規(guī)范使用核苷酸類(lèi)似物治療慢性乙肝

1、主要內(nèi)容,1、概述2、慢性乙型肝炎抗病毒治療適應(yīng)癥3、核苷（酸）類(lèi)似物與干擾素有何不同4、核苷（酸）類(lèi)似物的分類(lèi)5、初治患者核苷（酸）類(lèi)似物的選擇6、核苷(酸)類(lèi)似物的治療原則7、不規(guī)范應(yīng)用核苷(酸)類(lèi)似物治療的實(shí)例分析,概述：全球乙肝病毒感染現(xiàn)狀,20億人曾感染HBV, 占全球人口1/3,15%~25%最終將死于與HBV有關(guān)肝病,全球60億人口,慢性HBV感染者約3.5~4億，其中亞洲占2/3,中國(guó)占1/3,,,概述：中國(guó)

2、乙肝病毒感染現(xiàn)狀,9.74% in 1992,7.18% in 2006,,2010年，病毒性肝炎仍然是中國(guó)第一位的傳染病，年發(fā)病數(shù)140.7萬(wàn)全國(guó)每年死于與乙肝相關(guān)肝病近30萬(wàn)例,概述,我國(guó)《2010年慢性乙型肝炎防治指南》中指出：慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除HBV，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。慢

3、性乙型肝炎治療主要包括抗病毒，免疫調(diào)節(jié)，抗炎保肝，抗纖維化及對(duì)癥治療。其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)癥，且條件允許，就應(yīng)規(guī)范的抗病毒治療。,慢性乙型肝炎抗病毒治療適應(yīng)癥,一般適應(yīng)證包括：(1) HBV DNA ≥105 拷貝/m l (HBeAg 陰性者為≥104 拷貝/ml)；(2) ALT≥ 2×ULN；如用干擾素治療，ALT 應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；(3) 如AL

4、T <2 ×ULN， 但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎癥壞死。具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；對(duì)達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測(cè)病情變化，如持續(xù)HBVDNA 陽(yáng)性，且ALT 異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療 。,核苷（酸）類(lèi)似物與干擾素有何不同,,核苷（酸）類(lèi)似物的分類(lèi),核苷（酸）類(lèi)似物,核苷酸類(lèi)似物---無(wú)環(huán)磷酸鹽類(lèi),核苷類(lèi)似物,,,,左旋核苷類(lèi)(胞嘧啶核苷類(lèi)似物)

5、環(huán)戊烷類(lèi) ----(鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物),,拉米夫定替比夫定,恩替卡韋,阿德福韋酯替諾福韋,初治病人核苷（酸）類(lèi)似物的選擇,選擇不容易發(fā)生變異的藥物選擇抗病毒作用較強(qiáng)的藥物選擇患者經(jīng)濟(jì)能力能夠長(zhǎng)期承受的藥物選擇安全性強(qiáng)的藥物,初治病人核苷（酸）類(lèi)似物的選擇------選擇不容易發(fā)生變異的藥物,初治病人核苷（酸）類(lèi)似物的選擇------選擇抗病毒作用較強(qiáng)的藥物,初治病人核苷（酸）類(lèi)似物的選擇

6、-----選擇經(jīng)濟(jì)能力允許的藥物,初治病人核苷（酸）類(lèi)似物的選擇-----選擇安全性強(qiáng)的藥物,拉米夫定最早上市，臨床經(jīng)驗(yàn)較多，有肝硬化、肝移植患者長(zhǎng)期應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)研究，安全性最強(qiáng)。阿德福韋酯有潛在的腎毒性，恩替卡韋在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段有可疑的致腫瘤性，替比夫定可能引起CK升高。對(duì)于妊娠婦女，拉米夫定和替比夫定屬于妊娠期用藥安全程度的B級(jí)，而恩替卡韋和阿德福韋酯為C級(jí)。,妊娠期間抗病毒藥物的安全程度,A類(lèi)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎

7、兒有影響。B類(lèi)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胚胎沒(méi)有危害，但在臨床研究未能證實(shí)或無(wú)臨床驗(yàn)證資料。C類(lèi)：僅在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胚胎有致畸或殺胎盤(pán)作用，但人類(lèi)缺乏研究資料證實(shí)。D類(lèi)：臨床有資料證實(shí)對(duì)胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無(wú)替代藥物，權(quán)衡利弊后再用。X類(lèi)：證實(shí)對(duì)胎兒有危害，妊娠期禁用。,核苷(酸)類(lèi)似物的治療原則,有正確的治療目標(biāo) 長(zhǎng)期治療，無(wú)固定療程堅(jiān)持服藥，不漏服，不減量定期隨訪，加強(qiáng)護(hù)理靈活、正確地對(duì)待無(wú)效或耐藥病例正

8、確掌握停藥時(shí)機(jī),核苷(酸)類(lèi)似物的治療原則----1、有正確的治療目標(biāo),,核苷(酸)類(lèi)似物的治療原則-----2、長(zhǎng)期治療，無(wú)固定療程,,,僅約20%的HBeAg陽(yáng)性患者經(jīng)短期抗病毒治療可以達(dá)到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,僅12%的慢性乙肝患者可以通過(guò)短期的抗病毒治療而實(shí)現(xiàn)持續(xù)病毒抑制,核苷(酸)類(lèi)似物的治療原則-----3、堅(jiān)持服藥，不漏服，不減量,,核苷(酸)類(lèi)似物的治療原則-----4、定期隨訪，加強(qiáng)護(hù)理,,核苷(酸)類(lèi)似物的治

9、療原則-----5、靈活、正確地對(duì)待無(wú)效或耐藥病例,首選藥物 耐藥后處理拉米夫定 加用阿德福韋酯或替諾福韋阿德福韋酯 若rtN236T變異，加用拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定 若rtA181T/V變異，加用恩替卡韋替比夫定 加用阿

10、德福韋酯或替諾福韋恩替卡韋 加用阿德福韋酯或替諾福韋替諾福韋 理論上可以加用恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定,核苷(酸)類(lèi)似物的治療原則-----6、正確掌握停藥時(shí)機(jī),治療方案的選擇,初始治療至少1年,療效評(píng)價(jià),鞏固治療,停藥,,,,,,繼續(xù)治療,部分 應(yīng)答,,,,,,完全應(yīng)答,應(yīng)答維持,HBeAg陽(yáng)性患者鞏固治療:至少12個(gè)月HBeAg陰性患者鞏固治療:至

11、少18個(gè)月,無(wú)應(yīng)答,不規(guī)范治療實(shí)例分析（1）,某男，19歲，因HBeAg（+）慢性乙肝于2年前開(kāi)始服用拉米夫定治療，治療6個(gè)月后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA低于檢測(cè)值下限。繼續(xù)治療，且一直保持療效，但是一直未達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換。4個(gè)月前認(rèn)為達(dá)到2年療程而停藥，停藥3個(gè)月后出現(xiàn)病毒學(xué)反彈，ALT達(dá)到1972U/L,并出現(xiàn)迅速加深的黃疸，收入院治療。,乙肝病毒的復(fù)制與cccDNA,HBV及其DNA的模式圖1 HBV DNA是由螺

12、旋狀DNA鏈圍成的環(huán)形結(jié)構(gòu)，這兩條DNA鏈一條叫“正鏈”，一條叫“負(fù)鏈”2較長(zhǎng)的負(fù)鏈已經(jīng)形成了完整的環(huán)狀。3較短的正鏈沒(méi)有閉合，呈半環(huán)狀。,,,,,,,,,,,,,,,,,,HBsAg 衣殼,部分雙鏈 DNA,拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定,,A(n),有感染性的 乙肝病毒顆粒,(-)-DNA,有感染性的 乙肝病毒顆粒,mRNA,cccDNA,,,,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因組 mRNA,,核苷(酸)類(lèi)似物

13、的作用機(jī)制,病毒復(fù)制的根源,,核苷(酸)類(lèi)似物有抑制HBV DNA多聚酶的作用，僅能起到抑制乙肝病毒復(fù)制的作用，對(duì)cccDNA幾乎無(wú)作用，因此也不能清除乙肝病毒,HBVcccDNA很難清除,這種cccDNA的壽命很長(zhǎng)，幾乎與肝細(xì)胞的壽命一樣長(zhǎng)，堪稱(chēng)與肝細(xì)胞“共存亡”它一旦在肝細(xì)胞核內(nèi)形成，就具有了高度穩(wěn)定的特性，很難完全清除。目前只能期望一些抗病毒藥物能夠長(zhǎng)期抑制他們的復(fù)制，從而逐漸使其耗竭。,HBVcccDNA很難清除,科學(xué)家根據(jù)

14、病毒復(fù)制的數(shù)學(xué)模式做過(guò)計(jì)算，如果要將肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA完全耗竭，至少需要長(zhǎng)期抑制病毒14年之久。因此，未達(dá)到 e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換而停藥，病毒馬上會(huì)因失去藥物抑制而重新復(fù)制起來(lái)，導(dǎo)致疾病突然加重，甚至可能發(fā)生肝衰竭。,不規(guī)范治療實(shí)例分析（2）,男，37歲，因慢性乙型肝炎2年前服用恩替卡韋0.5 mg/d治療。治療3個(gè)月后肝功能恢復(fù)正常，HBV DNA低于檢測(cè)值下限。因經(jīng)濟(jì)原因，治療1年后患者改為隔日服藥1次，治療1年半時(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)反彈