)列入正文之中。凡未列入正文中的檢查項目研究，也應(yīng)提供方法及檢測數(shù)據(jù)。雜質(zhì)檢查所需對照品含量限度要求基本和含量測定用對照品相同。,中藥制劑可測浸出物以控制質(zhì)量。 在確定無法建立含量測定時，可暫定浸出物測定作為質(zhì)量控制項目，但必須具有針對性和控制質(zhì)量的

29、意義；凡收載含量測定項，可不規(guī)定此項。但含量測定限度低于萬分之一的，可增加一個浸出物測定。 說明規(guī)定該項目的理由，所采用溶劑和方法的依據(jù)，列出實測數(shù)據(jù)，各種浸出條 件對浸出物量的影響，制訂浸出物量限(幅)度的依據(jù)和試驗數(shù)據(jù)。 浸出物測定的建立是以測試10個批次樣品的20個數(shù)據(jù)為準(zhǔn)。,七、浸出物測定,,（一）藥味的選定 中藥制劑在確定含量測定成分的藥味時，要以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，首選處方中的主藥、貴重藥、毒劇藥制定含量測定項目，以保

30、證臨床用藥的有效性和安全性。在中藥制劑中進行含量測定的藥味，原料藥必須要有含量限度，以保證成品質(zhì)量。,八、含量測定,,八、含量測定,（一）藥味的選定 君藥—主病或主證、主要作用 貴重藥材—牛黃、麝香、西洋參、人參等，防止少投料或不投料 毒性藥材——馬錢子（5～10mg） 、生川烏、草烏、斑蝥等，若含量太低無法測定，則應(yīng)規(guī)定限量檢查項目若上述藥味基礎(chǔ)研究薄弱或無法進行含量測定時，也可

31、依次選擇臣藥及其它藥味進行測定,,八、含量測定,(二)測定成分的選定1.測定有效成分：清楚，與該味藥的主治功能相一致的成分，應(yīng)作為首選2.測有毒成分：烏頭中所含多種生物堿，其中酯型生物堿（包括單酯型、雙酯型及三酯型）具有毒性，可測定總酯型生物堿的含量，作為質(zhì)控指標(biāo)之一，保證中藥制劑服用安全有效3.測總成分：有效部位或指標(biāo)性成分類別清楚的，可進行總成分的測定，如總黃酮、總皂甙、總生物堿、總有機酸、總揮發(fā)油等,八、含量測定,4.有效成

32、分不明確的中藥制劑：（1）測定指標(biāo)性成分：指標(biāo)性成分專屬性要強（2）測定浸出物：所選溶劑應(yīng)具有針對性；一般不采用水和乙醇。因其溶出物量太大，某些原料或工藝的影響難于反映質(zhì)量的差異。 （3）測定某一物理常數(shù)： 柴胡注射液（蒸餾液）其有效成分不太清楚，在276nm波長處有最大吸收，且吸收度的高低與其1：1蒸餾液濃度呈正比，所以可用276nm的吸收度值（A）來控制其質(zhì)量。此外，在建立化學(xué)成分

33、的含量測定有困難時，也可考慮建立生物測定等其它方法。,八、含量測定,5.測定易損失成分： 冰片易揮發(fā)損失，因此在含有冰片的中藥制劑中要測定其含量 6.測定專屬性成分： 成分應(yīng)歸屬于某一藥味 含有黃連、黃柏-不選小檗堿作為定量指標(biāo)。 7.測定與中醫(yī)理論相一致的成分 山楂-消食健胃為主，應(yīng)測定有機酸含量

34、 心血管疾病為主，應(yīng)測定黃酮類成分。 制何首烏具有補肝腎、益精血、烏須發(fā)的功能，若以大黃素為定量指標(biāo)，就不太適宜。,八、含量測定,（三）含量測定方法的確定含量測定方法可參考有關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或有關(guān)文獻，根據(jù)處方工藝和劑型的特點以及被測成分的性質(zhì)、干擾成分的性質(zhì)等因素進行綜合考慮。對測定方法的選擇應(yīng)根據(jù)“準(zhǔn)確、靈敏、簡便、快速”的原則，同時要考慮方法的專屬性、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性等，與國際先進水平接軌，

35、同時強調(diào)其方法的適用性。,八、含量測定,（四）方法學(xué)考察1.提取條件的選定 原則—多提有效成分，少提干擾成分，樣品含量高、測定結(jié)果穩(wěn)定。 不同溶劑、不同提取方法、不同時間、不同溫度以及pH值等正交試驗設(shè)計：全面-因素水平的選擇尤為重要單因素考察：重點2.凈化條件的選擇:結(jié)合回收率試驗進行驗證。,,八、含量測定,3.測定條件的選擇如 TLCS：吸附劑、展開劑、展開條件、顯

36、 色劑、掃描方式、λmax的選擇 HPLC：流動相、固定相、檢測器、 λmax（UV）、柱效、分離度等 GC：固定相、檢測器、內(nèi)標(biāo)物、柱溫等 ……,,專屬性（Specificity）,常用的試驗方法: 空白陰性對照試驗 比較同一分析系統(tǒng)對照品與供試品相應(yīng) 色譜峰的吸收光譜 色譜-質(zhì)譜聯(lián)用驗證待測成分,線性（Linearity

37、）,線性系指在設(shè)計的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與供試品中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程度。線性試驗方法制備至少包含5個濃度（梯度濃度）的對照品溶液，分別進樣測定以測得的響應(yīng)信號作為被測物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性直線是否通過原點，以確定用一點法還是兩點法去測定并計算：最小二乘法進行線性回歸標(biāo)準(zhǔn)曲線相關(guān)系數(shù)r值一般應(yīng)在0.999以上，薄層掃描的r值應(yīng)在0.995以上。,范圍（Range）,指能達到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測試方法適用的

38、高低限濃度或量的區(qū)間。 確認(rèn)方法是通過把含有被測物的樣品在范圍的兩個極端和范圍內(nèi)進行測試，考察是否可達到精密度、準(zhǔn)確度的線性的要求。,范圍（中藥和復(fù)方制劑）,建議考察值： 含量標(biāo)示為1-10%，考察的范圍為±30%；含量標(biāo)示小于1%，考察的范圍為±50%； 例： 生馬錢子 含士的寧應(yīng)為1.20-2.20% 建議考察范圍0.84-2.86% 馬錢

39、子粉 含士的寧應(yīng)為0.78-0.80% 建議考察范圍0.39-1.23%,穩(wěn)定性試驗,目的：選定最佳的測定時間，至少3小時以內(nèi)穩(wěn)定。考察方法:每間隔一定時間測定一次,精密度（Precision）,指在規(guī)定的測試條件下，同一個均勻供試品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。重復(fù)性(Repeatability) 中間精密度(Intermediate precision) 重現(xiàn)性(Reproducibil

40、ity),,同一人測定多次稱重復(fù)性，不同人或?qū)嶒炇覝y定稱再現(xiàn)性-重現(xiàn)性。分光光度法及氣相、液相色譜法應(yīng)對同一供試液進行多次測定；薄層掃描法應(yīng)對同一薄層板及異板多個同量斑點掃描測定，考察其精密度。用相對標(biāo)準(zhǔn)差（RSD%）來表示。,準(zhǔn)確度(Accuracy),系指用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度，一般用回收率(%)表示。 以經(jīng)典方法的測定值作為真值，建立方法的測定數(shù)據(jù)與之比較（該法適用于化學(xué)單體藥物）以加入對照品測定的回

41、收率表示，一般有空白回收（制劑空白）和加樣回收測定的方法（中藥材、復(fù)方制劑等）,準(zhǔn)確度(Accuracy),含量測定方法的建立過程中，以回收率估計分析方法的誤差和操作過程的損失，以評價方法的可靠性報告的數(shù)據(jù)：樣品取樣量樣品中待測成分含量對照品加入量測定量回收率計算值（%） 相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD%）,檢測限（Limit of Detection，LOD),定量限（Limit of Quantitative, LOQ）,耐用性

42、--考察的典型變動因素,耐用性系指在測定條件有小的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度，為把方法用于常規(guī)檢驗提供依據(jù)：被測溶液的穩(wěn)定性樣品提取次數(shù)時間,耐用性—高效液相色譜法,不同品牌或不同批號的同類型色譜柱流動相的組成比例的變化流動相pH值的變化柱溫流速檢測波長,耐用性—氣相色譜法,不同品牌或批號的色譜柱固定相不同類型的擔(dān)體柱溫，進樣口和檢測器溫度等,耐用性—薄層色譜法,不同品牌的薄層板點樣方式薄層展開時溫度及

43、相對濕度的變化,含量限（幅）度指標(biāo),必須在保證藥物成分對臨床安全和療效穩(wěn)定的情況下，有足夠的具代表性的樣品實驗數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合藥材含量及工藝收率綜和分析根據(jù)實測數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少有三批、6個數(shù)據(jù)，生產(chǎn)用樣品，至少有10批、20個數(shù)據(jù)）制定。毒性成分的含量必須規(guī)定幅度。,含量限度,1.規(guī)定一定幅度－用于毒性成分：如保赤散 方式 每g含朱砂以HgS計，應(yīng)為0.21－0.25g

44、 2.規(guī)定標(biāo)示量－用于含量高的純物質(zhì) 3.規(guī)定下限－多數(shù)制劑使用：如：“以… 計，含量不低于…”,,含量測定用對照品,1.國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載者－可直接采用，必須是中國藥品生物制品檢定所統(tǒng)一下的。 2.未收載者按要求制備和提供資料一同上報。,九、功能與主治 說明藥理試驗及臨床試驗研究的結(jié)果；制定功能與主治項的理由。十、用法

45、與用量 說明制定用法與用量項的理由。十一、注意 說明制定注意項的理由。十二、規(guī)格 規(guī)格要考慮與常用劑量相銜接，方便臨床使用。十三、貯藏 說明貯存理由；需特殊貯存條件的也應(yīng)說明理由。,一柱天膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案一、藥品原料（藥材）的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、蠶蛾 本品為蠶蛾……2、淫羊藿 本品為……本品泡制品按干燥品計算，含淫羊藿苷(C33H40O1

46、5)不得少于1.0%。其余應(yīng)符合《中國藥典》2000年版一部267頁淫羊藿項下有關(guān)規(guī)定。3、巴戟天 本品為茜草科植物巴戟天Morinda officinalis How的干燥根。全年均可采挖。洗凈，除去須根，曬至六七成干，輕輕捶扁，曬干。主要產(chǎn)地：廣東、廣西、福建等省區(qū)。本品應(yīng)符合《中國藥典》2000年版一部61頁巴戟天項下有關(guān)規(guī)定?！?17、鹿鞭 本品為鹿科動物梅花鹿 Cervus nippon Temminck 或馬鹿

47、 Cervus elaphus Linnaeus 的干燥陰莖和睪丸。本品應(yīng)符合部頒標(biāo)準(zhǔn)第一冊87頁鹿鞭項下的有關(guān)規(guī)定。,,一柱天膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案二、藥品成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案一柱天膠囊Yizhutian Jiaonang[處方] 蠶蛾（制）96g 淫羊藿（羊油炙）96g…….[制法][性狀] 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為灰棕色至黃棕色粉末，氣微腥，味微甜苦。[鑒別]（1）（顯微鑒別）（2）（淫羊藿）（3）（人參）（4）（肉

48、桂） （薄層鑒別）（5）（當(dāng)歸）,,,,一柱天膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案二、藥品成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案[檢查] 應(yīng)符合膠囊劑項下有關(guān)的各項規(guī)定（《中國藥典》2000年版一部附錄IL）※ 須列出具體數(shù)據(jù)的，或通則規(guī)定以外的檢查項目，其描述次序為：相對密度，pH值，乙醇量，總固體，干燥失重，水中不溶物，酸不溶物，重金屬，砷鹽等。,一柱天膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案二、藥品成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案[含量測定]……本品每粒含淫羊藿苷(C33H4

49、0O15)不得少于0.5 mg。[功能與主治] 溫補腎陽，填精補血。用于久病氣怯神疲，……[用法與用量] 口服，一次1~2粒，早晚各1次，或遵醫(yī)囑。[規(guī)格] 每粒裝0.4g。[貯藏] 密封，置陰涼處。,,三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明[名稱] 由一柱天酒劑而得。命名為一柱天膠囊，漢語拼音為Yizhutian Jiaonang。名稱的類型：1 主要藥味縮寫加劑型2 主要藥味縮寫加功效加劑型3 藥味數(shù)與主要藥名或功效加劑型4 功效

50、加劑型5 君藥前加復(fù)方加劑型6 方內(nèi)藥物劑量比例或服用劑量加劑型7 形象比喻結(jié)合型8 主要藥材和藥引結(jié)合加劑型,,,,三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明[處方] （來源和方解）……[制法] 見申報材料5號。[性狀] 根據(jù)多批中試樣品內(nèi)容物描述。內(nèi)容物為灰棕色粉末，氣微腥，微甜苦。[鑒別]（1）顯微鑒別：由于本方中有蜈蚣、肉桂、當(dāng)歸、天麻等藥味打粉入藥，故可觀察其顯微特征，選擇易觀察的特征作為各藥味的顯微鑒別。采用醋酸甘油裝片，淀粉粒

51、三角狀或矩形，臍點短縫狀或人字狀（山藥的顯微特征）；……（附圖）,,三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明[鑒別]（2）淫羊藿的TLC鑒別：淫羊藿為本方君藥，所含淫羊藿苷為其特征成分，用TLC檢識，以淫羊藿苷（購自中國藥品生物制品檢定所）作為對照品。本品中含淫羊藿較多，采用甲醇冷浸的方法即可檢出，同時淫羊藿的陰性樣品無干擾。除正文所使用的展開劑外，以乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水(5:5:1:1)為展開劑進行驗證，亦能得到相似分離效果。見圖……※ 樣品點

52、包括：3批樣品、淫羊藿對照品、缺淫羊藿的陰性樣品（3）人參的TLC鑒別……（6）天麻（7）熊果酸 （其他嘗試過的鑒別試驗）此外，對方中杜仲、熟地黃……,,,三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明[檢查]（1）烏頭堿限量：本方中含附子（制），即附片，為此進行了烏頭堿限量考察。參照《中國藥典》2000年版“附子理中丸”項下的方法擬出如下方法：……（2）砷鹽（3）重金屬（4）水分